作为乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂的螺苯并二氢吡喃-4-酮的制作方法

专利名称：作为乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂的螺苯并二氢吡喃-4-酮的制作方法
第1/126页作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的.螺苯并二氢吡喃-4-酮 发明背景乙酰辅酶A (CoA)羧化酶(ACC)是将乙酰辅酶A羧化产生丙二酰 CoA的酶，哺乳动物在它们自身内具有两种同功酶，ACC1和ACC2。 由ACC产生的丙二酰CoA可作为长链脂肪酸或甘油三酯的原料，另外， 它可负控制参与脂肪酸氧化分解的肉碱椋榈酰转移酶-l(CPT-l)。在以上 所述的同功酶中，ACC1存在于细胞质中并被认为是长链脂肪酸生物合 成的限速酶；而ACC2主要存在于线粒体中并且据说主要参与脂肪酸的 氧化。因此，能够抑制ACC1和/或ACC2的化合物被预期不仅抑制脂肪 酸的合成，而且还减少积聚的脂肪。众所周知，高的细胞脂肪和脂肪酸 以及由ACC2产生的丙二酰CoA诱导动物的胰岛素抵抗，并且在2型糖 尿病中起重要作用。实际上，已证明，与以高脂肪/高碳水化合物为食而 变得肥胖和患糖尿病的正常小鼠相比，以高脂肪/高碳水化合物为食的剔 除ACC2的小鼠由于脂肪酸氧化增加和脂肪存储降低，发生肥胖症的机 会降低，保留了胰岛素敏感性，并且没有发展成糖尿病(参见 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100 (18), pp. 10207-10212, 2003; Science, Vol. 291, pp 2613-2616 (2001》。脂肪积聚过度可导致例如胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、高脂血症 和肥胖症，众所周知，多个这些因素的组合导致较高的动脉硬化和新陈 代谢综合症风险。另外，众所周知，高甘油三酯血症或肥胖症导致例如 以下症状的较高风险胰腺炎，肝功能失调，癌症如乳腺癌、子宫癌、 卵巢癌、结肠癌和前列腺癌，月经病，关节炎，痛风，胆嚢炎，胃食管 返流，匹克威克综合征和睡眠呼吸暂停综合征。众所周知，糖尿病经常 引起例如心绞痛、心力衰竭、中风、跛行、视网膜病、视力衰竭、肾衰 竭、神经病、皮肤溃疡、感染性疾病(参见The Merck Manual of Medical Information,本国第二版，Merck & Co., 2003)。因此，ACC抑制剂可用 于治疗和/或预防这些疾病。ACC还存在于植物、寄生虫、细菌和真菌中，并且参与细胞的生长。 例如，以禾草灵(diclofop)为代表的芳氧基苯氧基丙酸型除草剂和以稀禾定(sethoxydim)为代表的环己烷二酮型除草剂通过抑制植物中的ACC而 发挥它们的活性(参见Biochemical Society Transaction, 22(3), p. 616 (1994)),并且芳氧基苯氧基丙酸还显示出对寄生虫的生长抑制作用(参 见Journal of Biological Chemistry, 277 (26), pp. 23208-23215 (2002))。 Soraphen和moiramide B,作为已知的ACC抑制剂，显示出抗细菌作用 和抗真菌作用(参见Current Genetics, 25 (2), pp. 95-100 (1994); Journal of Biological Chemistry, 279 (25), pp. 26066-26073 (2004》。肝瘤细胞通常表现出脂肪酸合成增加，据报导， 一些脂肪酸合成抑 制剂显示出抑制细胞生长的作用。基于以上所述的信息，ACC抑制剂^L预期可用于治疗和/或预防诸 如以下的疾病高脂血症、脂质异常血症、肝脂质沉着症、肝功能失调、 非酒精性脂肪肝病、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、新陈代谢综合症、 动脉硬化、高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌4更塞、中风、跛行、视网 膜病、视力衰竭、肾衰竭、电解质异常、神经病、皮肤溃疡、贪食症、 胰腺炎、月经病、关节炎、痛风、胆嚢炎、胃食管返流、匹克威克综合 征、睡眠呼吸暂停综合征、感染性疾病、瘤形成，还可作为除草剂。仍然需要有效的具有适合作为人用药物的药代动力学和药物动力 学性质的低分子量ACC1和ACC2抑制剂。到目前内止，例如，在WO 2003/094912、 WO 2003/072197、 WO 2003/059886和WO 2003/059871中所述的那些已知是能够抑制ACC的 化合物，但是在这些文献中描述的化合物在结构上与本发明的化合物不 同。另一方面，在US 5,206,240、 US 5,633,247、 JP2005119987A、 EP 431973A、 EP 004624 A2、 WO 94/17045、 WO 95/30642、 WO 96/39140 和WO 2004/092179中公开了具有螺苯并二氪吡喃-4-酮骨架的多种化合 物。然而，这些文献既未公开也未暗示其中公开的化合物或本发明的化 合物具有ACC抑制作用。发明概述本发明的新型螺苯并二氢吡喃-4-酮衍生物是乙酰辅酶A羧化酶 (ACC)抑制剂，可作为各种血管疾病、神经系统疾病、新陈代谢疾病、 生殖疾病、消-化系统疾病、呼吸系统疾病、瘤和感染性疾病的治疗剂。另外，它们还可用作除草剂。 发明详述本发明提供以下通式(I)的化合物、其盐和酯，其具有强的ACC抑制作用(其中R^和RS各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、低级烯基、低级 烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷氧基羰基、氨基曱酰基-低级 烷氧基、羧基-低级烯基、或-(^-N(Ra)-Q、Rb基团，任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、 低级烷氧基、自代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基曱酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基囟原子、羟基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团，或 具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基；R2、 113和114各自独立地表示氬原子、卣原子、羟基、硝基、氰基、 环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、羟基-低级烷 氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧 基、低级烷硫基、-0-1^基团或->1(1^)1^基团，或被-N(Re)Rf基团取代的低级烷氧基，或任选被选自以下的取代基取 代的低级烷基卣原子、羟基和环-低级烷基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卣原子、硝基、羟 基、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯 基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基和低级烷硫基；q1和(^各自独立地表示单键，或-co-、 -802-或-0;1^)(1^)-基团， 当Q2表示-C(Rg)(Rh)-基团时，Ra和Rg结合在一起可表示-Qi-N二c(Rh)-Rb基团；Ra和Rb各自独立地表示氬原子、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、芳烷氧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基或-N(R')RJ基团，或 任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基取代的杂芳基，所述低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基；Rc、 Rd、 Rg、 Rh、 Ri和RJ各自独立地表示氢原子、低级烷基、或卣 代-低级烷基；IT和Rf各自独立地表示氢原子、低级烷基或卣代-低级烷基，或者 它们结合在 一起可形成任选纟皮氧原子、硫原子或亚胺基间隔的低级亚烷 基；Rk表示任选被低级烷基或卣代-低级烷基取代的吡咯烷基、四氢呋 喃基、哌啶基；T、 U、 W和Y各自独立地表示氮原子或次甲基；和V表示氧原子或硫原子)；或其盐或酯。