专利名称：复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药卫生技术领域，确切说是一种复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂及其制备方法。
背景技术：
硝酸益康唑(EconazoleNitrate)为合成广谱抗真菌药，对于治疗由皮肤丝状菌、念珠菌、酵母菌、黑色丝状菌、曲霉菌、青霉菌、放线菌感染引起的疾病具有很好的疗效。其抗菌谱广，耐受性好，主要代谢产物也有较高的抗真菌活性。莪术油是从姜科植物蓬莪术(Curcuma phaeocaulis Val.)、广西莪术(Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang)或温郁金(Curcumawenyujin Y.H.Chen et C.Ling)的干燥根茎中经水蒸气蒸馏法提取出的有效成分。它具有行气活血、消积止痛、活血化淤、去腐生肌、抗肿瘤、抗病毒、抗真菌的作用。将硝酸益康唑、莪术油制备成复方乳剂型泡沫气雾剂后，药物将发挥协同作用，药效更强，主要的吸收方式为胞饮作用，这种吸收方式可使抗真菌，抗病毒和抗肿瘤药物更容易进入细胞内，从而更好地发挥作用。
然而，硝酸益康唑在水中的溶解度极低，在油相中的溶解度也极低的理化性质限制了其乳剂型制剂的发展。中国专利公开号CN03110917.9报道了一种复方硝酸益康唑莪术油软膏及其制备方法；中国专利公开号CN03109769.3报道了一种复方硝酸益康唑莪术油制剂及其制备方法，包括栓剂、胶囊剂、凝胶剂三种剂型中国专利公开号CN200410029626.1报道了一种复方硝酸益康唑莪术油栓在制备治疗细菌性阴道病药物中的应用。但是，上述公开的几种制备方法普遍存在剂型落后，载药量少，生物利用度低，使用不便的弱点，限制了这种复方制剂的广泛应用。
发明内容本发明目的在于提供一种具有协同作用的、效果显著的复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂本发明的另一日的在于提供一种复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂的制备方法。
本发明的乳剂型泡沫气雾剂采用如下技术方案在每1000ml乳剂中含有硝酸益康唑1g～100g、莪术油1g～200g、乳化剂5g～250g、抛射剂50g～500g、防腐剂0.1g～20g，余量为溶剂。
复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂的一种制备方法，以制备1000ml该乳剂为例，取硝酸益康1-100g、莪术油1-200g、乳化剂5-250g、抛射剂50-500g、防腐剂0.1-20g和溶剂备用。溶剂为1000ml乳剂中去掉上述硝酸益康唑、莪术油、乳化剂、抛射剂和防腐剂后的余量。其制备步骤如下将5-250g乳化剂溶于1-200g莪术油中作为油相。
将1-100g硝酸益康唑及0.1-20g防腐剂溶于溶剂中作为水相。分别加热至25-80℃，然后油水两相混合，搅拌并在组织捣碎机中分散乳化得初乳。初乳经高压乳匀机乳匀，得复方硝酸益康唑莪术油乳剂。复方硝酸益康唑莪术油乳剂加入50-500g抛射剂后罐装封口即得复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂。
复方硝酸益唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂的另一种制备方法，以制备1000ml该乳剂为例，步骤如下将1-100g硝酸益康唑及部分溶剂溶于1-200g莪术油中作为油相；将5-250g乳化剂及0.1-20g防腐剂溶于余下的溶剂中作为水相。分别加热至25-80℃，然后油水两相混合，搅拌并在组织捣碎机中分散乳化得初乳。初乳经高压乳匀机乳匀，得复方硝酸益康唑莪术油乳剂。复方硝酸益康唑莪术油乳剂加入50-500g抛射剂后罐装封口即得复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂。
乳化剂选自卵磷脂、羟基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇、(脱氧)胆酸钠、月桂酰二乙醇胺、椰油酰二乙醇胺、椰油酰单乙醇胺、聚甘油棕榈酸二醇酯、乙酸单甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕榈酸酯、聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类中的一种或一种以上的混合物。
溶剂选自水、甘油、PEG400二甲基亚砜、丙二醇、聚乙二醇、乙醇中的一种或一种以上的混合物。
防腐剂选自对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、维生素C、维生素E中的一种或一种以上的混合物。其中所述的对羟基苯甲酸酯类，选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或一种以上的混合物。
所述抛射剂，选自丙烷、正丁烷、异丁烷中的一种或一种以上的混合物。
