专利名称：：一种治疗冠心病的药物处方的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有苏合香、乳香、冰片的药物及其制备方法和应用，特别涉及一种含有苏合香、乳香、冰片的活性组分的滴丸制剂的制备方法和应用。
背景技术：
：本项目是关于冠心病药品的研究开发，处方由中药苏合香等组成，经提取有效部位或单体制成制剂。由中国药典2005版1部551页中冠心苏合丸精选而来。是自主研发的项目。冠心苏合丸组方思路来源于宋代《太平惠民和剂局方》的苏合香丸，取香窜之药开寒闭、宣利气机、迅速止痛之功效。江文德根据苏合香丸的药理研究，指出其中苏合香和冰片在抗心绞痛方面起主要作用，能显著扩张冠状动脉增加冠脉流量，并增加心肌营养性血流量；能减慢心率，降低心肌耗氧量，并延长动物的耐缺氧能力；显著的抗血栓和抗血小板聚集的能力；另外苏合香还有显著的抗血栓和抗血小板聚集的能力。冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)为心血管系统常见病、多发病，中医辨证为"胸痹"、"心痛"范畴，它包括心肌缺血和急性心肌梗死(AMI)两个过程。前者是指粥样硬化斑块引起血管腔部分阻塞，导致心肌供血相对或绝对不足，引起短暂的、可逆的心肌缺血及心绞痛等，部分病人可能没有症状；AMI是指心肌长时间的严重缺血缺氧，以致心肌产生不可逆性坏死目前，我国冠心病发病率正在急剧上升，患者发病年龄日趋年轻，AMI成为一些年富力强的中青年人的"潜在杀手"。据世界卫生组织估计，到2020年左右，我国和其他发展中国家将会迎来冠心病的"流行"高峰。目前，药物治疗、冠脉介入治疗及外科治疗是冠心病现代治疗的三个主要思路。作为药物治疗，根据不同的临床表现预后不同，其治疗措施也有差异抗血小板药物，如阿司匹林、噻氯匹定(Ticl叩idirie)等；抗凝治疗，如肝素、低分子肝素(LMWH)等；溶栓治疗；硝酸酯类，其通过扩张静脉及外周动脉血管及冠状动脉，从而降低心肌氧耗量，增加侧支循环血流，还有降低血小板粘附等作用，从而改善心肌局部及整体做功；0受体阻滞；钙离子拮抗剂；降脂药物。而中药作为药物治疗方式之一，在我国临床用药中具有特殊优势。中医对于冠心病早就有一定认识，治疗冠心病的中成药有两大类，一是活血化淤类，包括复方丹参滴丸、丹参片和通心络等药品；二是芳香开窍类，包括麝香保心丸、速效救心丸等药品。而且中医治疗冠心病有以下几个特点，一是中医根据病人的各种症状辨证施治，进行相应的针对性治疗；二是对患者进行整体调节;三是，治疗冠心病"急则治标、缓则治本"。本制剂兼顾了中药治疗冠心病的特点，为芳香开窍类药物，处方中的各个药味特点为-苏合香为金缕梅科植物苏合香树[LipuidambarorientalisMill]的树干渗出的香树脂,经加工精制而成，具有开窍、破秽、止痛的作用，用于中风痰厥、卒然昏倒、胸腹冷痛、惊痫和温症。其中含树脂(约36%)，水分(14%21%)，其余为油状液体。其中树脂部分由树脂酯类及树脂酸类组成，前者为树脂醇类与芳香酸(主要是桂皮酸、苯甲酸)结合而成的酯类;后者主要为齐墩果酮酸和3-表-齐墩果酮酸。油状液体大多由芳香族化合物和萜类化合物组成，芳香族化合物主要为桂皮酸及其酯类、萜类主要为单萜及倍半萜类。本品为桂皮酸含量最高的香树脂，此外尚含有部分不饱和脂肪酸(见附表)。原植物绿色果实中含油0.26%。苏合香药理作用据报道能抗心肌缺血与减慢心率，改善心肌氧代谢，对抗a-肾上腺素能受体兴奋；苏合香脂有明显抗血小板聚集作用，桂皮酸是其中主要成分；体内外实验表明苏合香还能明显延长血桨复f!时间、凝血酶原时间、白陶土部分凝血活酶时间，降低纤维蛋白原含量和促进纤维酶活性。冰片古称龙脑香,可分为天然冰片与合成冰片两大类。目前的中成药多使用合成冰片替代天然冰片。药理作用提高其他药物的脑内浓度；提高其他药物的血药浓度；促进透皮的作用；冰片对循环系统的作用单味冰片减慢心率和降低心肌耗氧量的作用；冰片对中枢神经兴奋性有较强的双向调节作用；冰片有抗炎、镇痛作用；冰片具抗菌作用。