专利名称：复相陶瓷小球及用于原位成孔复合骨移植材料的制作方法
技术领域：
本发明属于生物材料领域。特别涉及一种复相陶瓷小球及用于原位成孔复合骨移植材料。
背景技术：
骨移植的临床应用在因各种因素所致骨缺损的修复方面起着十分重要的做用，在应用数量上骨移植已成为仅次于输血的人体组织移植。因而极大地促进了骨移植替代物的研究、开发和应用。在大量研究和应用的基础上提出了骨移植替代物应具备的性能(1)具有良好的生物相容性，(2)可降解吸收，(3)具有可加工性，尤其是能形成三维结构并有较大的孔隙率，(4)具有适当的机械强度和弹性模量，(5)随时可用。
为了达到骨移植替代物的上述性能，科技工作者研究了众多的可降解无机材料、有机材料和复合材料。为了有利于骨组织的长入，一般在材料中形成直径100μm以上的贯通大孔隙。目前的研究是在材料植入前就已经制备成多孔支架材料，这种材料的强度低，在植入过程中或愈合阶段容易产生断裂。
基于以上背景，本发明提出了可降解的原位成孔复合骨移植替代物。
发明内容
本发明的目的是制备一种新型的原位成孔的骨移植替代物，提供一种复相陶瓷小球及用于原位成孔复合骨移植材料。
本发明的技术如下本发明的复相陶瓷小球，由β-磷酸三钙(β-TCP)和无水硫酸钙组成，其特征在于复相陶瓷小球中无水硫酸钙和β-TCP的体积比为3∶1～1∶6；复相陶瓷小球的粒径在100～1000μm。用上述复相陶瓷小球用于原位成孔复合骨移植材料，由复相陶瓷小球和可降解高分子基体制备复合材料，其特征在于陶瓷小球的质量含量在40～85％，高分子基体为15～60％。
所述的高分子基体是聚富马酸丙二醇酯(PPF)与交联剂N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)交联产物，其中引发剂用过氧化苯甲酰(BPO)，促进剂用N，N-二甲基对甲苯胺(DMPT)；交联剂NVP与PPF的质量比为1∶0.5～2.0，BPO与PPF质量比为0.005-0.015，DMPT用量与PPF质量比为0.5～1μL/g。
本发明的复相陶瓷小球用于原位成孔复合骨移植材料的制备方法，步骤如下1)将一半用量的NVP与全部用量的PPF和DMPT混合均匀，再与全部用量的复相小球混匀，制成组分A；2)将另一半用量的NVP与BPO混匀制成组分B；3)将A和B两组分混匀，置于模具中，在37℃下交联固化。
可以是交联后固化去除模具，得固体复合骨移植材料。
采用37℃意在模拟人体温度，实际上在37℃上下较宽的范围内都能实现交联固化，只有在≤37℃能固化，才有可能在膏体状态时植入骨缺损部位，并在植入部位固化。一般脱模的时间都远远大于固化时间。
或是在手术过程中调制A、B两组分，然后将A和B两组分混匀，呈膏状的混合物可直接填充骨缺损部位，然后交联固化。
陶瓷小球降解成孔速度大于树脂基体的降解速度，植入体内后实现原位成孔。
本发明的优点在于复相陶瓷小球由硫酸钙和β-磷酸钙制备，成孔速度在较大的范围内可调控。通过选择PPF的分子量和NVP的用量，可以调控树脂基体的降解速度。通过成孔剂和树脂基体降解速度的匹配，实现原位成孔，并可调节复合骨移植替代物整体的降解速度。由于制备条件温和，可以在复合过程中加骨生长因子，有希望使成孔速度和新骨的生长速度相匹配。
复合骨移植替代物的断面和研磨面的显微照片如图1和图2所示，表明小球比较均匀地分布在高分子基体中。植入兔胫骨2周和8周后的组织学照片如图3和图4所示，显示了良好的生物相容性和原位成孔性能。
图1和图2是放大50倍的照片，从中可以看出小球粒径的大小和在树脂基体中的分布。
图3和图4都是放大40倍的组织学照片，植入2周后，陶瓷小球未降解完全，脱钙后的组织学照片中显示出陶瓷小球被脱钙液溶解后产生的空隙。植入8周后，陶瓷小球降解明显，降解后产生的孔隙中填充了髓腔组织，靠近骨髓孔隙的填充度高于远离骨髓孔隙的填充度。显示了良好的原位成孔和由植入物表面逐渐向材料内部成孔过程。组织学观察未见明显炎症反应和异物反应，未见异物吞噬现象。
