专利名称：一种更稳定的高熔点阿立哌唑新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有高熔点高稳定性的阿立哌唑(aripiprazole)的新晶型及其制备方法，以及该新晶型在制备治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症药物中的运用。
背景技术：
阿立哌唑，化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-2(1H)-喹诺酮，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药。该药以商品名Abilify已在美国上市。美国专利US4734416和US 5006528已公开了阿立哌唑的结构和治疗精神分裂症的用途。
阿立哌唑是一种多晶型的物质，通过结晶溶剂、结晶方式、干燥方式等的改变，其晶型呈多样化。WO03/026659公开了第四届日本-韩国分离技术研讨会讨论集(1996年10月6日-8日)描述的I型晶和II型晶，同时公开了A、B、C、D、E、F和G 7种晶型。CN1676517也公开了I、II、III、IV和V 5种晶型。US2005277650也公开了一种新晶型特征，US2005203299描述了I、II、VI、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX和XX 10种不同的晶型，WO2006012237描述了一种晶型，CN1760183A描述了α、β2种晶型。可见阿立哌唑的晶型受制备条件的影响很大，条件的改变就会得到不同特征的晶型。
目前，通过一些常规方法制备的阿立哌唑结晶，低熔点(137-140℃)的结晶在受到碾压等外力作用情况下，容易转晶；而高熔点的结晶其制备周期长，能耗相对比较高。经过研究，本发明人发现阿立哌唑的一种高熔点的新晶型稳定性高，在受到碾压等外力作用情况下，不容易转晶，重现性好，易于工业化生产，从而完成本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供了一种更稳定的高熔点阿立哌唑新晶型。
本发明的第二目的在于提供了阿立哌唑新晶型的制备方法。
本发明的第三目的在于提供了阿立哌唑新晶的药用组合物。
本发明的第四目的提供了本发明的阿立哌唑新晶型在制备治疗中枢系统疾病药物中的应用。
本发明所提供的阿立哌唑新晶型的特征在于其粉末X-衍射图谱(cuKα源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰10.0，15.6，18.5，20.8，22.3和23.3。
其差示热量扫描约在120.7℃和152.3℃处有吸热峰(升温速率10℃/min)。
其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有吸收带(cm-1)3195，1680，1628，1593，1579，1521，1450，1376，1270，1193，1169，1141，1046，965，949，869和781。其熔点范围为147℃~150℃。
针对常规方法制备的阿立哌唑结晶的缺点，本发明所提供的新晶型的优点在于工艺操作简单，制备时间短，能耗低，晶型稳定，工艺重现性好。只需通过丙酮或丙酮和其他非酮类有机溶剂形成的混合溶剂高速搅拌状态下重结晶阿立哌唑，可以静态干燥方式(减压干燥)，于30-130℃，减压干燥4-50小时即可获得，至于干燥温度，优选80℃，干燥时间，优选20小时。也可以动态干燥方式(沸腾床干燥)，于40-100℃下，干燥2-10小时即可获得，至于干燥温度，优选85℃，干燥时间，优选5小时。
阿立哌唑的制备可采用中国专利CN03135380.8(申请号)描述的制备方法制得，用该专利描述的方法制得的阿立哌唑粗品为一无定形粉末状物质。将该无定形粉末状的阿立哌唑粗品以丙酮或丙酮和其他非酮类有机溶剂形成的混合溶剂高速搅拌状态下重结晶阿立哌唑，干燥即可获得本发明的阿立哌唑新晶型。
制备阿立哌唑新晶型时，所用结晶溶剂可以是丙酮，也可以是丙酮与另一非酮类有机溶剂形成均相体系的混合溶剂。所说的能与丙酮混溶的非酮类有机溶剂包括四氢呋喃、乙醇等，优选乙醇，这些有机溶剂与丙酮的体积比为1∶1-20，优选1∶3。