本发明的式(I)的化合物具有ACC抑制作用并且可用作例如以下各 种ACC相关病症的治疗剂血管疾病，如高血压、心绞痛、心力衰竭、 心肌梗塞、中风、跛行、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、视力衰竭、 电解质异常和动脉硬化；神经系统疾病，如贪食症和糖尿病性神经病变； 新陈代谢疾病，如新陈代谢综合症、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、高 脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质异常血症、非酒精性脂 肪肝病、激素分泌衰竭(hormone secretion failure)、痛风和肝脂质沉着症 (hepatic steatosis);生殖疾病，如月经病和性功能障碍；消化系统疾病， 如肝功能障碍、胰腺炎、胆嚢炎和胃食管返流；呼吸系统疾病，如匹克 威克综合征和睡眠呼吸暂停综合征；由细菌、真菌或寄生虫引起的感染 性疾病；恶性瘤；和炎症性疾病，如关节炎和皮肤溃疡。式(I)的化合物 还可用作除草剂。特别地，本发明的式(I)的化合物可用作例如新陈代谢 综合症、脂肪肝、高脂血症、肥胖症、糖尿病、贪食症、恶性瘤和感染 性疾病的治疗剂。本发明涉及式(I)的化合物及其盐和酯，并涉及它们的制备方法和用途。本发明所用术语的含义在以下讨论，并且在下文更详细地描述本发明。"卤原子"包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。"低级烯基"是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，并且其包括 例如乙烯基(vinyl)、 l-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯 基、l-丁烯基、l-甲基-2-丙烯基、l-甲基-l-丙烯基、l-乙基-l-乙烯基 (ethenyl)、 2-甲基-2-丙烯基、2-曱基-l-丙烯基、3-曱基-2-丁烯基和4-戊烯基。"低级烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且其包括 例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、异戊基、己基和异己基。"低级烷酰基"是指具有上述低级烷基的烷酰基，或者，其是指具有 2-7个碳原子的烷酰基，并且其包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异 丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基。"低级烷氧基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，并且其 包括例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基和异己氧基。"低级烷氧羰基"是指具有上述低级烷氧基的烷氧羰基，或者，其是 指具有2-7个碳原子的烷氧羰基，并且其包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙 氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基和戊氧羰基。"芳烷基"是指被上述芳基取代的上述低级烷基，并且其具有一个、 两个或多个，但是优选一个未受限制的可取代位置，并且其包括例如千 基、l-苯基乙基、苯乙基、l-萘基甲基和2-萘基甲基。"芳烷氧基"是指具有上述芳烷基的芳烷氧基，并且其包括例如千氧 基、1-苯基乙氧基、苯乙氧基、l-萘基曱氧基和2-萘基曱氧基。"芳烷氧基羰基"是指具有上述芳烷氧基的芳烷氧基羰基，并且其包 括例如千氧基羰基、1-苯基乙氧基羰基、苯乙氧基羰基、1-萘基曱氧基 羰基和2-萘基曱氧基羰基。"氨基甲酰基-低级烷氧基"是指被氨基甲酰基取代的上述低级烷氧 基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选一个未受限制的可取代位 置，并且其包括例如氨基曱酰基曱氧基、1-氨基甲酰基乙氧基、2-氨基曱酰基乙氧基、2-氨基曱酰基丙氧基和3-氨基甲酰基丙氧基。"羧基-低级烯基"是指被羧基取代的上述低级烯基，并且其具有一 个、两个或多个，但是优选一个未受限制的可取代位置，并且其包括例 如l-羧基乙烯基、2-羧基乙烯基、2-羧基-l-丙烯基、3-羧基-l-丙烯基、3-羧基-2-丙烯基、4-羧基-3-丁烯基和4-羧基-2-丁烯基。"卣代-低级烷氧基"是指被上述相同或不同类型的自原子取代的上 述低级烷氧基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选l-3个未受限 制的可取代位置，并且其包括例如氟甲氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2- 氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、氯曱氧基、2-氯乙氧基、1,2-二氯乙氧基、 溴曱氧基和碘曱氧基。"低级烷硫基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，并且其 包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、异 丁硫基、^又丁碌u基、戊石克基、异戊石克基、己硫基和异己硫基。"低级烷酰氧基"是指具有上述低级烷酰基的烷酰氧基，并且其包括 例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰 氧基和新戊酰氧基。"低级烷基磺酰基"是指具有l-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基， 并且其包括例如曱基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、 丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰 基、异戊基磺酰基、己基磺酰基和异己基磺酰基。"卣代-低级烷基"是指被上述相同或不同类型的卣原子取代的上述 低级烷基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选1-3个未受限制的 可取代位置，并且其包括例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、 1,2-二氟乙基、氯曱基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、溴曱基和碘曱基。"羟基-低级烷基"是指被羟基取代的上述低级烷基，并且其具有一 个、两个或多个，但是优选1或2个未受限制的可取代位置，并且其包 括例如羟基曱基、2-羟基乙基、l-羟基-l-甲基乙基、1,2-二羟基乙基和3- 羟基丙基。"低级烷酰氧基-低级烷基"是指被上述低级烷酰氧基取代的上述低 级烷基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选一个未受限制的可取 代位置，并且其包括例如乙酰氧基曱基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、 异丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基曱基和新戊酰氧基曱基。"芳基"包括例如苯基和萘基。"杂芳基"是指5元或6元单环杂芳基，其具有一个、两个或多个， 但是优选1-3个相同或不同的选自氧、氮和硫原子的杂原子，或者，其 是指通过单环杂芳基与上述芳基稠合或通过那些相同或不同的单环杂芳基稠合而成的稠合环状杂芳基；并且其包括例如吡咯基、呋喃基、噻 吩基、咪唑基、p比唾基、漆唑基、异蓬唑基、嗯唑基、异嗯唑基、三唑 基、四唑基、嗯二哇基、1,2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异 。恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹 啉基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,2-二 氮杂萘基、喋啶基和吡啶并[3,2-b]吡啶基。"杂环基"是指3-7元的单环杂环基，其具有一个、两个或多个，但 是优选1-3个相同或不同的选自氧、氮和硫原子的杂原子，或者，其是 指通过单环杂环基与3-7元碳环基团稠合或通过那些相同或不同的单环 杂环基稠合而成的稠合环状杂环基；并且其包括上述杂芳基。除了以上 对于上述杂芳基列举的那些外，其例子还为吡咯烷基、二氬-l,2,4-三唑 基、二氢-l,2,4-口恶二唑基、二氢-l,3,4-。恶二唑基、二氢-l,2,4-噻二唑基、 二氩-l,2,3,5-噁噻二唑基、二氩吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和錄u代 吗啉基。"羟基-低级烷氧基"是指被羟基取代的上述低级烷氧基，并且其具有 一个、两个或多个，但是优选1或2个未受限制的可取代位置，并且其 包括例如羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基-l-曱基乙氧基、2-羟基-1-乙基乙氧基、1,2-二羟基乙氧基、3-羟基丙氧基。"