图1复合骨移植替代物断面；图2复合骨移植替代物研磨面；图3植入2周后脱钙试样的组织学照片；图4植入8周后脱钙试样的组织学照片。
具体实施例方式
实施例1将Ca(NO3)2·4H2O和(NH4)2HPO4晶体分别配成溶液，按摩尔比Ca(NO3)2/(NH4)2HPO4＝1.5，在室温下，将(NH4)2HPO4溶液向Ca(NO3)2溶液缓慢滴加，搅拌并不断用NH3·H2O调节反应液的pH维持在7～8，滴加完毕后，继续搅拌2～3小时后放置4～5小时，洗涤沉淀，在75～80℃干燥10～12小时，将沉淀先驱体在900℃下煅烧，保温2小时。研磨后过200目筛得β-TCP粉体。
分别将Ca(NO3)2·4H2O和Na2SO4溶于蒸馏水，得到均匀的Ca(NO3)2和Na2SO4溶液。将Na2SO4溶液缓慢滴加到等摩尔的Ca(NO3)2溶液中。待Na2SO4溶液完全加入后，继续搅拌8h。反应完成后，将悬浮液于室温静置陈化12h。然后抽滤收集反应沉淀物，再用蒸馏水对其进行充分洗涤，烘干，1000℃煅烧得无水硫酸钙。
将CaSO4粉体和β-TCP粉体按体积比1∶6混合，用乙醇做介质，球磨3.5h。烘干后在900℃下煅烧2h，得到CaSO4/β-TCP复合粉体。1g复合粉料与2ml浓度为30wt％的明胶溶液混合制备料浆，充分搅匀。将混合料浆缓慢加入～10℃的320号导热油中，控制搅拌速度为230-250rpm，连续搅拌～40min。取出后倒入筛中滤油，并迅速用丙酮洗去导热油，之后用无水乙醇脱水。放置在烘箱中30℃恒温干燥。之后在1050℃煅烧2小时得复相小球。选择粒径在800～1000μm之间小球用于制备复合骨移植材料。
选用重均分子量约5000的PPF，NVP与PPF质量比为0.5，BPO与PPF的质量比为0.005。DMPT用量与PPF质量比为0.5μL/g；陶瓷小球降解成孔速度大于树脂基体的降解速度。
将前述制备的CaSO4/β-TCP陶瓷小球加入1/2NVP+PPF+DMPT中得A组分，1/2NVP+BPO混合得B组分。将B组分加入A组分中并迅速混合均匀，置入模具中，在37℃下交联固化，24小时后去除模具，得复合骨移植材料。其中陶瓷小球的质量百分比为40％。
实施例2采用与实施例1相同的条件制备CaSO4和β-TCP粉末。将CaSO4粉体和β-TCP粉体按体积比1∶1混合。混合料浆缓慢加入～20℃的320号导热油中，控制搅拌速度为230-250rpm，连续搅拌～30min。取出后倒入筛中滤油，并迅速用丙酮洗去导热油，之后用无水乙醇脱水。放置在烘箱中30℃恒温干燥。之后在950℃煅烧2小时得复相小球。选择粒径在500～700μm之间小球用于制备复合骨移植材料。
选用重均分子量约3000的PPF，NVP与PPF质量比为1.5，BPO与PPF的质量比为0.01。DMPT用量与PPF质量比为0.8μL/g。陶瓷小球降解成孔速度大于树脂基体的降解速度。
将粒径在500～700μm之间陶瓷小球加入1/2NVP+PPF+DMPT中得A组分，1/2NVP+BPO混合得B组分。将B组分加入A组分中并迅速混合均匀，置入模具中，在32℃下交联固化，后去除模具，得复合骨移植材料。其中陶瓷小球的质量百分比为60％。
实施例3采用与实施例1相同的条件制备CaSO4和β-TCP粉末。将CaSO4粉体和β-TCP粉体按体积比3∶1混合。混合料浆缓慢加入～30℃的320号导热油中，控制搅拌速度为230-250rpm，连续搅拌～25min，之后连同容器置于冰水混合物中冷却并保持搅拌。取出后倒入筛中滤油，并迅速用丙酮洗去导热油，之后用无水乙醇脱水。放置在烘箱中30℃恒温干燥。之后在900℃煅烧2小时得复相小球。选择粒径在100～400μm之间小球用于制备复合骨移植材料。