冰片与其它药物配伍，可以明显提高药物的生物利用度，使得药物的疗效更好的得以发挥。如逯振宇等人的研究文章介绍冰片与其他药物配伍使用，可以达到l.使药物在血中达到有效浓度，提高药效；2.在保证药效的同时，降低药物的毒副作用；3.提高冰片自身的透皮速率。乳香为橄榄科植物卡氏乳香树(BoswelliacarteriiBirdw)和齿叶乳香树(B.serrataRoxb)的胶状树脂。中药乳香具有调气活血、镇痛追毒作用，用来治疗气血凝滞、心腹疼痛、痈疮肿毒、跌打损伤、痛经和产后淤血疼痛等。其主要成分含有乳香酸类五环三萜化合物，四环三萜化合物和大环二萜化合物，挥发油，阿拉伯糖，木糖，半乳糖，糖醛酸，e-谷甾醇和鞣酐等。其药理作用有抗炎、抗肿瘤等。
发明内容要解决的问题本发明的目的之一就是克服中药丸剂服用量大，不宜口服，崩解时间长，吸收较慢的问题，本发明对处方中药物的活性成分提取出来，制备成速溶剂型，有利于溶出和吸收，起效较快。技术方案针对原来的冠心苏合丸(2005版药典收载品种)的各处方成分，进行拆方分解的药理试验，得到理想的处方成分。药理实验支持冠心苏合丸由苏合香、冰片、檀香、青木香、乳香等药组成，具有芳香开窍，理气宽胸，止痛等功效，对胸闷憋气、心绞痛等症状疗效确切。本出方是在冠心苏合丸的基础上研制而成的新剂型，我们对其药理作用进行了研究，并与其丸剂做了比较。1材料1.1试验药物处方l:乳香105g、冰片105g、苏合香50g制成滴丸；处方2:乳香105g、冰片105g、苏合香50g、檀香210g制成滴丸；处方3:乳香105g、冰片105g、苏合香50g、土木香210g制成滴丸；冠心苏合丸，沈阳市中药厂；硝苯地平片，常州四药制药有限公司；烟酸肌醇脂片，广州白云山制药厂。1.2试剂脑垂体后叶素，上海天丰药厂；盐酸异丙肾上腺素，上海乐丰制药有限公司；胆固醇，进口分装；胆酸钠，SERVA产品，沈阳化学试剂厂1，2丙—醇。1.3动物Wistir大鼠，调脂实验均用雄性,抗心肌缺血实验雌雄各半，体重200士20g;昆明种小鼠，体重20土2g，均由北京实验动物中心提供。1.4仪器XD10心电图机，上海医用电子仪器厂；EncoreII生化自动分析仪，美国Baker公司生产；SFB2自动比色计，上海医用分析仪器厂；MVIS2010全自动血液流变分析系统，重庆天海医疗设备研究所。2方法与结果2.1对大鼠脑垂体后叶素所致心肌缺血的保护作用大鼠50只随机分5组。各组按剂量连续给药5天，于末次药后lh，在乌拉坦1.2g/kgip麻醉下，观察并记录II导联心电图(ECG)，然后舌下静脉注射垂体后叶素(pit)lu/kg，分别记录即刻、15秒、30秒及1分钟的ECG，以T波升高或J点上台(〉0.lmv)为心肌缺血指标，比较给pit前后ECG变化。然后眼眶采血0.5ml,测定血清乳酸脱氢酶(LDH)的活性。结果见表l。表l药物对大鼠血清LDH活性及垂体后叶素引起的J点抬高的影响(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>与正常对照组比较P〈0.05'**P〈0.01△(ivpitl5秒的mv数-未ivpit前的mv数)由表1可见，处方1大剂量显著降低LDH活性，但三个处方组和冠心苏合丸组同剂量有差异(P〉0.05)。对照组大鼠ivpit后ECG在15s时J点明显上抬(0.14mv)，表现出心肌损伤指征。处方1组大鼠给put后J点虽有抬高，但抬高幅度很小，且显著好于冠心苏合丸组。2.2对小鼠耐缺氧的影响小鼠60只随机分6组。各组按剂量连续ig给药3天，于末次药后50min将小鼠置于250ml磨口瓶内，瓶内预先已放碱石灰3g，瓶盖处涂凡士林密封。封好瓶盖即刻记录小鼠存活时间，结果见表2。表2药物对小鼠耐缺氧存活时间的延长作用(x±s<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2可见，处方1显著延长小鼠耐缺氧时间，和冠心苏合丸组等剂量经统计学处理有显著性差异。2.3对异丙肾上腺素小鼠缺氧的耐受实验小鼠按体重分层分组,灌胃给药3天，末次药后50min，除正常组外，各组皮下注射异丙肾上腺素20mg/kg。