专利名称：川乌总生物碱透皮吸收制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种外用TDS制剂，特别涉及一种以川乌总生物碱为主药的骨架型透皮吸收制剂及其制备工艺。
背景技术：
风湿性及类风湿性关节炎在中医学归属“例节”、“顽痹”的范畴。医学史书上各种治疗疼痛的名方、验方中，均以乌头为君药。如《金匮要略》之《中风历节病》篇曰“病历节不可节屈伸疼痛，乌头汤主之。”乌头作为乌头汤的君药，“其性疏利迅速，开通关腠，驱逐寒湿之力甚捷”(《长沙药解》)且善入经络，力能疏通痼阴凝寒。现代药理学试验表明，乌头总生物碱具有明显的镇痛作用，与度冷丁的镇痛作用比较无显著性差异。此外，对各种致炎剂如二甲苯、组胺、5-HT、蛋清等所致的大小鼠炎症，均有显著的抑制作用。临床上常用来治疗各种风湿、类风湿性关节炎及其它各种疼痛。
含乌头类中药现有的给药方式主要有注射剂、片剂、丸剂、汤药、散剂、黑膏药等，由于口服制剂在胃肠道中易产生首过效应并对肝细胞有毒性，注射剂易在注射部位产生疼痛和肿块，且使用次数多，易使病人产生心理负担，传统的黑膏药使用不便，皮肤刺激性大，过敏反应多，而透皮给药系统具有用药时间长、避免首过效应、降低药物的不良反应和使用方便等优点，是一种比较理想的给药剂型。目前关于乌头总生物碱透皮特性及制剂学的研究在国内外研究也极少，应用现代制剂技术制备的复方骨架缓控释型乌头总生物碱TDS系统几乎没有。
发明内容本发明的目的在于提供一种能够避免肝脏的首过效应及胃肠道等不良反应、血药浓度恒定、生物利用度高，并能减少给药次数、延长作用时间、降低毒副作用、安全可靠的以川乌总生物碱为主药的骨架型透皮吸收制剂及其制备方法。
本发明的目的是这样实现的1、川乌总生物碱透皮吸收制剂包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，给药系统成分的重量比为川乌总生物碱提取物7.5-12份、骨架材料50-60份、丙二醇7-15份、氮酮0.5-3份、增稠剂0-5份和其它5-35份。
2、川乌总生物碱透皮吸收制剂的制备方法为将药物和渗透促进剂均匀分散在骨架材料中，然后放置在固定的模具中或干净的玻璃板上，铺膜，干燥，脱膜，放入加固贴中，加上保护层即得。
本发明还有这样一些技术特征
1、所述的透皮吸收制剂构成依次为背衬层、粘胶层、储库层、粘胶层、储库层、防粘层或背衬层、粘胶层、储库层、粘胶层、防粘层或背衬层、粘胶层、储库层、防粘层；2、所述的川乌总生物碱透皮吸收制剂中，川乌总生物碱是在95％乙醇提取的基础上采用X-5型大孔吸附树脂技术进行纯化而得；3、所述的骨架材料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)或聚丙烯酸树脂及其增稠剂；4、所述的储库层中还含有渗透促进剂，渗透促进剂为丙二醇(PG)、Azone、油酸或单月桂酸甘油酯或其中两个的组合；5、所述的渗透促进剂为Azone∶PG＝1∶10；6、所述的背衬层及粘胶层均为加固贴；7、所述的粘胶层表面还设有防粘层，防粘层为防粘纸。
本发明中渗透促进剂是在采用改良的Franz扩散池，以生理盐水为接收介质，以大鼠离体背部皮肤为透皮屏障，计算不同浓度单元促进剂和不同组合促进剂作用下乌头总碱和新乌头碱的累积渗透量Q及相关参数而筛选出的。
本发明采用改良的Franz扩散池，以生理盐水为接收介质，以大鼠离体背部皮肤为透皮屏障，结合实施例的四种贴片，进行透皮试验。
四种贴片中乌头总碱透皮吸收的动力学参数(n＝3)
对粘胶剂骨架型贴片进行体外释放度考察，其体外释放曲线见
图1。
结合图1可以看出乌头总碱贴剂的释放曲线呈现两段式，即0-3小时为快速释放阶段，6-24h为慢速释放阶段，24小时乌头总碱的释放度约为77％。且其体外释放符合回归方程，Higuchi方程为S(t)＝13.32t1/2+18.428，r＝0.9801。提示乌头总碱贴片的释药机制是药物扩散和骨架溶蚀的综合效应的结果，同时也证明该制剂属骨架控释型TDS系统。