低级烷氧基-低级烷氧基"是指被上述低级烷氧基取代的上述低级 烷氧基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选1或2个未受限制的 可取代位置，并且其包括例如甲氧基甲氧基、2-曱氧基乙氧基、2-甲氧 基-l-曱基乙氧基、1,2-二甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基。"环-低级烷基"是指具有3-6个碳原子的环烷基，其包括环丙基、环 丁基、环戊基和环己基。"环-低级烷氧基"是指具有上述环-低级烷基的环烷氧基，并且其包 括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。"环-低级烷基-低级烷氧基"是指被上述环-低级烷基取代的上述低级 烷氧基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选一个未受限制的可取 代位置，并且其包括例如环丙基曱氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、 环丙基乙氧基、环丁基乙氧基和环丙基丙氧基。"低级亚烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，并且其包括例如亚曱基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基和 1,6-亚己基。"任选被氧原子、疏原子或亚胺基间隔的低级亚烷基"是指具有2-5 个碳原子的亚烷基，其在其亚烷基链的可被间隔的任何位置被一个、两 个或多个，但是优选被l个氧原子、硫原子或亚胺基间隔，或者不被间 隔，并且其包括例如亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、2-氧杂一l,4-亚丁基、2-氧杂-l,5-亚戊基、3-氧杂-l,5-亚戊基、2-硫杂-1,4-亚丁基、2-硫杂-l,5-亚戊基、3-硫杂-l,5-亚戊基、2-氮杂-l,4-亚丁基、2-氮杂-l,5-亚戊基和3-氮杂-l,5-亚戊基。式(I)化合物的"盐"是指可药用的常规盐，包括例如具有羧基、羟基 或酸性杂环基如四唑基的化合物与被加成到该化合物的羧基、羟基或酸 性杂环基的碱形成的碱加成盐；和具有氨基或碱性杂环基的化合物与被 加成到该化合物的氨基或碱性杂环基的酸形成的酸加成盐。石咸加成盐包括例如》咸金属盐，如钠盐、钾盐；》威土金属盐，如钓盐、 镁盐；铵盐；和有机胺盐，如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇 胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N，-二卡基乙二胺盐。酸加成盐包括例如无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、 高氯酸盐；有机酸盐，如马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、 抗坏血酸盐、三氟乙酸盐；和磺酸盐，如曱磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺 酸盐、对甲苯磺酸盐。式(I)化合物的"酯"是指具有羧基的化合物在所述化合物的羧基处被 酯化的酯，并且其是可药用的酯，包括例如与低级烷基如甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、环丙 基、环丁基或环戊基形成的酯；与芳烷基如千基或苯乙基形成的酯；与 低级烯基如烯丙基或2-丁烯基形成的酯；与低级烷氧基-低级烷基如甲 氧基曱基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基形成的酯；与低级烷酰氧基-低级烷基如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基曱基或1-新戊酰氧基乙基形成的酯；与低级烷氧基羰基-低级烷基如曱氧基羰基曱基或异丙氧基羰基甲基形成的酯；与羧基-低级烷基如羧基甲基形成的酯；与低级烷氧基羰基氧 基-低级烷基如l-(乙氧基羰基氧基)乙基或l-(环己氧基羰基氧基)乙基形 成的酯；与氨基甲酰基氧基-低级烷基如氨基甲酰基氧基甲基形成的酉旨； 与2-苯并[c]呋喃酮基形成的酯；和与(5-取代的-2-氧代-l,3-二氧杂环戊 烯-4-基)甲基如(5-曱基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)曱基形成的酯。 "治疗剂"是指被用来治疗和/或预防各种病症的药品。 关于本发明式(I)化合物更具体的公开内容，式(I)中使用的符号参考 其实施方案在下文中进行更详细地描述。在一实施方案中，W和RS各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、 低级烯基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷氧基羰基、 氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烯基或-(^-N(Ra)-Q、Rb基团；任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、 低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、羟基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团，或 具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基。在一类中，Ri和RS的卤原子为，例如，氯原子或渙原子。 在一类中，R/和R^的低级烯基为，例如，2-丙烯基或异丙烯基。 在一类中，W和RS的低级烷氧基为，例如，甲氧基或乙氧基。 在一类中，R^和RS的低级烷酰基为，例如，乙酰基或丙酰基。 在一类中，R1和R5的低级烷氧羰基为，例如，甲氧羰基或乙氧羰基。在一类中，Ri和R^的芳烷氧基羰基为，例如，千氧基羰基。在一类中，W和RS的氨基曱酰基-低级烷氧基为，例如，氨基曱酰 基甲氧基或2-氨基曱酰基乙氧基。在一类中，W和RS的羧基-低级烯基为，例如，2-羧基乙烯基、3-羧基-l-丙烯基或3-羧基-2-丙烯基。在W和R5的-Q'-N(Ra)-Q2-Rb基团中，(^和Q2各自独立地表示单键，或-CO-、 -302-或-(:(1^)(111>基团，当Q2表示-C(R"(Rh)-基团时，Ra 和Rg结合在一起可表示-Q、N-C(Rh)-Rb基团；IT和Rb各自独立地表示 氬原子，低级烯基，低级烷氧基，卣代-低级烷氧基，芳烷氧基，氨基曱 酰基，低级烷氧羰基或-N(R^RJ基团，任选被选自以下的取代基取代的 低级烷基自原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或任选 被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷 氧基、氨基曱酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基。在Q1和Q2的-C(Rg)(Rh)-基团中，Rg和Rh各自独立地表示氢原子、 低级烷基或自代-低级烷基。在一类中，Rg和Rh各自为氢原子、曱基或乙基。在一类中，(^为单键、-CO-、 -S02-或-C(CH3)2-，且(^为单键、-CO-或-CH2、当Q2表示-C(R"(Rh)-基团时，Ra和Rg结合在一起可表示 々1^=<:(111>1115基团，其包括例如(l-丙氧基亚乙基)氨基磺酰基。 Ra和Rb的低级烯基为，例如，乙烯基或2-丙烯基。 Ra和Rb的低级烷氧基为，例如，曱氧基或乙氧基。Ra和Rb的卤代-低级烷氧基为，例如，氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基或二氯甲氧基。Ra和Rb的芳烷氧基为，例如，节氧基。Ra和Rb的低级烷氧羰基为，例如，曱氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基。在Ra和Rb的-N(R/)RJ基团中，R/和RJ各自独立地表示氪原子、低级烷基或自代-低级烷基。例如，在一类中，Ri和RJ各自为氢原子、甲基或2,2,2-三氟乙基。 在另一类中，Ra和Rb的-N(R"RJ基团为氨基、二曱氨基、2，2,2-三氟乙氨基。Ra和Rb的"任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低 级烷氧基、氨基曱酰基和低级烷氧羰基"是指上述未取代的低级烷基或 在上述低级烷基的任何可取代位置具有取代基的低级烷基，其中取代基 可以是一个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选为l-3个选自 以下的取代基囟原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基。