专利名称：含有丹参的中药组合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制剂，特别是涉及一种以中药药材为原料制成的治疗心血管疾病的药物组合物。
背景技术：
根据我国流行病学调查，近五十年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。50-60年代我国人口死亡原因中心血管病和脑血管病分别居第五六位，1970年以后则分别上升至第二三位，心脑血管疾病死亡者已占全部疾病死因第一位。我国因心脑血管疾病死亡者占总死亡人口的份配比，已由1957年的12.07％上升到2001年的42.6％，每年死于心脑血管疾病者达200万，另有部分患者虽经抢救而幸存，但多数留下残疾，生活不能自理，给亲属及社会造成严重负担。心脑血管疾病也是西方国家人群死亡的主要原因。根据目前已有的流行病学资料推测，疾病的发展趋势是到2020年，人类疾病死因排列顺序将有重大变化，但是冠心病和脑卒中仍将是人类死因的第一位和第二位。到那时，估算全球冠心病死亡人数将自1990年的630万增至1100万；脑卒中自440万增至770万。30年中循环系统死因构成将增高59.6％，冠心病和脑卒中分别增高74.6％和75％。这些资料充分说明，心脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病，更是目前和未来20年内人类致死、致残的“头号杀手”。
在心脑血管疾病的治疗药物中，中西药的应用各有侧重，中药以其副作用小的优势也占据较大的市场份额。例如由人参、党参、当归、丹参、红花组成的益气活血方[祝维峰，山东中医学院学报，1994，18(5)]；由生脉饮加丹参、人参、三七、红花、元胡、山楂组成的丹芪生脉饮，[陈宇春，光明中医，1999，14(5)]；由人参、党参、麦冬、丹参、川芎、降香组成的冠心病基本方[王金荣等，辽宁中医杂志，2001，28(8)]；由丹参、延胡索、人参、赤芍、川芎、当归组成的舒心通脉片[王秀娥等，山东中医杂志，1997，16(8)]；等等。但以上临床处方和中成药均有一定的不足之处，或偏于益气，或偏于通阳，或偏于活血，临床上未得到全面推广。而且剂型多为传统的普通片剂、胶囊等，生产工艺较落后，有效成分含量低，无质量控制标准，因此，利用新技术开发新的治疗心血管疾病特别是冠心病的中药是广大医药工作者努力的目标。
膜分离技术(Membrane Separation Technique)是一项新兴的高效分离技术，已被国际公认为20世纪末至21世纪中期最有发展前途的一项重大高新生产技术。超滤(Ultrafiltration，UF)技术是一种膜分离技术，其基本原理是利用膜孔选择性筛分性能，以分离、提纯和浓缩物质。超滤方法，是利用高分子材料制成的各向异性膜(即不对称膜)为过滤介质，在常温条件下，依靠一定的压力和流速，使溶液流经膜面，迫使低分子量物质透过膜，而使高分子物质被截留。
有关利用超滤法制备复方丹参制剂的实际应用，目前的文献少有报道，特别是，利用超滤法进行工业化生产一直是本领域中的一个技术难题。发明人经过长期不懈地努力，通过对大量实验数据进行分析，验证了超滤法制备复方丹参制剂的可行性，并确定了合适的工艺操作条件，为利用超滤法进行复方丹参制剂的工业化生产提供了具体的解决方案。
滴丸剂则有快速起效的特点，比较适合冠心病心绞痛病人的急救之需。尽管近几年滴丸剂在生产设备、制备工艺以及药物品种上有了很大的发展，但对于滴丸新型基质辅料的研究与应用上发展缓慢。迄今，大部分滴丸基质选用聚乙二醇，个别选用聚氧乙烯单硬脂酸脂、明胶、泊洛沙姆、聚醚等。从来源来看，聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚等均采用人工合成的制得，明胶虽然来自天然，但它主要来自于动物的皮和骨。从安全性角度来看，聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、泊洛沙姆、聚醚等这些化学合成材料虽然均可作药用，但均有不同程度的溶血性；而且在化学合成过程中难免会混杂一些对人体有毒副作用的化学成分如环氧乙烷、环氧丙烷等；另外，这些人工合成材料与许多药物有配伍禁忌，如水杨酸、苯海拉明、青霉素G钾盐、四环素等，从而降低了这些药物的疗效。就明胶而言，目前许多动物来源的原辅料为避免动物源性疾病如疯牛病、口蹄疫等，实行禁用，其用途有限。因此，为了提高滴丸剂的产品质量，拓宽滴丸剂在医药产品中的应用，推动滴丸剂剂型的发展，促进滴丸剂产品的国际化，研究、开发安全无毒的滴丸剂新型基质辅料具有深远的意义。但是，由于滴丸制剂工艺对于基质辅料的要求非常严格，更换基质辅料后经常难以制备出符合质量要求的滴丸，因此，寻找合适的基质辅料替换当前的聚乙二醇成为医药人员一直努力的方向。
发明内容
本发明的目的之一在于克服现有技术的不足，提供一种治疗心血管疾病的组合物。本发明的另一目的是提供以该组合物为有效成分的制剂。
本发明通过以下技术方案予以实施
本发明的组合物主要由以下重量份配比的原料药制成丹参100，冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮0.2～3；原料药中还可加入当归或益母草，其重量份配比为丹参100，当归或益母草5～25，冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮0.2～3；或者加入黄芪或人参或党参，其重量份配比为丹参100，黄芪或人参或党参10～40，冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮0.2～3。
上述原料药既可用药粉直接配制成组合物，也可将全部原料药或部分原料药提取浸膏后再制成制剂。可用水提醇沉法得到浸膏；也可用醇或水醇提法得到浸膏，其中醇为低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等；水提醇沉法或醇提法或水醇提法得到的提取液可进一步粗滤、超滤，超滤液再浓缩成浸膏。优选制备方法包括以下步骤(a)将丹参制成水提液或醇提液，或者将丹参和当归或益母草或者丹参和黄芪或人参或党参单独或混合制成水提液或醇提液；(b)对所述的提取液进行初步澄清处理；(c)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(d)将超滤液浓缩成浸膏，加入冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮，即得。