15min后立即将动物置于250ml磨口瓶内密闭。观察动物窒息死亡的时间，结果见表3。表3对异丙肾上腺素加常压缺氧小鼠存活时间的影响(x土s)<table>complextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>与异丙肾上腺素组比较**P<0.012结果处方l可明显延长小鼠的存活时间，其作用强度优于冠心苏合丸组。2.4对髙血脂大鼠的调脂作用每日上午大鼠灌服高脂乳剂(猪油20g、胆固醇10g、胆酸钠2g、吐温-8020ral、丙二醇20ml、加蒸馏水至100ml)10ml/kg，l次/天，共10天。药物每天下午灌服，连续10天，然后绝食1216h，心脏采血，测定项指标，结果见表4。表4药物对大鼠血脂、脂蛋白及血液流变性的影响(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表4可见，药物对大鼠血脂及流变学指标无显著影响。具体实施例方式实施例[l]按以下方法制备分散片。将苏合香50g、乳香105g、冰片105g粉碎成细粉，加入微晶纤维素50g、碳酸钙5g、低取代羟丙基纤维素100g、淀粉83g，制粒，微粉硅胶2g粒，压片1500片，每片0.333g，即制得分散片500g。服用量为每日13次，每次1片。(服用片数以每片所含主药服用量计算)实施例[2]按以下方法制备泡腾片-将苏合香50g、乳香105g、冰片105g粉碎成细粉，加入柠檬酸60g、苹果酸60g，碳酸氢钠120g，然后混合制软材，无水乙醇制粒，烘干，混合颗粒，整粒压片1500片，每片0.333g，检验合格后装袋，即制得泡腾片500g。服用量为每日广3次，每次1片。实施例[3]按以下方法制备胶囊剂将苏合香50g、乳香105g、冰片105g粉碎成细粉，加入滑石粉10g，淀粉70g，混合均匀，制粒，装胶囊1000粒，即得胶囊340g。服用量为每日广3次，每次1粒。(服用胶囊数以每粒胶囊所含药物重量计算)实施例[4]按以下方法制备片剂将苏合香50g、乳香105g、冰片105g粉碎成细粉，加入碳酸钙5g、淀粉233g,制粒，微粉硅胶2g混匀，压片1500片，每片0.333g，即得片剂500g。服用量为每日广3次，每次1片。(服用片数以每片所含主药服用量计算)实施例[5]按以下方法制备丸剂将苏合香50g、乳香105g、冰片105g粉碎成细粉，混匀，加入低取代羟丙基纤维素100g、糊精140g，搅拌使混合均匀，制成丸剂500g。服用量为每日13次，每次0.34g。(服用丸量以每粒丸重量计算)实施例[6]按以下方法制备滴丸将苏合香50g，乳香105g，冰片105g粉碎成细粉加入己加热溶解的340g聚乙二醇一4000中，搅拌使分散均匀，滴入冷却的二甲基硅油中，即得滴丸600g。服用量为每日13次，每次0.408g。(服用滴丸数以每粒滴丸重量计算)权利要求1、一种治疗冠心病、心绞痛等疾病的处方，其特征在于具有活血化淤功效，能扩张冠脉血管、脑血管，改善心、脑缺血等症。由以下药物组成苏合香、乳香、冰片。2、如权利要求1所诉处方的药物组成为苏合香含19.2重量份，乳香40.4重量份，冰片40.4重量份。3、如权利要求1所诉的一种冠心病的处方，其特征在于是制成片剂、丸剂、滴丸剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片，贴剂。4、如权利要求1所诉一种治疗冠心病的处方，应用于治疗冠心病、心绞痛、等疾病的处方，其特征在于具有活血化淤功效，能扩张冠脉血管、脑血管，改善心、脑缺血等症。全文摘要本发明涉及一种治疗冠心病、心绞痛等疾病的处方，其特征在于具有活血化淤功效，能扩张冠脉血管、脑血管，改善心、脑缺血等症。由以下药物组成苏合香、乳香、冰片专门适用治疗冠心病的处方。文档编号A61K36/185GK101199576SQ20061016507公开日2008年6月18日申请日期2006年12月13日优先权日2006年12月13日发明者涛吴,莹张,杨晓宁,毛宇宁申请人:中国医药研究开发中心有限公司