制备阿立哌唑新晶型时，所说的结晶方法是将阿立哌唑溶于丙酮中，在回流状态下完全溶解后，在高速搅拌状态下，迅速析晶方式从溶剂中析晶获得；也可以是将阿立哌唑置于混合溶剂中，在回流状态下完全溶解后，在高速搅拌状态下，迅速析晶方式从溶剂中析晶获得；还可以是将阿立哌唑于丙酮中，在回流状态下完全溶解后，在高速搅拌状态下，同时迅速加入另一与丙酮相混溶的非酮类有机溶剂，迅速析晶方式从溶剂中析晶获得。
制备阿立哌唑新晶型时，阿立哌唑粗晶与结晶溶剂(丙酮或丙酮和其他非酮类有机溶剂形成的混合溶剂)的投料比为1∶7-50(g/ml)，优选1∶12。
制备阿立哌唑新晶型时，会因结晶时所采用的另一与丙酮相混溶的非酮类有机溶剂不同，而使结晶体系的回流温度有所差别。结晶条件可以是在丙酮或混合溶剂的回流温度下完全溶解；1000-2000rpm高速搅拌状态下，优选1500rpm，以冰水混和物快速降温10-30min，优选15min；经抽滤、洗涤、干燥后获得。也可以是在丙酮回流温度下完全溶解；1000-2000rpm高速搅拌状态下，优选1500rpm，同时加入0℃左右的另一与丙酮相混溶的非酮类有机溶剂，以冰水混和物快速降温10-30min，优选15min；经抽滤、洗涤、干燥后获得。
制备阿立哌唑新晶型时，所说的减压干燥条件是恒温干燥。干燥温度是30-130℃，优选80℃；减压时的真空条件可以是450mmHg-76mmHg，优选150mmHg；干燥时间是4-90小时，优选20小时；所说的沸腾床干燥条件是指干燥温度是40-100℃，优选85℃，干燥时间是2-10小时，优选5小时。
本发明的阿立哌唑新晶型的药用组合物，含有本发明的阿立哌唑新晶型和药学上可接受的辅料或载体。所说的载体包括稀释剂(填充剂)、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，这些辅料均为现有的常规辅料。组合物的制剂形式为口服固体制剂或注射剂，如片剂、胶囊、口崩片、含片、控缓释剂、注射液、冻干粉针等。其制备方法按常规的相应剂型的制备方法制得。
本发明的阿立哌唑新晶型用于治疗中枢神经系统疾病如抑郁症、精神分裂症、狂燥症，痴呆症等。用药量为2-50mg，优选为10-30mg。更优选10-20mg。
图1在25℃测定的阿立哌唑新晶型的粉末X-衍射图谱图2在25℃测定的阿立哌唑新晶型的红外光图谱图3在25℃测定的60℃考察一月后阿立哌唑新晶型的粉末X-衍射图谱图4在25℃测定的阿立哌唑新晶型的差示热量扫描及热重5在25℃测定的40℃考察半年后阿立哌唑新晶型的差示热量扫描及热重图具体实施例下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
阿立哌唑新晶型的制备实施例1将20g阿立哌唑和240ml丙酮加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调转速到1500rpm，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于80℃干燥器中，减压干燥20小时获得片状阿立哌唑结晶18.2g，收率91％，mp147.5-148.0℃。
实施例2将20g阿立哌唑和180ml丙酮加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调转速到1500rpm，同时加入60ml0℃无水乙醇，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于90℃干燥器中，减压干燥18小时获得片状阿立哌唑结晶18.6g，收率93％，mp147.4-148.1℃。
实施例3将20g阿立哌唑和180ml丙酮加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调转速到1500rpm，同时加入60ml0℃四氢呋喃，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于90℃干燥器中，减压干燥18小时获得片状阿立哌唑结晶18.0g，收率90％，mp147.6-148.5℃。
实施例4将20g阿立哌唑和240ml丙酮加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热，调转速到1500rpm，以冰水混合物迅速降温30min，抽滤，洗涤，将所获得结晶于85℃沸腾床中，沸腾干燥5小时获得片状阿立哌唑结晶18.0g，收率90％，mp147.4-148.2℃。