其中步骤(a)中，醇提液可为不同浓度的低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的初步澄清处理。
步骤(b)中，初步的澄清处理可用一般的材料如纱布、丝绢等进行粗滤，也可用较专业的材料如陶瓷膜进行微滤，也可经高速离心后分取上清液，也可用絮凝剂如壳聚糖絮凝澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂、蛋清絮凝剂等吸附澄清而除去药液中较大的悬浮颗粒，还可用醇沉法除去大部份杂质。既可单用上述澄清方法，也可联合应用，例如粗滤-吸附澄清，吸附澄清-高速离心，粗滤-微滤，粗滤-醇沉等。初步澄清处理的溶液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的超滤；优选不进行浓缩即进行下一步的超滤。
步骤(c)中，超滤所用的超滤膜可为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、氰乙基醋酸纤维素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞侧基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亚胺膜(N)、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纤维素(PAN/CA)共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜。优选为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超滤膜的截留分子量一般为6000～80000，优选为10000～70000，最佳为20000～50000。
超滤既可采用错流过滤，也可采用死端过滤，但优选错流过滤。
超滤工艺的操作条件如下(1)超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，优选为0.1～0.35Mpa，最佳为0.25～0.35Mpa；超滤的出液口压力比进液口压力低0.5～0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速为1.0～4.0m/s，优选为2.0～3.0m/s。超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0～2.0m/s。
(3)在超滤系统中间歇通入高压惰性气体如氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h～2h通气一次，每次1分钟。
(3)料液温度为15～50℃，优选为20～40℃。
(4)当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次；优选为当料液原液被浓缩1/12～1/8时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，优选为6.0～7.5；(6)反冲洗条件反冲洗压力为0.15～2.5MPa，反冲洗周期为0.5～1.5h、反冲洗时间为1min～10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，一般是工作10～20min，反冲30sec～3min。
(7)化学清洗周期为0.5个月～2个月，化学清洗药剂一般为稀酸、稀碱、表面活性剂，优选为稀碱例如0.5％～4.0％氢氧化钠，1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液等，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05～1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
在超滤过程中，既可单独使用周期性压力波动或者周期性流量波动或者周期性通入惰性气体，也可联合使用，即周期性压力波动和周期性流量波动联合使用，或者周期性压力波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者周期性流量波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者三者一起联合使用。
步骤(d)中，将超滤液浓缩成浸膏后，与冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮混合，即得本发明的中药组合物。
本发明还提供了一种治疗心血管疾病的制剂，该制剂由上述任何一种中药组合物及任何一种或一种以上药剂学上接受的辅料制成，其中制剂可以是但不限于片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂、霜剂、栓剂、注射剂、粉针剂、贴剂、滴丸、混悬剂，等等；优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、滴丸剂；最佳为滴丸剂。
本发明的滴丸剂由上述的任何一种中药组合物作为有效成分和辅料制备而成，或者由上述的任何一种中药组合物作为有效成分和基质辅料以及增塑性辅料制备而成。
滴丸剂的基质辅料可用聚乙二醇，可为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或两种以上的混合物；优选聚乙二醇4000、聚乙二醇6000；最佳为聚乙二醇6000；加入量为中药组合物重量的2～10倍，优选2～6倍。
优选制备方法为将步骤(d)中的中药组合物及辅料混和均匀后，加热化料，移入滴丸机的滴罐，药液滴至冷凝液如液体石蜡或甲基硅油中，除去冷凝液，选丸。
其中辅料为聚乙二醇-6000，其凝点53～58℃，化料温度为60～100℃；冷凝液的温度为0～10℃，最佳为5～10℃；丸重为5～50mg/粒，直径1.95～4.29mm。
滴丸剂的基质辅料优选来自天然的、特别是植物来源的基质辅料，该基质辅料中也可以含有增塑性成分。具体的说，基质辅料选自下述一种或一种以上的辅料可药用的单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素、聚环氧乙烷衍生物中的至少一种基质辅料。