选用重均分子量约1000的PPF，NVP与PPF质量比为2，BPO与PPF的质量比为0.015。DMPT用量与PPF质量比为1μL/g，陶瓷小球降解成孔速度大于树脂基体的降解速度。
将粒径在100～500μm之间陶瓷小球加入1/2NVP+PPF+DMPT中得A组分，1/2NVP+BPO混合得B组分。将B组分加入A组分中并迅速混合均匀，置入模具中，在室温交联固化，24小时后去除模具，得复合骨移植材料。其中陶瓷小球的质量百分比为85％。
本发明提出复相陶瓷小球及用于原位成孔复合骨移植材料，已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明的内容、精神和范围内对本文所述的内容进行改动或适当变更与组合，来实现本发明。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
权利要求
1.一种复相陶瓷小球，由β-磷酸三钙和无水硫酸钙组成，其特征在于复相陶瓷小球中无水硫酸钙和β-磷酸三钙的体积比为3∶1～1∶6；复相陶瓷小球的粒径在100～1000μm。
2.一种用上述复相陶瓷小球用于原位成孔复合骨移植材料，由复相陶瓷小球和可降解高分子基体制备复合材料，其特征在于陶瓷小球的质量含量在40～85％，高分子基体为15～60％。
3.权利要求2所述复相陶瓷小球用于原位成孔复合骨移植材料，其特征是所述的高分子基体为聚富马酸丙二醇酯与交联剂N-乙烯基吡咯烷酮交联产物，其中引发剂用过氧化苯甲酰，促进剂用N，N-二甲基对甲苯胺；交联剂N-乙烯基吡咯烷酮与聚富马酸丙二醇酯的质量比1∶0.5-2.0，过氧化苯甲酰与聚富马酸丙二醇酯质量比为0.005-0.015，N，N-二甲基对甲苯胺用量与聚富马酸丙二醇酯质量比为0.5～1μL/g；所用聚富马酸丙二醇酯的重均分子量在1000～5000。
4.权利要求3的复相陶瓷小球用于原位成孔复合骨移植材料的制备方法，其特征是1).将一半用量的N-乙烯基吡咯烷酮与全部用量的聚富马酸丙二醇酯和N，N-二甲基对甲苯胺混合均匀，再与全部用量的复相小球混匀，制成组分A；2).将另一半用量的N-乙烯基吡咯烷酮与过氧化苯甲酰混匀制成组分B；3)将A和B两组分混匀，置于模具中，在室温～37℃下交联固化。
5.如权利要求4的复相陶瓷小球用于原位成孔复合骨移植材料的制备方法，其特征是交联后固化去除模具，得固体复合骨移植材料。
6.如权利要求4的复相陶瓷小球用于原位成孔复合骨移植材料的制备方法，其特征是在手术中进行步骤1)和2)；在3)步骤中，将A和B两组分混匀，呈膏状的混合物可直接填充骨缺损部位，然后交联固化。
7.如权利要求4、5或6所述复相陶瓷小球用于原位成孔复合骨移植材料的制备方法，其特征是所述的陶瓷小球降解成孔速度大于树脂基体的降解速度，植入体内后实现原位成孔。
全文摘要
本发明属于复相陶瓷小球及用于原位成孔复合骨移植材料。由β－磷酸三钙和无水硫酸钙组成，复相陶瓷小球中无水硫酸钙和β－TCP的体积比为3∶1～1∶6；复相陶瓷小球的粒径在100～1000μm。由复相陶瓷小球和可降解高分子基体制备复合材料，陶瓷小球的质量含量在40～85％，高分子基体为15～60％。用上述复相陶瓷小球用于原位成孔复合骨移植材料，陶瓷小球降解明显，降解后产生的孔隙中填充了髓腔组织，靠近骨髓孔隙的填充度高于远离骨髓孔隙的填充度。显示了良好的原位成孔和由植入物表面逐渐向材料内部成孔过程。组织学观察未见明显炎症反应和异物反应，未见异物吞噬现象。
文档编号A61L27/46GK1986004SQ200610130550
公开日2007年6月27日 申请日期2006年12月25日 优先权日2006年12月25日
发明者杨德安, 蔡仲雨, 张娜 申请人:天津大学