在一类中，用于取代基的卣原子为氟原子或氯原子。在另一类中，用于取代基的低级烷氧基为曱氧基或乙氧基。 在又一类中，用于取代基的低级烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基或 叔丁氧羰基。在又一类中，取代基为囟原子、氨基甲酰基或低级烷氧羰基。 Ra和Rb的可任选具有取代基的低级烷基的"低级烷基"本身为，例如，甲基、乙基、丙基或异丙基。Ra和Rb的可任选具有取代基的低级烷基为，例如，甲基、二氟曱基、三氟甲基、甲氧基曱基、氨基甲酰基甲基、叔丁氧羰基甲基、乙基、丙基或异丙基、取代卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基 "是指上述未取代的杂芳基，或者是指在上述杂芳基的任何可取代位置 具有作为上述杂芳基的取代基的"任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、氨基曱酰基和低级烷氧羰基"的杂芳基，其中杂芳基上的取代基可以是一个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选1或2个选自上述的取代基。"任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、 氨基曱酰基和低级烷氧羰基"，作为杂芳基上的取代基，其例子可以与 上文中对于上述的113和Rb的"任选具有取代基的低级烷基"中所列举的 那些例子相同。任选被低级烷基(该低级烷基可具有上述用于Ra和Rb的取代基) 取代的杂芳基的"杂芳基"本身为，例如，吡咯基、吡唑基、1,2,4-三唑基 或嘧。定基；在一类中，"杂芳基"本身为吡唑基或1,2,4-三唑基。任选被低级烷基(该低级烷基可具有上述用于Ra和Rb的取代基) 取代的杂芳基为，例如，2-吡咯基、l-曱基-2-p比咯基、3-吡唑基、2-曱 基-3-吡唑基、2-乙基-3-吡唑基、2-甲氧基曱基-3-他唑基、1,2,4-三唑-3-基、l-甲基-l，2,4-三唑-3-基、2-甲基-l,2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或5-嘧啶 基，或者，在一类中，杂芳基为2-甲基-3-吡唑基、2-乙基-3-吡唑基或 1,2,4-三唑-3-基。在一类中，Ra和Rb各自为氬原子、低级烷氧基、芳烷氧基、氨基 甲酰基、低级烷氧羰基、^(1^)11'基团、任选具有上述取代基的低级烷 基或任选被低级烷基(该低级烷基可具有上述取代基)取代的杂芳基；在这类中的亚类中，Ra和Rb各自为氢原子、低级烷氧基、氨基甲酰基、-N(R')RJ基团、任选具有上述取代基的低级烷基或任选被低级烷基(该低级烷基可具有上述取代基)取代的杂芳基。在另一实施方案中，W或Rh为乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、氨 基曱酰基氨基、2-甲基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡唑基氨基、1，2,4-三唑 -3-基氨基、(氨基曱酰基甲基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰 基、l-羧基-l-曱基乙基、叔丁基、3-羧基苯基、4-吡唑基、l-曱基-4-吡 唑基、1,2,4-三唑-3-基、5-氨基甲酰基-l,2,4-三唑-3-基、5-四唑基、1-曱 基-5-四哇基、2-甲基-5-四哇基、l-新戊酰氧基曱基-5-四唑基、2-新戊酰 氧基甲基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2-吡啶基、5-羧基-3-口比啶基、5-氨基曱酰基-2-处啶基、5-氨基甲酰基-3-吡啶基、2-嘧啶基、5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-三唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-噁二唑-3-基、5-氧代-4,5-二 氬-l,3,4-。恶二唑-2-基、3-氧代-l-哌。秦基、4-乙酰基-l-哌。秦基、4-氨基曱 酰基-l-哌。秦基、4-曱基磺酰基-l-哌。秦基或1,1-二氧代-4-硫代吗啉基，且 W为氢原子。在另一实施方案中，W或R"为乙酰基氨基、氨基曱酰基氨基、2-曱基-3-吡唑基氨基、l-羧基-l-曱基乙基、叔丁基、5-四唑基、2-新戊酰 氧基曱基-5-四唑基、4-羧基-2-吡啶基、5-羧基-3-吡啶基、5-氨基曱酰基 -3-吡啶基或3-氧代-l-哌噪基，且R5为氢原子。R1和R5的-Q、N(Ra)-Q、Rb基团的另 一实施方案包括例如以下情况^巾(i) (^和(52为单键，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为任选被低级 烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、 氨基曱酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，(ii) (^为单键，(^为-CO-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为 氬原子，低级烷氧基，囟代-低级烷氧基，芳烷氧基或-N(R》RJ基团，或 任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、氨基 曱酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下 的取代基取代卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代 的杂芳基，(in)Qi为-CO-基团，Q"为单键，且Ra和Rb各自独立地为氲原子或 低级烷基，(iv) Q1为-CO-基团，Q2为-C(Rg)(Rh)~^团，Ra为氢原子或低级烷基， 且Rb为氨基曱酰基或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卤原 子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或(v) (^为-SOr基团，QS为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或 低级烷基。在一类中，W和R5的-Q、N(Ra)-Q、Rb基团包括例如异丙基氨基、 甲酰基氨基、乙酰基氨基、曱氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、氨基甲 酰基氨基、2,2,2-三氟乙基氨基曱酰基氨基、2-吡咯基羰基氨基、1-曱基 -2-吡咯基羰基氨基、3-吡唑基氨基、2-曱基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡 唑基氨基、2-曱氧基曱基-3-吡唑基氨基、N-甲基-N-(2-曱基-3-吡唑基)氨 基、1,2，4-三唑-3-基氨基、l-甲基-l,2,4-三唑-3-基氨基、2-曱基-l,2,4-三 唑-3-基氨基、2-嘧啶基氨基、5-嘧啶基氨基、氨基曱酰基、甲基氨基甲 酰基、2,2-二氟乙基氨基曱酰基、(氨基甲酰基曱基)氨基甲酰基、(2-氨 基甲酰基乙基)氨基曱酰基、(l-氨基甲酰基-l-曱基乙基)氨基甲酰基、(1-叔丁氧羰基-1 -曱基乙基)氨基甲酰基、(2-叔丁氧羰基乙基)氨基曱酰基、 氨基磺酰基、曱基氨基磺酰基、二曱基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、 丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、N-乙酰基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙酰基-N-乙基氨基磺酰基、N-乙酰基-N-丙基氨基磺酰基、l-氨基-l-甲 基乙基、l-乙酰基氨基-l-甲基乙基、l-(苄氧基羰基氨基)-l-甲基乙基； 在另 一类中，R1和R5的-Q、N(Ra)-Q、Rb基团为乙酰基氨基、曱氧羰基 氨基、氨基曱酰基氨基、2-曱基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡唑基氨基、 1,2,4-三唑-3-基氨基、(氨基曱酰基甲基)氨基曱酰基、氨基磺酰基或甲基 氨基磺酰基。1^和115的"任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟 基、叠氮基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧 基、羧基、氨基曱酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基"是指上述未 取代的低级烷基，或者是指在上述低级烷基的任何可取代位置上具有取 代基的上述低级烷基，其中取代基可为一个、两个或多个，并且可相同 或不同，但是优选1-3个选自以下的取代基卣原子、羟基、叠氮基、 低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基。