上述物质中，单糖如D-核糖、果糖、葡萄糖、木糖；低聚糖如海藻糖、棉子糖、麦芽糖；多糖如琼脂糖；糖酯如蔗糖酯、D-核糖酸-γ-内酯；糖醇如赤藓糖醇、山梨醇、木糖醇、阿拉伯醇、异麦芽醇、乳糖醇；果酸如苹果酸、枸橼酸；高级脂肪酸衍生物如硬脂酸钠、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、虫胶；高级脂肪醇如十六醇、十八醇；多元醇如苯基乙二醇；聚环氧乙烷衍生物如聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚，以及上述化合物的含结晶水化合物等。以上物质中，植物来源的天然辅料如赤藓糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-内酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、虫胶、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、苹果酸、枸橼酸、异麦芽醇、乳糖醇、麦芽糖、木糖、蔗糖酯等，以及它们含结晶水化合物；化学合成辅料和动物来源辅料如苯基乙二醇、聚乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸钠、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚。上述物质中，特别优选自下述一种或一种以上的辅料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、蔗糖酯，以及它们含结晶水化合物。
上述基质辅料主要为植物来源的天然辅料，是指在辅料中植物来源的辅料的含量在50重量％以上，化学合成辅料和动物来源辅料的含量不超过植物来源的天然辅料。优选的，本发明滴丸的基质辅料只使用植物来源的天然辅料，或者主要为植物来源的天然辅料而仅含有少量的化学合成辅料和动物来源辅料，其含量在50重量％以下，优选40重量％以下，更优选30重量％以下。以上所述的所谓植物来源的天然辅料，是指作为辅料本身是自植物细胞或组织中提取的，或者是由植物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。所谓化学合成辅料是指由简单的小分子经过化学合成工艺得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所谓动物来源的天然辅料，是指作为辅料本身是自动物细胞或组织中提取的，或者是由动物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。
上述植物来源的基质辅料，现在有或将来可能会有人工合成品，如果人工合成品与原有的植物来源的天然基质辅料的性质相同或相近，具有安全无毒的特性，则可替代植物来源的天然基质辅料，如同上述植物来源的天然基质辅料那样应用。
为提高本发明滴丸的成形性，本发明滴丸的辅料中优选还含有增塑性成分。作为这种增塑性成分，例如可以举出选自下述一种或一种以上的成分植物来源的天然辅料如淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；化学合成辅料和动物来源辅料如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明胶等。
上述淀粉及其衍生物如预胶化淀粉、变性淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉等。所述纤维素及其衍生物如甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素。
在增塑性成分中，优选自下述一种或一种以上的辅料预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖。另外，单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯也可作为增塑性成分与其它基质辅料配伍应用。
以上所述的所谓植物来源的成分，是指作为辅料本身是自植物细胞或组织中提取的，或者是由植物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。所谓化学合成辅料是指由简单的小分子经过化学合成工艺得到的人工合成小分子或者高分子化合物。所谓动物来源的辅料，是指作为辅料本身是自动物细胞或组织中提取的，或者是由动物提取的物质经过衍生化等改性后所得的产品。
上述植物来源的增塑性成分，现在有或将来可能会有人工合成品，如果人工合成品与植物来源的天然增塑性成分的性质相同或相近，具有安全无毒的特性，则可替代上述植物来源的天然增塑性成分，如同上述植物来源的天然增塑性基质辅料那样应用。
上述选自单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素、聚环氧乙烷衍生物等的基质辅料、优选植物来源的基质辅料与上述增塑性成分根据药物特性选择搭配，其优选搭配为木糖醇与淀粉、乳糖醇与淀粉、木糖醇与阿拉伯胶、蔗糖酯与单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯、蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠、蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅等，但不限于此。
上述基质辅料与增塑性成分的重量比为1∶0～1∶1.5，优选为1∶0.1～1∶0.9，最佳为1∶0.1～1∶0.5。
上述基质辅料中，木糖醇与淀粉的重量之比优选为1∶0.2～1∶0.3；上述基质辅料中，乳糖醇与淀粉的重量之比优选为1∶0.2～1∶0.3；上述基质辅料中，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比优选为1∶0.2～1∶0.4；上述基质辅料中，蔗糖酯与单硬脂酸甘油酯的重量比为1∶0.1～1∶1，最佳为1∶0.5。
上述基质辅料中，蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯的重量比为1∶0.1至1∶1，最佳为1∶0.5。
上述基质辅料中，蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠的重量比为1∶(0.1～1)∶(0.1～1)，最佳为1∶0.4∶0.6。
上述基质辅料中，蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅的重量比为15∶(7～15)∶(0.1～2)∶(0.1～2)，最佳为15∶11∶1∶1。
上述滴丸基质辅料与本发明的中药组合物的重量之比为1∶0.1～1∶1，优选为1∶0.1～1∶0.6，最佳为1∶0.2～1∶0.4。
