专利名称：阿拉伯半乳聚糖为载体的磁共振成像造影剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种磁共振成像造影剂，具体涉及以阿拉伯半乳聚糖为载体的具有肝脏靶向性的磁共振成像造影剂。
背景技术：
磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是继X-射线CT之后出现的另一举世公认的医学伟大成就，对医疗实践产生了巨大影响。在临床成像中，为了提高病变部位与正常组织间信号的对比度，超过35％的诊断需要使用造影剂。磁共振造影剂是一类能缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度、显示组织器官功能状态的诊断用药。目前用于临床磁共振成像诊断的造影剂主要为小分子钆或锰的配合物Gd-DTPA(Magnevist，马根维显)、Gd-DOTA(Dotarem，多它灵)、Mn-DPDP(Teslascan，泰乐影)、Gd-DTPA-BMA(Omniscan，欧乃影)、Gd-HP-DO3A(Prohance，普络显思)、Gd-BOPTA(MultiHance，莫迪司)等，这些小分子造影剂对大脑和中枢神经系统等具有良好的成像效果，但其细胞外分布及较快的肾脏代谢限制了其应用，特别是对体内的一些脏器如肝脏、肾脏的造影效果不够理想，不能满足组织、器官选择性的要求。因此，开发造价低廉、低毒性、弛豫效能高且对特定组织或器官具有选择性或靶向性的造影剂，是目前磁共振造影剂的发展方向。
近年来，国内外造影剂研究与开发的主流是对二乙三胺五乙酸(Diethylenetriaminepentaacetic acid，以下简称DTPA)和1，4，7，10-四氮杂环十二环-1，4，7，10-四乙酸(1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N，N′，N″，N-tetraacetic acid，以下简称DOTA)进行化学修饰，制造各种类型的造影剂，其中大分子化是一个主要发展方向。将小分子量造影剂Gd-DTPA、Gd-DOTA引入高分子主链或与天然高分子、人工合成的高分子共价偶联可形成大分子造影剂，通过延长其旋转相关时间、提高弛豫效率；根据大分子本身的特点或向大分子中引入对人体某一组织器官具有亲和性的基团，还能增强组织、器官的选择性和靶向性。已用于磁共振成像造影剂研究的生物大分子载体有抗体、血清白蛋白、多糖、血红细胞、激素、聚氨基酸等。糖类做为四大类生物大分子之一，在自然界中分布非常广泛。多数以多糖为载体的药物作用位点是在细胞表面，因此这类药物对整个细胞进而对整个机体的干扰要比直接进入细胞膜、细胞质内的药物小得多，从这种意义上说，以多糖为载体的药物副作用比其他药物小；并且在生物体不同细胞内存在着特定多糖的受体，特定多糖通过受体可靶向定位到机体中特定的部位。这种靶向性不仅能进一步减小副作用，而且能降低多糖药物的使用剂量。近年来糖类作为靶向和载体分子在MRI造影剂的设计、合成中已引起了广泛关注CMD-Gd-DTPA(生物共轭化学，Bioconjugate Chem.，1997.8，605-610)[Gd]DTPA-dextran(生物共轭化学，BioconjugateChem.，2004.11，1361-1369)、含D-半乳糖基(中国专利CN1,166,987,A)和阿拉伯半乳聚糖(高等学校化学学报，2002，23，1837)等的造影剂。
阿拉伯半乳聚糖(Arabinogalactan，AG)是由阿拉伯糖与半乳糖组成的中性多糖，在落叶松树的木质部分含量最为丰富，高达25％，其它植物如玉米、马铃薯、当归、萝卜等中也含有一定量的阿拉伯半乳聚糖，目前已有非常成熟的提取技术。阿拉伯半乳聚糖具有分子量大、溶解性好，在血液中停留时间长等特点，并且动物的肝实质细胞表面存在专一性识别半乳糖残基的去唾液酸糖蛋白受体AGPr，可以作为造影剂的载体。在前人工作中(高等学校化学学报2002，23，1837)DTPA通过酯键直接与阿拉伯半乳聚糖相连，然后与钆离子配合。这种造影剂具有较高的弛豫效率和较好的肝脏靶向性，但合成过程中易发生交联，并且形成的酯键易发生水解，从而导致该造影剂弛豫效率降低，并存在分解出游离钆进而增大毒性的风险。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿拉伯半乳聚糖为载体的磁共振成像造影剂。该磁共振成像造影剂是由酰胺键连接，以阿拉伯半乳聚糖修饰的乙二胺四乙酸(Ethylenediaminetetraacetic acid，以下简称EDTA)或DTPA大分子配体分别与顺磁性金属离子锰、铁或镧系稀土元素的二价或三价离子，按1∶1摩尔比配位获得的顺磁性金属配合物；该顺磁性金属配合物具有如下结构