在一类中，用于取代基的卣原子为氟原子或氯原子。在一类中，用于取代基的低级烷氧基为曱氧基或乙氧基。 在一类中，用于取代基的卣代-低级烷氧基为二氟甲氧基。 在一类中，用于取代基的低级烷硫基为曱硫基或乙硫基。 在一类中，用于取代基的低级烷酰氧基为乙酰氧基或丙酰氧基。 在一类中，用于取代基的低级烷氧羰基为曱氧羰基或乙氧羰基。 在一类中，用于取代基的低级烷基磺酰基为曱基磺酰基或乙基磺酰基。在一类中，取代基为卣原子、羟基、羧基、氨基曱酰基或低级烷氧羰基；在另一类中，取代基为羧基。R1和R5的可任选具有取代基的低级烷基的"低级烷基"本身为，例 如，曱基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；或者，在一类中，"低级烷 基"本身为叔丁基。在一类中，W的可任选具有取代基的低级烷基为甲基、氟曱基、羟 基曱基、叠氮基甲基、甲氧基甲基、曱硫基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧 基羰基甲基、甲基磺酰基曱基、乙基、l-羟基乙基、l-羧基-l-甲基乙基、 l-氨基曱酰基-l-甲基乙基、l-甲氧基羰基-l-曱基乙基、丙基、异丙基或 叔丁基；在另一类中，低级烷基为l-羧基-l-曱基乙基或叔丁基。R1和R5的"任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、 羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷 基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、曱酰基、 羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(R,Rd基 团"是指上述未取代的芳基或杂环基，或者是指在上述芳基或杂环基的 任何可取代位置上具有取代基的上述芳基或杂环基，其中取代基可为一 个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选1或2个选自以下的取 代基卣原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、 羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、鹵代-低级烷氧 基、曱酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和 -CO-N(RC)Rd基团。在一类中，用于取代基的卣原子为氟原子或氯原子。 在一类中，用于取代基的低级烷基为甲基或乙基。 在一类中，用于取代基的卣代-低级烷基为氟曱基、二氟甲基或三氟 甲基。在一类中，用于取代基的羟基-低级烷基为羟基甲基、1-羟基乙基或 2-羟基乙基。在一类中，用于取代基的低级烷酰氧基-低级烷基为乙酰氧基甲基或 新戊酰氧基甲基。在一类中，用于取代基的低级烷氧基为甲氧基或乙氧基。 在一类中，用于取代基的卣代-低级烷氧基为二氟甲氧基。 在一类中，用于取代基的低级烷酰基为乙酰基或丙酰基。 在一类中，用于取代基的低级烷氧羰基为甲氧羰基或乙氧羰基。 在一类中，用于取代基的低级烷基磧酰基为甲基磺酰基。在用于取代基的-CO-N(R"Rd基团中，W和Rd各自独立地表示氢原子、低级烷基或卣代-低级烷基。在一类中，RC和Rd的低级烷基为曱基或乙基。在另 一类中，用于取代基的-CO-N(Re)Rd基团为氨基甲酰基或二甲基氨基曱酰基。在另一类中，取代基为氧代基团、低级烷基、羧基、低级烷基磺酰基或-CO-N(R"Rd基团。R1和R5的任选具有取代基的芳基或杂环基的"芳基"本身为，例如， 苯基；并且其"杂环基"本身为，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、p比咬基、嘧啶基、吡咯烷基、二氬-l,2,4-三唑基、二 氢-l,2,4-噁二唑基、二氩-l,3,4-嗯二唑基、二氬-l,2,4-p塞二唑基、二氲 -1,2,3,5-噁噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；在一类中， "芳基"本身为吡唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、p比咬基、嘧啶基、二氢-1,2,4-三唑基、二氢-l,2,4-。恶二唑基、二氢-l，3,4-噁二唑基、哌。秦基或硫代吗啉 基；在另一类中，"芳基"本身为四唑基或吡啶基。W和R5的任选具有取代基的芳基或杂环基为，例如，任选被羧基 取代的苯基；任选被低级烷基取代的吡唑基；任选被-CO-N(RC)Rd基团 取代的1,2,4-三唑基；任选被低级烷基或低级烷酰氧基-低级烷基取代的 四唑基；任选被羧基或-CO-N(Re)Rd基团取代的吡啶基；嘧啶基；任选 被氧代基团取代的二氢-l,2,4-三唑基；任选被氧代基团取代的二氲 -1,2,4-噁二唑基；任选被氧代基团取代的二氢-l,3,4-。恶二唑基；任选被氧 代基团、低级烷酰基、低级烷基磺酰基或-CO-N(R"Rd基团取代的哌口秦 基；任选被氧代基团取代的硫代吗啉基；在一类中，芳基或杂环基为任选被低级烷基或低级烷酰氧基-低级烷基取代的四唑基；或任选被羧基或-CO-N(Re)Rd基团取代的吡啶基。R1和R5的任选具有取代基的芳基或杂环基包括例如苯基、3-羧基 苯基、4-氨基曱酰基苯基、l-吡咯基、l-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、 1_甲基_4-处唑基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、5-氨基甲酰基-l,2,4-三唑-3-基、 l-四唾基、5-四哇基、l-甲基-5-四哇基、2-曱基-5-四p坐基、1- 新戊酰氧基曱基-5-四唑基、2-新戊酰氧基曱基-5-四唑基、2-二曱基氨 基甲酰基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2-吡啶基、5-羧基-3-吡啶基、5-氨基曱酰基-2-p比啶基、5-氨基曱酰基-3-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2- 氧代-l-吡咯烷基、5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-三唑-3-基、3-氧代-2,3-二氢 -1,2,4-三唑-4-基、5-氧代-4,5-二氲-l,2,4-嗯二唑-3-基、5-硫代-4,5-二氪 -1,2,4-噁二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-l,3,4-。恶二唑-2-基、5-氧代-4,5-二氬 -1,2,4-噻二唑-3-基、2-氧代-2,3-二氬-l,2,3,5-噁噻二唑-4-基、l-。底咬基、4- 氧代小哌啶基、l-哌嗪基、3-氧代-l-哌嗪基、4-曱基-l-哌。秦基、4-曱 酰基-l-哌嗪基、4-乙酰基-l-哌嗪基、4-曱氧基羰基-l-哌。秦基、4-氨基曱 酰基-l-哌溱基、4-甲基磺酰基-l-哌。秦基、4-吗啉基或1,1-二氧代-4-硫代 吗啉基。在一类中，芳基和杂环基为3-羧基苯基、4-吡唑基、1-曱基-4-吡唑基、1,2,4-三唑-3-基、5-氨基甲酰基-l，2,4-三唑-3-基、5-四唑基、1-甲基_5-四唑基、2-甲基-5-四峻基、l-新戊酰氧基甲基-5-四唑基、2-新戊 酰氧基曱基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2-化咬基、5-羧基-3-吡啶基、5- 氨基曱酰基-2-吡啶基、5-氨基曱酰基-3-p比啶基、2-嘧啶基、5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-三唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-嗯二唑-3-基、5-氧代-4,5-二 氢-l,3,4-噁二唑-2-基、3-氧代-l-哌。秦基、4-乙酰基-l-哌。秦基、4-氨基曱 酰基-l-哌溱基、4-甲基磺酰基-l-哌。秦基或1,1-二氧代-4-硫代吗啉基；在 另一类中，芳基和杂环基为5-四唑基或5-羧基-3-吡啶基；在又一类中， 芳基和杂环基为5-四唑基。R1和R5的"具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基"是指具有一 个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选1个芳基或杂芳基的上 述低级烷基或烯基，所述芳基或杂环基选自上述"任选被选自以下的取 代基取代的芳基或杂环基卣原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级 烷基、面代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级 烷氧基、卣代-低级烷氧基、曱酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(R"Rd基团"，并且包括例如5-四唑基甲基、2-(5-四唑基)乙基、2-(5-四哇基)乙烯基、3-。