优选制备工艺条件为本发明的中药组合物与基质辅料混合搅拌时间为10～30分钟；中药组合物与基质辅料混合后的加热熔融温度或滴制温度为45～95℃，优选为60～95℃；冷却液为液体石蜡、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)等，优选为液体石蜡、甲基硅油；冷却液的温度为-20～30℃，优选为0～18℃；滴管口内径为1.0～4.0mm，优选为1.2～2.5mm；滴管口外径与内径之差较小为好。
下面通过本发明药物对大鼠缺血再灌注心肌损伤的保护作用的实验来说明其有益效果。
1.动物模型Wistar品系雄性大鼠，麻醉开胸，维持呼吸，于左心耳与肺动脉圆锥间环绕左冠状动脉，并进行结扎。
2.方法将大鼠随机分为4组①假手术组(sham-operated control)，生理盐水灌胃，1ml/天，共4天；②心肌缺血再灌注组(M-IR)，灌胃方法同上；③复方丹参片组(参照中国药典2000版一部复方丹参片之方法制备)，以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐水中，灌胃方法同上；④本发明药物组(按实施例6的方法制备而得的浸膏)，以2g生药/kg/天溶于1ml生理盐水中，灌胃方法同上。假手术组不结扎；其它组在结扎1小时后再灌注。在动物处死前再次结扎左冠脉，心室内注入1％的伊文氏兰后取出，以PBS漂洗，冰冻1小时。去除多余组织后，于1％TTC中染色30分钟(37℃)。以称重法计算心肌缺血危险区(伊文氏兰未染区)、梗死区(TTC未染区)。
3.心肌梗死范围的变化结果假手术7小时未见心肌梗死现象；心肌缺血1小时再灌注6小时后心肌梗死明显；本发明药物能明显缩小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范围，显示本发明药物对缺血心肌细胞再灌注心肌细胞坏死性变化有良好的保护作用(见表1)。
表1各组心肌梗死范围的变化
注与M-1R组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与复方丹参片组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。这些实施例仅用于例举的目的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1原料药采用丹参495g、人参118g、降香油4.5g。
丹参和人参加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏。加入降香油，干燥，制成颗粒，压制成片，或包糖衣，即得。
实施例2丹参490g、苏合香4g。
丹参用70％乙醇提取，提取液用陶瓷膜进行微滤，收集滤液；滤液超滤，超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏，加入苏合香，加3％聚维酮乙醇溶液制软材，过18目筛制颗粒，60℃干燥30～45分钟，整粒，加入滑石粉，混匀，充于胶囊中，即得。
实施例3原料药丹参485g、当归100g、冰片2.2g。
丹参和当归加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏。将浸膏与冰片在间歇式流化床内与乳糖流化，干燥，制成颗粒，即得。
实施例4原料药丹参135g、麝香4g。
丹参加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在75％，静置，滤过；滤液用截留分子量为6000的三醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5h、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，加入麝香，混合均匀，加入甘露醇30g、依地酸钙钠5g、蒸馏水5ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装，即得。
实施例5原料药丹参50.0g、麝香酮0.35g。
丹参加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶1.1～1.2，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏。取浸膏、麝香酮与聚乙二醇-6000 18g混和均匀，加热至温度85℃，化料30分钟后，移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中；药液滴至7℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸，即得。
实施例6原料药丹参48g、冰片0.25g。
丹参加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。将滤液用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 20g混和均匀，加热至温度60℃，化料40分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸，即得。
实施例7原料药丹参48.6g、降香油0.35g；辅料乳糖醇18.0g、预胶化淀粉4.5g。
将粗粉碎的丹参药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏和降香油，与辅料乳糖醇和预胶化淀粉混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。
上述用新基质辅料制成的滴丸(新)与用聚乙二醇6000为辅料制成滴丸(旧)的溶散时限、重量差异比较(见下表)
以上试验数据显示，以新基质辅料制成的本发明中药滴丸的溶散速度更快，更利于药物在最短的时间发挥作用；丸重差异均控制在药典规定范围以内，说明此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料，进行工业化生产。
实施例8
原料药丹参46.2g、麝香0.31g、黄芪13.8g；辅料木糖醇15.0g、淀粉5.0g。