另外，对粘胶剂骨架型贴片进行皮肤刺激性、过敏性及抗炎镇痛试验，结果如下1.镇痛试验(1)热板法结果表明，粘胶剂骨架型贴片高中剂量(12.5％，10％乌头总碱提取物/贴)组均能提高小鼠痛阈值。
(2)醋酸扭体法结果表明，粘胶剂骨架型贴片高、中、低剂量(12.5％，10％乌头总碱提取物/贴)组均能延长小鼠镇痛潜伏期，并能降低小鼠的扭体次数，高剂量组镇痛率达59％。
2.抗炎试验(1)二甲苯致肿试验结果表明，粘胶剂骨架型贴片对二甲苯致小鼠耳肿胀炎症模型有抑制作用，且存在量效关系。高剂量组抑制率可达56％，低剂量组为23％。说明本发明具有明显的抗炎作用。
(2)对小白鼠毛细管通透性的影响结果表明，骨架型乌头总碱贴片高中剂量组均能明显降低小鼠毛细血管通透性，减少炎性介质的渗出。
3.皮肤刺激性试验受试的兔子在给药局部均未出现水肿现象，在给药72小时后出现红斑，刺激强度分值属轻度刺激，48小时后几乎不可见，说明粘胶剂骨架型贴片对皮肤的刺激性较轻，并可在停止用药的48小时内消失。试验还发现，空白贴剂对皮肤的刺激性极轻，说明本贴剂所选用的背衬、压敏胶以及促透剂等材料对皮肤几乎没有刺激性。
4.皮肤过敏性试验受试的豚鼠均未出现皮肤红斑及水肿现象，说明粘胶剂骨架型贴片对皮肤无过敏反应。
本发明川乌总生物碱透皮吸收制剂是以川乌总生物碱为主要成分的经皮给药制剂，通过多层次、多功能、多形态调控系统，使药物成分之间相互激发、协同、迭加，导致生理放大效应。避免了肝脏的首过效应及胃肠道等不良反应，且血药浓度恒定，生物利用度高，减少给药次数，延长作用时间，降低毒副作用，安全可靠，能真正达到“外治与内治殊途同归之妙”的目的，充分显示经皮给药系统在此领越的优势，也为加速中药剂型改革，为中药国际化作出一定贡献。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明川乌总生物碱透皮贴剂及其制备方法作进一步详细说明实施例1多层储库骨架型给药系统1、本实施例包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括药库层1和药库层2两层，药库层1的重量比为川乌总生物碱提取物0.21份、PVA+PVP(2∶1)溶液2份、丙二醇0.3份、氮酮0.03份、其它0.46份；药库层2的重量比为川乌总生物碱提取物0.15份、压敏胶1.50份、丙二醇0.30份、氮酮0.03份、其它1.12份；粘胶层包括压敏胶1份和增稠剂0.1份。本实施例中其它成分为水。
3、工艺过程为将药库层1中的药物用水加热溶解后，与骨架材料溶液、促渗剂混合均匀，置于干净平整光滑的玻璃板上，使成一薄膜，60-80℃条件下干燥，脱膜。将压敏胶和增稠剂混匀，在防粘纸上铺膜，干燥。将药库层2中的药物，压敏胶，促渗剂混合均匀，加热脱泡，置于垫有防粘纸的模具中，铺膜，除去模具，在80℃条件下干燥2小时，将药库层1中的膜粘贴于已除去防粘纸的加固贴上，将药库层1和2通过粘胶层粘贴在一起，剪切成5*7cm2的贴片。
经试验，本实施例中骨架型川乌总生物碱贴片所用的渗透促进剂是采用改良的Franz扩散池，以生理盐水为接收介质，以大鼠离体背部皮肤为透皮屏障，计算不同浓度单元促透剂和不同组合促透剂作用下乌头总碱和新乌头碱的累积渗透量Q及稳态流量P及滞后时间等相关参数而筛选的。川乌总生物碱透皮吸收制剂最佳的渗透促进剂为Azone∶PG＝1∶10。
实施例2聚合物骨架型给药系统1、本实施例包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括川乌总生物碱提取物0.30份、PVA+PVP(2∶1)溶液2份、丙二醇0.40份、氮酮0.04份、其它1.26份；粘胶层包括压敏胶2份、增稠剂0.5份。
本实施例中其它成分为水。
2、工艺过程为将药库层中的药物，骨架材料溶液及促渗剂混合均匀，置于干净平整光滑的玻璃板上，使成一薄膜，60-80℃条件下干燥，脱膜，粘贴于已除去防粘纸的加固贴上，将压敏胶和增稠剂混匀，在防粘纸上铺膜，干燥，将药库层和粘胶层压合即得。