-四唑基)-l-丙烯基。在R^和RS的另一实施方案中，包括例如以下情况其中R^为氢原 子，卣原子，氰基，芳烷氧基羰基或-(^-N(Ra)-Q、Rb基团，任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、 低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基曱酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、羟基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团，或 具有所述芳基或杂环JT的低级烷基或烯基，并且在-Q、N(Ra)-Q2-Rb基团中，(i) Qi和(^为单键，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为任选被低级 烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、 氛基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳J^，(ii) (^为单键，(^为-CO-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为 氢原子、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、芳烷氧基或-N(R》RJ基团，或 任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、氨基 曱酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下 的取代基取代卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代 的杂芳基，(1li)(^为-CO-基团，Q"为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或 低级烷基，(iv) Q1为-CO-基团，Q2为《(1^)(111>基团，Ra为氲原子或低级烷基， 且Rb为氨基曱酰基或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卤原 子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或(v) Q1为-SCV基团，Q"为单键，且Ra和Rb各自独立地为氲原子或 低级烷基；和RS为氢原子。在一类中，W为-(^-N(Ra)-Q、Rb基团，或任选被选自以下的取代基 取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和 低级烷基磺酰基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣 原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、 曱酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(RC)Rd基团。在一实施方案中，R2、 R 和W各自独立地表示氢原子，卤原子， 羟基，硝基，氰基，环-低级烷基，低级烯基，低级烷氧基，卣代-低级 烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，环-低级烷氧基， 环-低级烷基-低级烷氧基，低级烷硫基，-0-1^基团或"^(116)1^基团，或 被-N(R"Rf基团取代的低级烷氧基，或任选被选自以下的取代基取代的 低级烷基卣原子、羟基和环-低级烷基，或任选被选自以下的取代基取 代的芳基或杂芳基卣原子、硝基、羟基、低级烷基、囟代-低级烷基、. 羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、面代-低级烷氧 基和低级烷硫基，条件是R2、 113和114的至少一个是低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、环-低级烷基或被至少 一个低级烷氧基取代的芳基。在另一实施方案中，R2、 113和114各自独立地表示氢原子，卤原子， 羟基，硝基，氰基，环-低级烷基，低级烯基，低级烷氧基，卣代-低级 烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，环-低级烷氧基， 环-低级烷基-低级烷氧基，低级烷硫基，-0-1^基团或"^(『)11￡基团，或 被-N(Re)Rf基团取代的低级烷氧基，或任选被选自以下的取代基取代的 低级烷基卣原子、羟基和环-低级烷基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卣原子、硝基、羟基、低级烷基、卣代-低级烷基、 羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧 基和j氏级烷;克基。在一类中，用于R2、 113和114的囟原子为，例如，氟原子、氯原子 或溴原子。在一类中，用于R2、 113和114的环-低级烷基为，例如，环丙基。 在一类中，用于R2、 R"和R"的低级烯基为，例如，2-丙烯基或异丙烯基。.在一类中，用于R2、 113和114的低级烷氧基为，例如，甲氧基、乙 氧基、丙氧基或异丙氧基。在一类中，用于R2、尺3和114的卣代-低级烷氧基为，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟曱氧基。在一类中，用于R2、 113和114的羟基-低级烷氧基为，例如，2-羟基 乙氧基、2-羟基-l-甲基乙氧基或2-羟基-l-乙基乙氧基。在一类中，用于R2、 113和114的低级烷氧基-低级烷氧基为，例如， 2-甲氧基-l-甲基乙氧基。在一类中，用于R2、 113和114的环-低级烷氧基为，例如，环丙氧基。在一类中，用于R2、 RS和R"的环-低级烷基-低级烷氧基为，例如， 环丙基甲氧基。在一类中，用于R2、 W和R"的低级烷硫基为，例如，曱硫基、乙 硫基、丙石危基或异丙碌u基。在一类中，在用于R2、 W和W的-0-Rk基团中，Rk表示任选被低 级烷基或卣代-低级烷基取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基。在一类中，用于取代基的低级烷基为曱基或乙基。在一类中，用于取代基的卣代-低级烷基为氯甲基、氟甲基或二氟曱基。在另一类中，-O-Rk基团为3-吡咯烷基氧基、l-曱基-3-吡咯烷基氧 基、3-四氢呋喃基氧基或l-曱基-4-哌啶基氧基；在又一类中，-O-Rk基 团为l-曱基-3-吡咯烷基氧基或3-四氢呋喃基氧基。在用于R2、 R^和R"的-N(Re)Rf基团中，Re和Rf各自独立地表示氬 原子、低级烷基或卣代-低级烷基，或者它们结合在一起可形成任选被氧 原子、硫原子和亚胺基间隔的低级亚烷基。在一类中，用于Re和Rf的低级烷基为曱基、乙基或丙基。在一类中，用于Re和Rf的卣代-低级烷基为氟甲基、二氟甲基或三 氟曱基。可由Re和Rf结合在一起形成的"任选被氧原子、硫原子和亚胺基间隔的低级亚烷基"为，例如，1,4-亚丁基、1,5-亚戊基或3-氧杂-l,5-亚 戊基，并且其可与相邻的氮原子形成l-吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代。在Re和Rf结合在一起的一个实施方案中，Re和Rf形成任选被氧原 子、^L原子和亚胺基间隔的低级亚烷基。因此，例如，-N(Re)Rf基团为氨基、曱基氨基、乙基氨基、丙基氨 基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、或l-哌溱基，或者，在一类中，-N(R"Rf基团为吗啉代。用于R2、 113和R"的"被-N(Re)Rf基团取代的低级烷氧基"是指被上 述-N(Re)Rf基团取代的上述低级烷氧基，并且包括例如2-二曱基氨基乙 氧基。用于R2、 113和114的"任选具有选自以下的取代基的低级烷基卣原 子、羟基和环-低级烷基"是指上述未取代的烷基，或者是指在上述烷基 的任何可取代位置上具有取代基的上述烷基，其中取代基可为一个、两 个或多个，并且可相同或不同，但是优选为l-3个选自卤原子、羟基和 环-低级烷基的取代基。在一类中，用于取代基的卤原子为氟原子或氯原子。在一类中，用于取代基的环-低级烷基为环丙基。在另一类中，取代基为卣原子或环-低级烷基。用于R2、 W和W的任选具有取代基的低级烷基的"低级烷基"本身 为，例如，曱基、乙基或丙基。