取经粗粉碎的丹参和黄芪药材至提取罐中，加入0.9g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在75％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏和麝香，与辅料木糖醇和淀粉混和均匀，加热至温度65℃，化料30分钟后，移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.78min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例9原料药丹参49.8g、苏合香1.0g、党参21.5 g；辅料乳糖醇15.0g、阿拉伯胶3.0g。
用85％乙醇提取丹参和党参，得到丹参和党参的乙醇提取液，用纱布将此提取液过滤，收集滤液。滤液用截留分子量为20000的二醋酸纤维素膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。上述超滤的条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和苏合香，与辅料乳糖醇和阿拉伯胶混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.61min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例10原料药丹参46.5g、冰片0.57g、益母草5.5g；辅料木糖醇16.0g、西黄蓍胶5.0g。
将粗粉碎的丹参加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，益母草用70％乙醇提取，合并滤液和提取液，静置，滤过。滤液用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和冰片，与辅料木糖醇和西黄蓍胶混和均匀，加热至温度60℃，化料25分钟后，移至罐温保持在89℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.62min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例11原料药丹参48.0g、冰片0.52g、当归10.0g；辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯8.0g。
用80％乙醇分别提取丹参和当归，合并得到的丹参和当归乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液。将此液体用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水超滤2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和冰片，与辅料蔗糖酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.64min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例12原料药丹参49.0g、麝香酮1.1g、党参6.0g；辅料蔗糖酯15.0g，单硬脂酸甘油酯4.0g。
将粗粉碎的丹参、党参药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚醚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和麝香酮，与辅料蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.67min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例13原料药丹参47.0g、冰片0.40g、人参23.5g；辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯2.0g、交联羧甲基纤维素钠3.0g。
将粗粉碎的丹参和人参药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水超滤1次，料液的pH值控制在5。
取上述浸膏和冰片，与辅料蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠混和均匀，加热至温度65℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至4℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.66min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例14原料药丹参47.0g、麝香0.36g、人参12.5g；辅料乳糖醇10.0g，卡拉胶8.0g，淀粉2.0g。
取经粗粉碎的丹参和人参药材至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为50000的聚砜酰胺膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和麝香，与辅料乳糖醇、卡拉胶和淀粉混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.77min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例15原料药丹参48.0g、麝香0.19g、人参25.6g；辅料木糖醇10.0g、乳糖3.0g、阿拉伯胶5.0g。
将粗粉碎的丹参和人参药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在75％，静置，滤过。滤液用截留分子量为20000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水超滤1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和麝香，与辅料木糖醇、乳糖和阿拉伯胶混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在84℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.55min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例16原料药丹参18.0g、冰片0.26g、当归7.5g；辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯6.0g、交联羧甲基纤维素钠1.0g、二氧化硅1.0g。