所述的乳化方法有转相乳化法、PIT乳化法、交替加液乳化法、连续式乳化法、机械法(搅拌乳化装置、乳匀机、胶体磨、超声波乳化装置)、低能乳化法等。
本发明的优点在于通过特殊处方制备的溶剂，解决了硝酸益康唑水不溶、油不溶的难题。通过制备这种复方硝酸益康唑莪术油乳剂，首次实现了具有协同作用的抗真菌、抗病毒药物的乳剂型泡沫气雾剂制备。上述两种药物的生物利用度较单独给药时均取得较大的提高。同时，采用泡沫型气雾剂给药方式可以使较少量药液体积即可产生大量泡沫均匀分布于患处表面，提高治疗效果，减少了对衣物的污染，更有利于患者的使用。
具体实施例方式实施例一本发明在每1000mL乳剂中含有以下质量数硝酸益康唑2g，莪术油2g，吐温-805g，苯甲酸钠0.1g，异丁烷50g，余量为溶剂水与丙二醇，水与丙二醇的配料比为1∶1。
制备方法将5g吐温-80溶于2g莪术油中作为油相2g硝酸益康唑及0.1g苯甲酸钠溶于溶剂中作为水相。两相分别搅拌均匀并分别加热至约60℃，将水相缓慢滴加到油相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌15分钟，然后在组织捣碎机中分散乳化，制得初乳。初乳以匀质机高压匀化三次得终乳。终乳过0.45μm微孔滤膜，然后加入50g异丁烷、灌装、封口、灭菌，得产品。
实施例二本发明在每1000mL乳剂中含有以下质量数硝酸益康唑98g，莪术油198g，大豆磷脂125g，羟基苯甲酸酯10g，.正丁烷250g，其余为溶剂水与PEG400。水与PEG400的配料比为1∶1。
制备方法98g硝酸益康唑、部分溶剂溶于198g莪术油中作为油相；125g大豆磷脂及10g羟基苯甲酸酯溶于剩余部分溶剂中作为水相。两相分别搅拌均匀并分别加热至约80℃，将油相缓慢滴加到水相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌40分钟，然后在组织捣碎机中分散乳化，制得初乳。初乳以匀质机高压匀化三次得终乳。终乳过0.45μm微孔滤膜，然后加入250g正丁烷、灌装、封口、灭菌，得产品。
实施例三本发明在每1000mL乳剂中含有以下质量数硝酸益康唑99g，莪术油150g，泊洛沙姆125g，对羟基苯甲酸乙酯10g，丙烷250g，其余为溶剂水与乙醇。水与乙醇的配料比为1∶1。
制备方法以95％乙醇适量加热25g泊洛沙姆使之溶解，向其中加入99g硝酸益康唑和150g莪术油作为油相100g泊洛沙姆及10g对羟基苯甲酸乙酯溶于溶剂中作为水相。两相分别搅拌均匀并分别使温度升至约25℃，将油相缓慢滴加到水相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌80分钟，然后在组织捣碎机中分散乳化，制得初乳。初乳以匀质机高压匀化五次得终乳。终乳过0.45μm微孔滤膜，然后加入250g丙烷、灌装、封口、灭菌，得产品。
权利要求
1.复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂，其特征在于在每1000mL乳剂中含有下述百分配比的原料组成硝酸益康唑1g～100g、莪术油1g～200g、乳化剂5～250g、抛射剂50g～500g、防腐剂0.1g～20g，余量为溶剂。
2.根据权利要求1所述的复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂，其特征在于，在每1000mL乳剂中含有以下质量数硝酸益康唑2g，莪术油2g，吐温-80 5g，苯甲酸钠0.1g，异丁烷50g，余量为溶剂水与丙二醇，水与丙二醇的配料比为1∶1。
3.根据权利要求1所述的复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂，其特征在于，在每1000mL乳剂中含有以下质量数硝酸益康唑98g，莪术油198g，大豆磷脂125g，羟基苯甲酸酯10g，正丁烷250g，其余为溶剂水与PEG400，水与PEG400的配料比为1∶1。
4.根据权利要求1所述的复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂，其特征在于，在每1000mL乳剂中含有以下质量数硝酸益康唑99g，莪术油150g，泊洛沙姆125g，对羟基苯甲酸乙酯10g，丙烷250g，其余为溶剂水与乙醇，水与乙醇的配料比为1∶1。
5.根据权利要求1所述的复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂，其特征在于所述的乳化剂为大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、卵磷脂、胆固醇、氢化大豆磷脂、羟基卵磷脂、(脱氧)胆酸钠、泊洛沙姆、月桂酰二乙醇胺、椰油酰二乙醇胺、聚甘油棕榈酸二醇酯、乙酸单甘油酯、椰油酰单乙醇胺、聚氧乙烯去水山梨酸棕榈酸酯、聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类中的至少一种；所述的溶剂，为水或PEG400、甘油、二甲基亚砜、丙二醇、聚二乙醇、乙醇中的至少一种；所述的防腐剂，为对羟基苯甲酸酯类或苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、维生