其中m＝0或m＝1，当m＝0时是阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA大分子配体；当m＝1时是阿拉伯半乳聚糖修饰的DTPA大分子配体。
n＝18～25是每个阿拉伯半乳聚糖分子上连接的小分子配体的数目。
M是顺磁性金属离子锰、铁或镧系稀土元素的三价离子。优选的镧系稀土元素的三价离子为Gd3+、Dy3+或Nd3+。
R是 2≤i≤6，i为整数。
所述的阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体具有如下结构 其中m＝0或m＝1，当m＝0时是阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA大分子配体；当m＝1时是阿拉伯半乳聚糖修饰的DTPA大分子配体。
n＝18～25是每个阿拉伯半乳聚糖分子上连接的小分子配体的数目。
R是 2≤i≤6，i为整数。
根据阿拉伯半乳聚糖含有D-半乳糖端基能被哺乳动物肝实质表面的去唾液酸糖蛋白受体选择性识别等特点，将EDTA或DTPA通过一个短的连接臂与胺化阿拉伯半乳聚糖经由酰胺键连接，形成阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体，然后将该配体与顺磁性金属离子配合，可获得水溶性好，弛豫效率高，对肝脏具有选择性的阿拉伯半乳聚糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。
本发明的一种磁共振成像造影剂的制备方法的步骤和条件如下a)将EDTA或DTPA溶解于乙腈和三乙胺的混合溶液中，乙腈与三乙胺的体积比为12∶13，升温至55℃，待EDTA或DTPA全溶后，同时加入N，N′-二环己基碳二亚胺(以下简称DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(以下简称HONSu)，EDTA或DTPA与DCC的摩尔比为1∶1.4，DCC与HONSu的摩尔比为1∶1，室温搅拌1.5h，过滤得EDTA或DTPA单N-羟基琥珀酰亚胺活性酯溶液(以下简称EDTA-ONSu溶液或DTPA-ONSu溶液)，EDTA-ONSu或DTPA-ONSu结构如下 m＝1，DTPA单活性酯；m＝0，EDTA单活性酯b)在0℃条件下，将阿拉伯半乳聚糖溶解于6mol/L的NaOH溶液中，然后加入一氯乙酸，一氯乙酸与阿拉伯半乳聚糖中单糖的摩尔比为3.2∶1，于60℃搅拌50min，甲醇沉淀，过滤，真空干燥，得羧甲基化的阿拉伯半乳聚糖。其具有如下结构 n＝26～35是每个阿拉伯半乳聚糖分子上连接的小分子配体的数目。
c)将步骤b)中得到的羧甲基化的阿拉伯半乳聚糖溶于去离子水中，用HCl调pH＝3，逐滴加入2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉(以下简称EEDQ)的甲醇溶液，搅拌情况下滴加乙二胺，EEDQ与羧甲基化的阿拉伯半乳聚糖中羧酸根的摩尔比为2∶1，乙二胺与羧甲基化的阿拉伯半乳聚糖中羧酸根的摩尔比为10∶1，室温搅拌4h，甲醇沉淀，过滤，真空干燥，得胺化阿拉伯半乳聚糖。其结构如下 n＝18～25是每个阿拉伯半乳聚糖分子上连接的小分子配体的数目。
R是 2≤i≤6，i为整数。
d)将步骤c)中得到的胺化阿拉伯半乳聚糖溶于去离子水中，加入步骤a)中的EDTA-ONSu溶液或DTPA-ONSu溶液，EDTA-ONSu或DTPA-ONSu与胺化阿拉伯半乳聚糖中氨基的摩尔比为2∶1，用NaOH调pH＝10，于室温搅拌24h，减压抽去乙腈，采用半透膜渗析方法进行分离提纯，去离子水透析5～7天，每天换水2～3次，将渗透袋内溶液在55℃旋转蒸发，冻干得阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体。其结构式如下 其中m是0或1，当m＝0时是阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA大分子配体，当m＝1时是阿拉伯半乳聚糖修饰的DTPA大分子配体。