将粗粉碎的丹参和当归药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过。滤液用截留分子量为20000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加稀醇溶液超滤1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和冰片，与辅料蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅，混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在84℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.57min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例17原料药丹参23.0g、降香油0.21g、黄芪27.0g；辅料乳糖醇14.0g，西黄蓍胶5.0g。
取经粗粉碎的丹参和黄芪药材至提取罐中，加入0.88g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过。滤液用截留分子量为20000的聚偏氟乙烯膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/9时，再加水超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，与辅料乳糖醇和西黄蓍胶混和均匀，加热至温度65℃，化料30分钟后，移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.49min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例18原料药丹参24.2g、麝香酮0.28g、人参10.0g；辅料乳糖醇18.0g、预胶化淀粉4.5g。
将粗粉碎的丹参和人参药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏和麝香酮，与辅料乳糖醇和预胶化淀粉混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.81min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例19原料药丹参26.2g、冰片0.26g、党参13.8g；辅料木糖醇15.0g、淀粉5.0g。
取经粗粉碎的丹参和党参药材至提取罐中，加入0.9g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在75％，静置，滤过，滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏。
取上述浸膏和冰片，与辅料木糖醇和淀粉混和均匀，加热至温度65℃，化料30分钟后，移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.73min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例20原料药丹参30.8g、降香油0.25g、益母草8.0g；辅料乳糖醇15.0g、阿拉伯胶3.0g。
用70％乙醇提取丹参和益母草药材，得到丹参和益母草乙醇提取液，用纱布将此提取液过滤，收集滤液。滤液用截留分子量为20000的二醋酸纤维素膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。上述超滤的条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，与辅料乳糖醇和阿拉伯胶混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.60min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例21原料药丹参46.5g、麝香0.24g、人参8.5g；辅料木糖醇16.0g、西黄蓍胶5.0g。
将粗粉碎的丹参和人参加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液，得丹参和人参提取液，静置，滤过。滤液用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和麝香，与辅料木糖醇和西黄蓍胶混和均匀，加热至温度60℃，化料25分钟后，移至罐温保持在89℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.59min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例22原料药丹参26.0g、冰片0.21g、益母草10.0g；辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯8.0g。
用80％乙醇提取丹参和益母草，得到丹参和益母草乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液。将此液体用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和冰片，与辅料蔗糖酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.61min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例23原料药丹参49.0g、冰片0.20g、人参6.0g；辅料蔗糖酯15.0g，单硬脂酸甘油酯4.0g。
将粗粉碎的丹参和人参药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚醚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和冰片，与辅料蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.62min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例24原料药丹参21.0g、苏合香0.20g、当归9.0g；辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯2.0g、交联羧甲基纤维素钠3.0g。