其它同实施例1。
实施例3粘胶剂骨架型给药系统1、本实施例包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括川乌总生物碱提取物0.30份、压敏胶2份、丙二醇0.40份、氮酮0.04份、其它1.26份。本实施例中其它成分为水。
2、工艺过程为将药库层中的药物，压敏胶，促渗剂混合均匀，加热脱泡，置于垫有防粘纸的模具中，铺膜，除去模具，在80℃条件下干燥2小时，粘贴于已除去防粘纸的加固贴上，即得。
其它同实施例1。
实施例4骨架型给药系统1、本实施例包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，其中储库层的药库层包括川乌总生物碱提取物0.30份、压敏胶1份、PVA+PVP(2∶1)溶液1份、丙二醇0.40份、氮酮0.04份、其它1.26份。本实施例中其它成分为水。
2、工艺过程为将药库层中的药物，压敏胶，骨架材料溶液及促渗剂混合均匀，加热脱泡，置于垫有防粘纸的模具中，铺膜，除去模具，在80℃环境温度下干燥2小时，粘贴于已除去防粘纸的加固贴上，即得。
其它同实施例1。
权利要求
1.一种川乌总生物碱透皮吸收制剂，其特征在于它包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，储库层成分组成的重量比为川乌总生物碱提取物7.5-12份、骨架材料50-60份、丙二醇7-15份、氮酮0.5-3份、增稠剂0-5份和其它5-35份。
2.根据权利要求1所述的川乌总生物碱透皮吸收制剂，其特征在于所述的透皮吸收制剂构成依次为背衬层、粘胶层、储库层、粘胶层、储库层、防粘层或背衬层、粘胶层、储库层、粘胶层、防粘层或背衬层、粘胶层、储库层、防粘层。
3.根据权利要求1所述的川乌总生物碱透皮吸收制剂，其特征在于所述的川乌总生物碱提取物为经过用95％乙醇提取后，再用X-5大孔吸附树脂纯化的纯化富集过程制得。
4.根据权利要求1所述的川乌总生物碱透皮吸收制剂，其特征在于所述的储库层的骨架材料为聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇或聚丙烯酸树脂及其增稠剂。
5.根据权利要求1所述的川乌总生物碱透皮吸收制剂，其特征在于储库中还包括渗透促进剂，渗透促进剂选自PG、Azone、油酸或单月桂酸甘油酯或其中两个的组合。
6.根据权利要求5所述的川乌总生物碱透皮吸收制剂，其特征在于所述的渗透促进剂为Azone∶PG＝1∶10。
7.根据权利要求1所述的川乌总生物碱透皮吸收制剂，其特征在于所述的粘胶层材料为聚丙烯酸酯压敏胶及其增稠剂。
8.根据权利要求1所述的川乌总生物碱透皮吸收制剂，其特征在于所述的背衬层及粘胶层均为加固贴。
9.根据权利要求1或7所述的川乌总生物碱透皮吸收制剂，其特征在于所述的粘胶层表面还设有防粘层，防粘层为防粘纸。
10.一种川乌总生物碱透皮吸收制剂的制备方法，其特征在于将药物和渗透促进剂均匀分散在骨架材料中，然后放置在固定的模具中或干净的玻璃板上，铺膜，干燥，脱膜，放入加固贴中，加上保护层即得。
全文摘要
本发明公开了一种以川乌总生物碱提取物为主药的骨架型透皮吸收外用制剂及其制备方法。它包括储库层、粘胶层、背衬层和保护层四部分，储库层成分组成的重量比为川乌总生物碱提取物7.5－12份、骨架材料50－60份、丙二醇7－15份、氮酮0.5－3份、增稠剂0－5份和其它5－35份。本发明采用制剂新技术，药物以恒定的速率透皮，其使用、携带方便，避免肝脏及胃肠道的首过效应，药效可以持续24小时以上。临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎及腰腿疼痛。
文档编号A61K125/00GK1969971SQ20061015108
公开日2007年5月30日 申请日期2006年12月1日 优先权日2006年12月1日
发明者李文兰, 季宇彬, 王艳萍, 赵培, 范玉奇 申请人:哈尔滨商业大学