n＝18～25是每个阿拉伯半乳聚糖分子上连接的小分子配体的数目。
R是 2≤i≤6，i为整数。
e)将步骤d)中得到的阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体分别与锰、铁或镧系稀土元素的二价或三价离子配位，即可获得阿拉伯半乳聚糖为载体的磁共振成像造影剂。
为了保证阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体与锰、铁或镧系稀土元素的二价或三价离子按1∶1摩尔比配位，可加入超过配比量20％的锰、铁或镧系稀土元素的二价或三价离子，然后透析法除去过量锰、铁或镧系稀土元素的二价或三价离子，得到阿拉伯半乳聚糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂。
对于形成配合物后总电荷数不为零的情况，可用生理相容性的阳离子特别是Na+、Ca2+、Cu2+、Zn2+、NH4+或NH4+的有机衍生物N-甲基葡萄糖胺、氨基酸或醇胺来平衡其所带电荷。
本发明中的阿拉伯半乳聚糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂可以制成注射剂。比如，注射剂可用氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液或蒸馏水或其它在《中华人民共和国药典》(1990年版)上规定的载体将本发明的阿拉伯半乳聚糖修饰的顺磁性金属配合物或其盐配制成浓度0.001-1.0mol/L的溶液，特别优选的是0.1-0.5mol/L的溶液，并用生理相容性的酸如盐酸或生理相溶性的碱包括N-甲基葡萄糖胺、缓血胺、氨基酸等有机碱或氨水、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱调节pH值到6.5～8.0之间。通常在制剂中添加相当于阿拉伯半乳聚糖修饰的顺磁性金属配合物质量的0.1～15％的阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体、或阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体的生理相容性的盐、或钙、镁、铜、锌的阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配合物或钙、镁、铜、锌的阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配合物的生理相容性的盐，以保证顺磁性金属离子比如Gd3+完全配位。另外还需添加抗氧化剂如抗坏血酸或抗坏血酸的钠、钙盐等不影响制剂配制、贮存和使用的添加剂。另一种办法是将本发明的阿拉伯半乳聚糖修饰的顺磁性金属配合物与相当于阿拉伯半乳聚糖修饰的顺磁性金属配合物质量的0.1～15％的阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配体和其盐、或钙、镁、铜、锌的阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA或DTPA大分子配合物或这些配合物的生理相容性的盐、pH调节剂、抗氧化剂等其它所需成分配制成干的固体制剂，即粉针或注射用粉剂，使用前用氯化钠注射液或蒸馏水等载体稀释到所需浓度。
本发明的造影剂可按常规方法使用，这种方法是给与诊断对象包括人体或其它哺乳动物阿拉伯半乳聚糖修饰的顺磁性金属配合物，然后进行磁共振成像分析，得到增强的磁共振成像图。本发明的造影剂的给药量可因顺磁性配合物的分子量和作为诊断对象的组织或器官以及诊断设备类型的不同而有较大的变化。一般来说，注射剂用量为作为诊断主体的人体或其它哺乳动物体的每千克体重0.001～5.0mmol，优选的是每千克体重0.05～0.5mmol。