将粗粉碎的丹参和当归药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水超滤1次，料液的pH值控制在5。
取上述浸膏和苏合香，与辅料蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯和交联羧甲基纤维素钠混和均匀，加热至温度65℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至4℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.62min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例25原料药丹参31.0g、麝香酮0.18g、党参12.5g；辅料乳糖醇10.0g，卡拉胶8.0g，淀粉2.0g。
取经粗粉碎的丹参和党参药材至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为50000的聚砜酰胺膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加稀醇溶液超滤2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和麝香酮，与辅料乳糖醇、卡拉胶和淀粉混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.74min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例26原料药丹参28.0g、降香油0.20g、益母草8.0g；辅料木糖醇10.0g、乳糖3.0g、阿拉伯胶5.0g。
将粗粉碎的丹参和益母草药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在75％，静置，滤过。滤液用截留分子量为20000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加稀醇溶液超滤1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和降香油，与辅料木糖醇、乳糖和阿拉伯胶混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在84℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.57min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例27原料药丹参28.0g、麝香0.21g、人参18.7g；辅料蔗糖酯10.0g、聚氧乙烯单硬脂酸酯6.0g、交联羧甲基纤维素钠1.0g、二氧化硅1.0g。
将粗粉碎的丹参和人参药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过。滤液用截留分子量为20000的聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加稀醇溶液超滤1次，料液的pH值控制在6。
取上述浸膏和麝香，与辅料蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅，混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在84℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.62min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例28原料药丹参23.0g、降香油0.18g、人参15.0g；辅料乳糖醇14.0g，西黄蓍胶5.0g。
取经粗粉碎的丹参和人参药材至提取罐中，加入0.88g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至药液体积(L)与药材重量(Kg)比为1∶0.9～1.1，加入乙醇使药液含醇浓度在70％，静置，滤过。滤液用截留分子量为20000的聚偏氟乙烯膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/9时，再加水超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，与辅料乳糖醇和西黄蓍胶混和均匀，加热至温度65℃，化料30分钟后，移至罐温保持在85℃的滴丸机滴罐中。药液滴至8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.44mi n通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例29原料药丹参26.0 g、冰片0.32g；辅料蔗糖酯10.0g。
用80％乙醇提取丹参，得到丹参乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液。将此液体用截留分子量为50000的磺化聚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水超滤2次，料液的pH值控制在9。
取上述浸膏和冰片，与辅料蔗糖酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至5℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.64min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
实施例30原料药丹参49.0g、降香油0.27g；辅料蔗糖酯8.0g，聚氧乙烯单硬脂酸酯12.0g。
将粗粉碎的丹参药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为60000的聚醚砜膜进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水超滤2次，料液的pH值控制在7.5。