素C、维生素E中的至少一种；所述的抛射剂，为丙烷、正丁烷、异丁烷中的至少一种；对羟基苯甲酸酯类，为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂的制备方法，以制备1000ml该乳剂为例，其特征在于取硝酸益康1-100g、莪术油1-200g、乳化剂5-250g、抛射剂50-500g、防腐剂0.1-20g和溶剂备用；溶剂为1000ml乳剂中去掉上述硝酸益康唑、莪术油、乳化剂、抛射剂和防腐剂后的余量，其制备步骤如下将5-250g乳化剂溶于1-200g莪术油中作为油相；将1-100g硝酸益康唑及0.1-40g防腐剂溶于溶剂中作为水相，分别加热至25-80℃，然后油水两相混合，搅拌并在组织捣碎机中分散乳化得初乳，初乳经高压乳匀机乳匀，得复方硝酸益康唑莪术油乳剂，复方硝酸益康唑莪术油乳剂加入50-500g抛射剂后罐装封口即得复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂。
7.根据权利要求1所述的一种复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂的制备方法，以制备1000ml该乳剂为例，其特征在于将1-100g硝酸益康唑及部分溶剂溶于1-200g莪术油中作为油相；将5-250g乳化剂及0.1-20g防腐剂溶于余下的溶剂中作为水相，分别加热至25-80℃，然后油水两相混合，搅拌并在组织捣碎机中分散乳化得初乳，初乳经高压乳匀机乳匀，得复方硝酸益康唑莪术油乳剂，复方硝酸益康唑莪术油乳剂加入50-500g抛射剂后罐装封口即得复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂。
8.根据权利要求1所述的复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂的制备方法，以制备1000ml该乳剂为例，其特征在于将5g吐温-80溶于2g莪术油中作为油相；2g硝酸益康唑及0.1g苯甲酸钠溶于溶剂中作为水相，两相分别搅拌均匀并分别加热至约60℃，将水相缓慢滴加到油相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌15分钟，然后在组织捣碎机中分散乳化，制得初乳，初乳以匀质机高压匀化三次得终乳，终乳过0.45μm微孔滤膜，然后加入50g异丁烷、灌装、封口、灭菌，得产品；溶剂为1000ml乳剂中去除上述的吐温、莪术油、硝酸益康唑、苯甲酸钠、异西烷后的余量，是水与丙二醇以1∶1配比组成。
9.根据权利要求1所述的复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂的制备方法，以制备1000ml该乳剂为例，其特征在于将98g硝酸益康唑、部分溶剂溶于198g莪术油中作为油相；将125g大豆磷脂及10g羟基苯甲酸酯溶于剩余部分溶剂中作为水相，两相分别搅拌均匀并分别加热至约80℃，将油相缓慢滴加到水相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌40分钟，然后在组织捣碎机中分散乳化，制得初乳，初乳以匀质机高压匀化三次得终乳，终乳过0.45μm微孔滤膜，然后加入250g正丁烷、灌装、封口、灭菌，得产品；溶剂为1000ml乳剂中去除上述硝酸益康唑、莪术油、大豆磷脂、羟基苯甲酸酯和正丁烷后的余量，是水与PEG400以1∶1配比组成。
10.根据权利要求1所述的复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂的制备方法，以制备1000ml该乳剂为例，其特征在于以95％乙醇适量加热25g泊洛沙姆使之溶解，向其中加入99g硝酸益康唑和150g莪术油作为油相；100g泊洛沙姆及10g对羟基苯甲酸乙酯溶于溶剂中作为水相，两相分别搅拌均匀并分别使温度升至约25℃，将油相缓慢滴加到水相中，边加边搅拌，加完后继续搅拌80分钟，然后在组织捣碎机中分散乳化，制得初乳，初乳以匀质机高压匀化五次得终乳，终乳过0.45μm微孔滤膜，然后加入250g丙烷、灌装、封口、灭菌，得产品；溶剂为1000ml乳剂中去除硝酸益康唑、莪术油、泊洛沙姆、对羟基苯甲乙酯、丙烷后的余量，是水与乙醇以1∶1配比组成。
全文摘要
本发明涉及医药卫生技术领域，是一种复方硝酸益康唑莪术油乳剂型泡沫气雾剂及其制备方法，主治外阴炎、阴道炎、宫颈糜烂、宫颈炎等妇科疾病。本制剂采用中西药结合的方式，以硝酸益康唑，莪术油为主要成分，配合其他辅料制成。在每1000mL乳剂型泡沫气雾剂中，含有以下组份与质量数硝酸益康唑1－100g，莪术油成分1－200g，乳化剂成分5－250g，防腐剂成分0.1－20g，抛射剂成分50－500g，其余为溶剂。本发明采用乳化技术，巧妙解决了由于硝酸益康唑水中难溶，油中亦难溶而导致的在乳剂两相中不易分散的难题，制剂稳定、疗效高，实现了硝酸益康唑与莪术油的协同给药，使两种药物的生物利用度均得到大幅度的提高。
文档编号A61P31/10GK1843494SQ200610045819
公开日2006年10月11日 申请日期2006年2月10日 优先权日2006年2月10日
发明者王晓黎, 佟宝光, 杨永刚 申请人:王晓黎