参比实施例1按CN1760183A描述方法，将10g阿立哌唑和150ml无水乙醇加入带回流冷凝器的三口反应瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热、搅拌。将结晶体系自然降温至50℃，于50℃保温3小时后，再任其自然降至室温，于室温析晶24小时后，于-4℃冷冻析晶24小时，抽滤，洗涤，将所获得结晶置于50℃的干燥器中，常压干燥24小时后获得片状阿立哌唑结晶9.0g，收率90％，mp137.0-138.0℃，以碾磨碾压后mp137.1-148.5℃。
阿立哌唑新晶型稳定性研究将本发明获得的阿立哌唑新晶型置于室温留样，稳定性考察1年后，经粉末X-衍射图谱、差示热量扫描、热重和红外光谱等分析测试方法验证本晶型稳定。
将本发明获得的阿立哌唑新晶型于60℃考察一月，40℃考察半年，60℃、相对湿度100％的环境下放置24小时，其水份增加小于0.1％。将考察后的样品经粉末X-衍射图谱、差示热量扫描、热重和红外光谱等分析测试方法验证本晶型稳定。
测试结果如下表所示，本发明的阿立哌唑新晶型经挤压研磨后其晶型的熔点几乎没有变化，而参比实施的晶型在经研磨后熔点发生变化；新晶型在60℃考察一月，40℃考察半年后，其粉末X-衍射图谱、差示热量扫描没有变化(见图3和图5)，在60℃、相对湿度100％的环境下放置24小时，其水份增加小于0.02％，表明该新晶型没有发生转变，不易吸湿。以上结果表明，本发明的阿立哌唑新晶型具有良好的稳定性，有利于制剂生产过程的质量控制。
稳定性测试数据表
权利要求
1.一种阿立哌唑的新晶型，其特征在于其粉末X-衍射图谱(CuKα源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰10.0，15.6，18.5，20.8，22.3和23.3。
2.如权利要求1所述的新晶型，其差示热量扫描约在120.7℃和152.3℃处有吸热峰(升温速率10℃/min)。
3.权利要求1所述的新晶型，其红外光谱(KBr压片)在以下值左右有吸收带(cm-1)3195，1680，1628，1593，1579，1521，1450，1376，1270，1193，1169，1141，1046，965，949，869和781。
4.权利要求1所述的新晶型，其熔点为147℃～150℃。
5.一种制备权利要求1所述的新晶型的方法，包括以下步骤a.阿立哌唑置于丙酮或丙酮与其它非酮类有机溶剂形成均相体系的混合溶剂中，在回流状态下，完全溶解；b.在高速搅拌状态下，迅速降温，析出结晶物；c.结晶物于30～130℃下，减压干燥4～90小时获得，或用沸腾床干燥，在60～100℃下，干燥2～70小时获得。
6一种制备权利要求1所述的新晶型的方法，包括以下步骤a.阿立哌唑在丙酮溶剂中，在回流状态下，完全溶解；b.在高速搅拌状态下，同时迅速加入另一与丙酮相混溶的非酮类有机溶剂，迅速降温，析出结晶物；c.结晶物于30～130℃下，减压干燥4～90小时获得，或用沸腾床干燥，在60～100℃下，干燥2～70小时获得。
7.权利要求5或6所述的方法，所说的能与丙酮形成均相体系的非酮类有机溶剂为四氢呋喃、乙醇或它们的混合物。
8.权利要求5或6所述的方法，所说的干燥温度为80℃；真空压力为450mmHg～76mmHg，优选150mmHg；干燥时间，优选20小时。
9.一种药用组合物，包含权利要求1所述的阿立哌唑新晶型和药学上可接受的辅料或载体。
10.一种权利要求所述1的阿立哌唑新晶型在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的运用。
全文摘要
本发明涉及阿立哌唑的一种新晶型及其制备方法。该晶型的特征在于其粉末X－衍射图谱(cuKα源，α＝1.54056)2θ在以下值左右有特征峰10.0，15.6，18.5，20.8，22.3和23.3；差示热量扫描约在120.7℃和152.3℃处有吸热峰(升温速率10℃/min)。晶型在高熔点更具稳定性，有利于其制剂的工业化生产和长期储存。
文档编号A61P25/18GK1896063SQ20061005434
公开日2007年1月17日 申请日期2006年6月2日 优先权日2006年6月2日
发明者秦咏梅, 朱昌肃, 邓国辉, 朱正勇 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司, 上海复星医药(集团)股份有限公司