本发明的有益效果1.此类造影剂的弛豫效率明显高于临床普遍使用的小分子造影剂，是小分子造影剂2倍左右。
2.此类造影剂具有良好的水溶性，易于配制成所需浓度溶液静脉注射。
3.对肝脏具有较好的选择性静脉注射略低于临床剂量(0.1mmolGd/kg)的此类造影剂后，能明显提高肝脏部位成像对比度(Wistar大鼠成像实验证实)。
4.此类造影剂水溶液热稳定性好，适合于热压法灭菌消毒。
5.该多糖侧链含有D-半乳糖端基，可被肝实质表面的去唾液酸糖蛋白受体选择性识别。
6.此类造影剂能在体内相对长时间保持稳定的浓度，使肝脏获得长期稳定的成像窗口。
7.对人或其它哺乳动物的肝脏具有良好的选择性。
动物成像实验使用布鲁克公司磁共振成像仪，30cm线圈，4.7T磁场，采用T1加权多片-多回波成像方式，重复时间TR300ms，回波时间TE13.6ms，扫描区5.5×5.5cm2，扫描矩阵128×128。取雄性体重190～210g的Wistar大鼠，以10％乌拉坦按1.0mL/100g体重麻醉后，测试动物腹腔轴位T1加权像，按0.093mmol/kg体重剂量静脉注射上述造影剂溶液后成像，每隔3min采样观测一次，连续观测90min以上。成像结果表明，略低于临床剂量的此类造影剂对肝脏磁共振信号产生的增强效果明显优于Gd-DTPA，且在整个实验阶段一直保持良好的增强效果(如图2)。这种对比度的提高，显示出了此类造影剂良好的肝脏选择性。
图1注射阿拉伯半乳聚糖修饰的二乙三胺五乙酸钆配合物的造影剂(以下简称Gd-DTPA-CMAGA)后大鼠肾脏信号随时间变化的增强效果图2注射造影剂Gd-DTPA-CMAGA后大鼠肝脏信号随时间变化的增强效果图3为注射造影剂Gd-DTPA-CMAGA前和20min后大鼠轴位肾脏T1加权像图4为注射造影剂Gd-DTPA-CMAGA前和20min后大鼠肝脏轴位T1加权像
具体实施例方式
实施例1阿拉伯半乳聚糖通过乙二胺修饰的二乙三胺五乙酸钆配合物(Gd-DTPA-CMAGA)磁共振成像造影剂的制备a)1g DTPA溶解于4.8ml乙腈和5.4ml三乙胺的混合溶液中，升温至55℃，待DTPA全溶后，同时加入0.371g DCC和0.207g HONSu，室温搅拌1.5h，过滤得DTPA-ONSu溶液。
b)在0℃条件下，将6g阿拉伯半乳聚糖溶解于50ml 6mol/L的NaOH溶液中，然后加入12.3g一氯乙酸，于60℃搅拌50min，甲醇沉淀，过滤，真空干燥得羧甲基化的阿拉伯半乳聚糖。
c)将6g羧甲基化的阿拉伯半乳聚糖溶于去离子水中，用1mol/LHCl调pH＝3，逐滴加入9.3g EEDQ的甲醇溶液，搅拌情况下滴加入12.5ml乙二胺，室温搅拌4h，甲醇沉淀，洗涤，真空干燥得胺化阿拉伯半乳聚糖。
d)将1g c中的胺化阿拉伯半乳聚糖溶于25ml去离子水中，加入10ml步骤a中的DTPA-ONSu溶液，用6mol/L NaOH调pH＝10，于室温搅拌24h，减压抽去乙腈，透析5天，将渗透袋内溶液在55℃旋转蒸发至小体积，冻干得阿拉伯半乳聚糖修饰的DTPA大分子配体(以下简称DTPA-CMAGA)。
e)将0.5g d中DTPA-CMAGA溶于10ml去离子水中，加入3ml0.2mol/L GdCl3溶液(超过配比量20％)，用1mol/L NaOH调pH值为5.5，于室温搅拌过夜，透析，交换透析袋外水溶液直至其纵向弛豫时间T1大于3000ms，冻干得Gd-DTPA-CMAGA磁共振成像造影剂。
实施例2阿拉伯半乳聚糖通过乙二胺修饰的二乙三胺五乙酸锰配合物的磁共振成像造影剂的制备a)同例1中步骤a)。
b)同例1中步骤b)。
c)同例1中步骤c)。
d)同例1中步骤d)。
e)将0.5g d中阿拉伯半乳聚糖修饰的DTPA大分子配体溶于10ml去离子水中，加入3ml 0.2mol/L MnCl2溶液(超过配比量20％)，用1mol/L NaOH调pH值为5.7，于室温搅拌过夜，透析，交换透析袋外水溶液直至其纵向弛豫时间T1大于3000ms，冻干得阿拉伯半乳聚糖通过乙二胺修饰的二乙三胺五乙酸锰配合物磁共振成像造影剂。
实施例3阿拉伯半乳聚糖通过乙二胺修饰的乙二胺四乙酸钆配合物的磁共振成像造影剂的制备a)0.743g EDTA溶解于4.8ml乙腈和5.4ml三乙胺的混合溶液中，升温至55℃，待EDTA全溶后，同时加入0.371g DCC和0.207gHONSu，室温搅拌1.5h，过滤得EDTA-ONSu溶液。