在一类中，用于R2、 113和114的任选具有取代基的低级烷基为，例 如，曱基、氟曱基、羟基曱基、环丙基甲基、乙基、l-羟基乙基、丙基、 异丙基、或叔丁基；在另一类中，低级烷基为乙基。用于R2、 R3和R4的"任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基 卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基和低级烷硫基"是 指上述未取代的芳J^或杂芳基，或者是指在上述芳基或杂芳基的任何可 取代位置上具有取代基的上述芳基或杂芳基，其中取代基可为一个、两 个或多个，并且可相同或不同，但是优选1或2个选自以下的取代基 卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基和低级烷硫基。 在一类中，用于取代基的卣原子为，例如，氟原子或氯原子。 在一类中，用于取代基的低级烷基为，例如，甲基或乙基。 在一类中，用于取代基的卣代-低级烷基为，例如，氟甲基、二氟甲 基或三氟甲基。在一类中，用于取代基的羟基-低级烷基为，例如，羟基曱基、1-羟基乙基或2-羟基乙基。在一类中，用于取代基的环-低级烷基为，例如，环丙基。 在一类中，用于取代基的低级烯基为，例如，2-丙烯基或异丙烯基。 在一类中，用于取代基的低级烷氧基为，例如，曱氧基或乙氧基。 在一类中，用于取代基的卣代-低级烷氧基为，例如，二氟甲氧基。 在一类中，用于取代基的低级烷硫基为，例如，曱硫基或乙硫基。 在一类中，取代基为囟原子或低级烷基。用于r2、 r 和W的任选具有取代基的芳基或杂芳基的"芳基"本身 为，例如，苯基；并且其"杂芳基"本身为，例如，1,2,4-三唑基、四唑基 或p比咬基。在一类中，用于r2、 113和114的任选具有取代基的芳基或杂芳基为 苯基、5-四唑基、2-p比。定基、3-吡啶基或4-吡啶基，在另一类中，芳基 或杂芳基为苯基或5-四唑基。在另一类中，r2、 113和114各自为氢原子、氟原子、氯原子、溴原 子、羟基、硝基、氰基、环丙基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 氟甲氧基、二氟曱氧基、曱硫基、2-羟基乙氧基、2-羟基-l-曱基乙氧基、 2-羟基_1_乙基乙氧基、2-甲氧基-l-曱基乙氧基、环丙氧基、l-曱基-3-吡 咯烷基氧基、3-四氲呋喃基氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、1-吡咯烷 基、哌啶子基、吗啉代、甲基、氟曱基、羟基曱基、环丙基甲基、乙基、 l-羟基乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二曱氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、1,2,4-三唑-3-基、5-四唑基或3-吡啶 基，在另一类中，r2、 113和114为氬原子、氯原子、羟基、环丙基、甲 氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、吗啉代、乙基、苯基或5-四唑基。t、 u、 w和y各自独立地表示氮原子或次甲基。当t、 u、 w和y 各自为次甲基时，则次甲基可被任意的r1、 r2、 rs或r"取代。w的次 曱基可与相邻的羰基结合。在一实施方案中，t为次甲基；且w为氮原子。在一实施方案中，v表示氧原子或硫原子。在另一实施方案中，v 为氧原子。在式(i)的化合物中，W和rS可位于骨架的任何可取代的位置，如 下所示<formula>formula see original document page 35</formula>以及R2、 113和114可位于骨架的任何可取代的位置，如下所示:式(I)化合物的一个实施方案为，例如，以下通式(I-1)的化合物:R"为氢原子、卣原子、氰基、芳烷氧基羰基或-Qi-N(Ra)-Q、Rb基团，任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、 低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、羟基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、离代-低级烷氧基、曱酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团，或 具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基，并且在-Qi-N(Ra)-Q2-Rb基团中，(1) Q)和(^为单键，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代囟原子、低级烷氧基、其中A—选自式(aa)基团氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，(II) (^为单键，(^为-CO-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为氢原子，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳烷氧基或-N(R》RJ基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、氨基 甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、氨基曱酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，(III) Qi为-CO-基团，02为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基，(iv) (^为-CO-基团，(^为-C(Rg)(Rh)-基团，Ra为氢原子或低级烷基， 且Rb为氨基甲酰基，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣 原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或(v) Qi为-SCV基团，Q"为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或 低级烷基；R5o为氩原子、卣原子或低级烷基；以及R2、 R3、 R4、 Rc、 Rd、 Rg、 Rh、 R1、 RJ、 U和Y具有与上述相同的含义。在式(I-l)中，R1Q、 R5Q、 R2、 R3、 R4、 U和Y的实施方案可与R1、 R5、 R2、 R3、 R4、 U和Y的实施方案相同，它们分别对应于上文提到的 式(I)中的实施方案。在一类中，R^为5-四唑基或5-羧基-3-吡啶基，在 另一类中，111()为5-四唑基，和A—为下式(aal)的基团其中112和114各自独立地为氢原子、卣原子、环-低级烷基、低级烷氧基、 羟基-低级烷氧基、苯基、吡啶基或-N(Re)Rf基团； 在一类中，A—为下式(aal)的基团 <formula>formula see original document page 37</formula>其中W为甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、吗啉代、苯基或5-四唑基， W为氢原子、氟原子、氯原子或氰基，或者例如为氢原子，且W为氯 原子、乙基、甲氧基或环丙基。本发明包括下式(Ia)的化合物(其中Rh表示氢原子、卤原子、氰基、低级烯基、低级烷酰基、低级 烷氧羰基、芳烷氧基羰基或-Q、N(Ra)-Qh-Rb基团，任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、 低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、羟基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、曱酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团；R2a、 R^和R"各自独立地表示氢原子、卣原子、羟基、硝基、氰 基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、环-低级 烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基、低级烷硫基或-N(Re)Rf基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基和环-低级^i^^ , 或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卣原子、硝基、羟 基、低级烷基、囟代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯 基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基和低级烷疏基；Qh和Qh各自独立地表示单键、或-CO-、 -S02-或-C(Rg)(R"-基团；和Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rf、 Rg、 Rh、 T、 U、 W、 Y和V具有与上述 相同的含义)。