取上述浸膏和降香油，与辅料蔗糖酯和单硬脂酸甘油酯混和均匀，加热至温度60℃，化料30分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至6℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。结果表明，所制得的滴丸圆整、大小均匀、色泽一致、无粘连现象。按中国药典2000年版崩解时限方法项下进行测定，结果不加挡板平均2.67min通过筛网，此崩解时限符合药典规定。
权利要求
1.一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物，其特征在于，它主要由以下重量份配比的原料药制备而成丹参100，冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮0.2～3。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的原料药还有5～25重量份的当归或益母草；或者还有10～40重量份的黄芪或人参或党参。
3.如权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于，它由包括如下步骤的制备方法制备而成(a)将丹参制成水提液或醇提液，或者将丹参和当归或益母草或者丹参和黄芪或人参或党参单独或混合制成水提液或醇提液；(b)对所述的提取液进行初步澄清处理；(c)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(d)将超滤液浓缩成浸膏，加入冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮，即得。
4.如权利要求3所述的中药组合物，其特征在于所述的醇提液为选自以下的低级醇或其混合物的提取液甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇；和/或所述的初步澄清处理为粗滤-吸附澄清、吸附澄清-高速离心、粗滤-微滤或粗滤-醇沉；和/或所述超滤处理所用的超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜；其超滤膜的截留分子量为6000～80000；和/或所述超滤处理的操作工艺条件如下超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25～0.5kPa；料液温度为15～50℃；料液的pH值控制在5～9；当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次。
5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，在所述超滤的过程中单独或者联合采用下述方法周期性压力波动、周期性流量波动、间歇地通入惰性气体；其中周期性压力波动的压力波动差为0.1～0.2Mpa，周期性流量波动的流速波动差为1.0～2.0米/秒，间歇地通入惰性气体为0.5小时～2小时通气一次，每次1分钟。
6.一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物制剂，该制剂由权利要求1～5任一所述的中药组合物和任何一种或多种药剂学上可接受的辅料制成。
7.如权利要求6所述的制剂，该制剂为滴丸剂，由权利要求1-5的任何一种中药组合物和基质辅料制备而成，或者由权利要求1-5的任何一种中药组合物和基质辅料以及增塑性辅料制备而成，其中所述基质辅料选自可药用的单糖、低聚糖、多糖、糖酯、糖醇、果酸、高级脂肪酸衍生物、高级脂肪醇、多元醇、尿素、聚环氧乙烷衍生物中的至少一种；所述增塑性基质辅料选自淀粉及其衍生物、阿拉伯胶、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、海藻酸及其盐、糊精、环糊精、琼脂、乳糖；聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、二氧化硅、明胶、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯。
8.如权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述基质辅料选自山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、蔗糖酯，以及它们的含结晶水化合物中的一种或多种；所述增塑性基质辅料选自预胶化淀粉、羧甲基淀粉、阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、乳糖、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅中的一种或多种。
9.如权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述的辅料为乳糖醇和淀粉，木糖醇和阿拉伯胶，蔗糖酯与单硬脂酸甘油酯，蔗糖酯与聚氧乙烯单硬脂酸酯，蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯与交联羧甲基纤维素钠，蔗糖酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、交联羧甲基纤维素钠与二氧化硅中的一种组合。
10.如权利要求7所述的制剂，其特征在于其中所述的基质辅料与中药组合物的重量之比为1∶0.1～1，所述的基质辅料与增塑性成分的重量比为1∶0～1.5。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心血管疾病的中药组合物，它主要以丹参、冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮为原料药制成，还可进一步含有当归或益母草或者进一步含有黄芪或人参或党参。其制备工艺步骤为(1)将丹参制成水提液或醇提液，或者将丹参和当归或益母草或者丹参和黄芪或人参或党参单独或混合制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩制成浸膏，与冰片或降香油或苏合香或麝香或麝香酮混合。本发明还公开了以上述的任何一种中药组合物作为有效成分的制剂，优选滴丸剂。其滴丸基质辅料可用聚乙二醇或来自天然的、特别是植物来源的基质辅料。本发明药物起效快，对冠心病心绞痛具有良好的治疗作用。
文档编号A61K31/122GK101084996SQ20061001420
公开日2007年12月12日 申请日期2006年6月8日 优先权日2006年6月8日
发明者李旭, 郑永锋, 白雨 申请人:天津天士力制药股份有限公司