b)同例1中步骤b)。
c)同例1中步骤c)。
d)将1g c中的胺化阿拉伯半乳聚糖溶于25ml去离子水中，加入10ml步骤a中的EDTA-ONSu溶液，用6mol/L NaOH调pH＝10，于室温搅拌24h，减压抽去乙腈，透析5天，将渗透袋内溶液在55℃旋转蒸发至小体积，冻干得阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA大分子配体。
e)将0.5g d中阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA大分子配体溶于10ml去离子水中，加入3ml 0.2mol/L GdCl3溶液(超过配比量20％)，用1mol/L NaOH调pH值为5.5，于室温搅拌过夜，透析，交换透析袋外水溶液直至其纵向弛豫时间T1大于3000ms，冻干得阿拉伯半乳聚糖通过乙二胺修饰的乙二胺四乙酸钆配合物磁共振成像造影剂。
实施例4阿拉伯半乳聚糖通过乙二胺修饰的乙二胺四乙酸锰配合物的磁共振成像造影剂的制备a)同例3中步骤a)。
b)同例1中步骤b)。
c)同例1中步骤c)。
d)同例3中步骤d)。
e)将0.5g d中阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA大分子配体溶于10ml去离子水中，加入3ml 0.2mol/L MnCl2溶液(超过配比量20％)，用1mol/L NaOH调pH值为5.7，于室温搅拌过夜，透析，交换透析袋外水溶液直至其纵向弛豫时间T1大于3000ms，冻干得阿拉伯半乳聚糖通过乙二胺修饰的乙二胺四乙酸锰配合物。
实施例5阿拉伯半乳聚糖通过己二胺修饰的二乙三胺五乙酸钆配合物的制备a)同例1中步骤a)。
b)同例1中步骤b)。
c)将6g羧甲基化的阿拉伯半乳聚糖溶于去离子水中，用1mol/LHCl调pH＝3，逐滴加入9.3g EEDQ的甲醇溶液，搅拌情况下滴加入15ml己二胺，室温搅拌4h，甲醇沉淀，甲醇洗涤，真空干燥得胺化阿拉伯半乳聚糖。
d)将1g c中的胺化阿拉伯半乳聚糖溶于25ml去离子水中，加入10ml步骤a中的DTPA-ONSu溶液，用6mol/L NaOH调pH＝10，于室温搅拌24h，减压抽去乙腈，透析5天，将渗透袋内溶液在55℃旋转蒸发至小体积，冻干得阿拉伯半乳聚糖修饰的DTPA大分子配体。
e)将0.5g d中阿拉伯半乳聚糖修饰的DTPA大分子配体溶于10ml去离子水中，加入3ml 0.2mol/L GdCl3溶液(超过配比量20％)，用1mol/L NaOH调pH值为5.5，于室温搅拌过夜，透析，交换透析袋外水溶液直至其纵向弛豫时间T1大于3000ms，冻干得阿拉伯半乳聚糖通过己二胺修饰的二乙三胺五乙酸钆配合物磁共振成像造影剂。
实施例6阿拉伯半乳聚糖通过己二胺修饰的二乙三胺五乙酸锰配合物的磁共振成像造影剂的制备a)同例1中步骤a)。
b)同例1中步骤b)。
c)同例5中步骤c)。
d)同例5中步骤d)。
e)将0.5g d中阿拉伯半乳聚糖修饰的DTPA大分子配体溶于10ml去离子水中，加入3ml 0.2mol/L MnCl2溶液(超过配比量20％)，用1mol/L NaOH调pH值为5.7，于室温搅拌过夜，透析，交换透析袋外水溶液直至其纵向弛豫时间T1大于3000ms，冻干得阿拉伯半乳聚糖通过己二胺修饰的二乙三胺五乙酸锰配合物磁共振成像造影剂。
实施例7阿拉伯半乳聚糖通过己二胺修饰的乙二胺四乙酸钆配合物的磁共振成像造影剂的制备a)同例3中步骤a)。
b)同例1中步骤b)。
c)同例5中步骤c)。
d)将1g c中的胺化阿拉伯半乳聚糖溶于25ml去离子水中，加入10ml步骤a中的EDTA-ONSu溶液，用6mol/L NaOH调pH＝10，于室温搅拌24h，减压抽去乙腈，透析5天，将渗透袋内溶液在55℃旋转蒸发至小体积，冻干得阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA大分子配体。
e)将0.5g d中阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA大分子配体溶于10ml去离子水中，加入3ml 0.2mol/L GdCl3溶液(超过配比量20％)，用1mol/L NaOH调pH值为5.5，于室温搅拌过夜，透析，交换透析袋外水溶液直至其纵向弛豫时间T1大于3000ms，冻干得阿拉伯半乳聚糖通过己二胺修饰的乙二胺四乙酸钆配合物。
实施例8阿拉伯半乳聚糖通过己二胺修饰的乙二胺四乙酸锰配合物的磁共振成像造影剂的制备a)同例3中步骤a)。
b)同例1中步骤b)。
c)同例5中步骤c)。
d)同例7中步骤d)。
e)将0.5g d中阿拉伯半乳聚糖修饰的EDTA大分子配体溶于10ml去离子水中，加入3ml 0.2mol/L MnCl2溶液(超过配比量20％)，用1mol/L NaOH调pH值为5.7，于室温搅拌过夜，透析，交换透析袋外水溶液直至其纵向弛豫时间T1大于3000ms，冻干得阿拉伯半乳聚糖通过己二胺修饰的乙二胺四乙酸锰配合物磁共振成像造影剂。
阿拉伯半乳聚糖修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂用法如下实施例9称取0.2946g实施例1中的Gd-DTPA-CMAGA溶解于15mL氯化钠注射液中，配制成浓度为10mmol/L的溶液，用缓血胺调节pH值为6.5，并在制剂中添加0.001g DTPA-CMAGA，得到造影剂Gd-DTPA-CMAGA的注射液。取雄性190～210g体重的Wistar大鼠，以10％乌拉坦按1.0mL/100g体重麻醉后，按0.093mmol/kg体重剂量静脉注射上述造影剂溶液后，测试动物腹腔轴位T1加权像，每隔3min采样观测一次，连续观测90min以上。得到该造影剂肾脏和肝脏的轴位T1加权像如图3和4。
权利要求
1.一种阿拉伯半乳聚糖为载体的磁共振成像造影剂，其特征在于该磁共振成像造影剂是由酰胺键连接，以阿拉伯半乳聚糖修饰的乙二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸大分子配体分别与顺磁性金属离子锰、铁或镧系稀土元素的二价或三价离子，按1∶1摩尔比配位获得的顺磁性金属配合物；该顺磁性金属配合物具有如下结构 其中m＝0或m＝1，当m＝0时是阿拉伯半乳聚糖修饰的乙二胺四乙酸大分子配体；当m＝1时是阿拉伯半乳聚糖修饰的二乙三胺五乙酸大分子配体；n＝18～25是每个阿拉伯半乳聚糖分子上连接的小分子配体的数目；M是顺磁性金属离子锰、铁或镧系稀土元素的二价或三价离子，R是 2≤i≤6，i为整数；所述的阿拉伯半乳聚糖修饰的乙二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸大分子配体具有如下结构 其中m＝0或m＝1，当m＝0时是阿拉伯半乳聚糖修饰的乙二胺四乙酸大分子配体；当m＝1时是阿拉伯半乳聚糖修饰的二乙三胺五乙酸大分子配体；n＝18～25是每个阿拉伯半乳聚糖分子上连接的小分子配体的数目；R是 2≤i≤6，i为整数。
2.如权利要求1所述的一种阿拉伯半乳聚糖为载体的磁共振成像造影剂，所述的顺磁性金属离子锰、铁或镧系稀土元素的三价离子，优选为Gd3+、Dy3+或Nd3+。
全文摘要
本发明公开了一种阿拉伯半乳聚糖为载体的磁共振成像造影剂。该造影剂是由乙二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸单N－羟基琥珀酰亚胺活性酯或乙二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸的双酸酐通过一个短的连接臂与胺化阿拉伯半乳聚糖反应，通过形成酰胺键将乙二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸连接到阿拉伯半乳聚糖分子上，进一步与顺磁性金属离子锰、铁或镧系稀土元素的二价或三价离子配位而获得配合物。它们具有较高的弛豫效率、明显的肝脏选择性和相当低的急性毒性。本发明的造影剂除用于磁共振成像诊断外，还可用于X－射线CT或γ闪烁成像诊断技术。
文档编号A61K49/10GK1966088SQ200610131639
公开日2007年5月23日 申请日期2006年11月16日 优先权日2006年11月16日
发明者李晓晶, 李伟生, 裴奉奎, 李中峰 申请人:中国科学院长春应用化学研究所