R"表示氢原子、卣原子、氰基、低级烯基、低级烷酰基、低级烷 氧羰基、芳烷氧基羰基或-Q"-N(Ra)-Q气Rb基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、羟基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、自代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、曱酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团。Rh的卣原子、低级烯基、低级烯基、低级烷酰基和低级烷氧羰基 的实施方案可分别与式(I)中的那些基团的实施方案相同。在Rla的-Q、N(Ra)-Q2a-Rb基团中，和Qh各自独立地表示单键、或-CO-、 -302-或-。(11"(111>基团。Ra、 Rb、 Rg和Rh具有与上述相同的 含义，并且它们的实施方案也可与上述的相同。在一类中，Qh为单键、-CO-、 -302-或-0;0"13)2-，且Q2a为单键、 陽CO-或-CH2-。Rla的-Qla-N(Ra)-Q2a-Rb基团的实施方案可与式(I)中用于R1的 -QLN(Ra)-Q2-Rb基团的实施方案相同，也就是说，在-Qh-N(Ra)-Q2a-Rb 基团中，优选例如以下情况，其中(I) Qh和Qh为单键，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为任选被低级 烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、 氨基曱酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，(II) Qh为单键，Qh为-CO-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为 氢原子，低级烷氧基，卣代-低级烷氧基，芳烷氧基或-N(R/)RJ基团，或 任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、氨基 甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基取代的杂芳基(该低级烷基任 选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级 烷氧羰基)，(III) Qh为-CO-基团，Q2a为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基，(iv) Qh为-CO-基团，Qh为-C(Rg)(Rh)-基团，Ra为氲原子或低级烷 基，且Rb为氨基甲酰基或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基 由原子、低级烷氧基、氨基曱酰基和低级烷氧羰基，或(v) Qh为-S02-基团，Qh为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基。R/和RJ具有与上述相同的含义，并且其实施方案也与上述的相同。Rh的"任选被选自以下的取代基取代的低级烷基囟原子、羟基、 叠氮基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、 羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基"和"任选被选自以 下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、羟基、氧代基团、硫代基团、 低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、 低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、曱酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧 羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团"具有的含义与式(I)中R1的含 义相同，并且其实施方案也可与它们的相同。在一实施方案中，R2a、 Rh和R"各自独立地表示氢原子、卣原子、 羟基、硝基、氰基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级 烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基、低级烷硫基或 -N(lT)Rf基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基和环-低级 烷基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卣原子、硝基、羟 基、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯 基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基和低级烷硫基。在另一实施方案中，R2a、 R^和R"各自独立地表示氢原子、卣原 子、羟基、硝基、氰基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基、低级烷硫基或 -N(Re)Rf基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级垸基卣原子、羟基和环-低级 烷基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卣原子、硝基、鞋 基、低级烷基、囟代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯 基、低级烷氧基、面代-低级烷氧基和低级烷硫基；条件是R2、 W和R4 的至少一个为低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、环-低级烷基或被至少一 个低级烷氧基取代的芳基。R2a、 Rh和R化的卣原子、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、 卣代-低级烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基和低级烷硫基的实施方案可分别与式(I)中R2、 113和114的实施方案相同。在R23、 Rh和R"的-N(Re)Rf基团中，IT和Rf具有与上述相同的含 义，并且它们的实施方案可与上述的相同。R2a、 R^和R"的-N(R6)Rf基团的实施方案可与式(I)中R2、 R3和R4 的-N(R"Rf基团的实施方案相同。R2a、 R"和R"的"任选具有选自以下的取代基的低级烷基卣原子、 鞋基和环-低级烷基"和"任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基 卣原子、硝基、羟基、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基和低级烷硫基"具 有的含义与式(I)中R2、 113和114的含义相同，并且它们的实施方案也可 与那些实施方案相同。T、 U、 V、 W和Y具有与上述相同的含义。当T、 U、 W和Y各自 为次曱基时，则次甲基可被任意的Rla、 R2a、 R^或R"取代。T、 V和W的实施方案可与式(I)中的那些相同。在式(Ia)的化合物中，Rh可位于骨架的任何可取代的位置，如下所示<formula>formula see original document page 41</formula>以及R气R^和R"可位于骨架的任何可取代的位置，如下所示:<formula>formula see original document page 41</formula>式(Ia)化合物的实施方案为，例如，以下通式(Ia-l)的化合物:其中Rla、 R2a、 R3a、 R4a、 U和Y具有与上述相同的含义。在式(Ia-l)中，Rla、 R2a、 R3a、 R4a、 U和Y的实施方案可与上文提到的式(I)中R13、 R2a、 R3a、 R4a、 U和Y的实施方案相同。在一类中， R"a和R"各自独立地为氢原子、卣原子、环-低级烷基、低级烷氧基、 苯基、吡啶基或-N(lT)Rf基团；在另一类中，Rh为曱氧基、乙氧基、1-吡咯烷基或苯基，R^为氢原子、氟原子、氯原子或氰基，且R"为氟原 子、氯原子、甲氧基或环丙基。术语"任何可取代的位置"或"未受限制的可取代的位置"是指在碳、 氮、氧和/或硫原子上具有可取代的氢的位置，在所述位置上氢的置换或 取代在化学上是被允许的，并且所述置换或取代获得稳定的化合物。根据其中取代基的类型并且根据其盐的形式，本发明的化合物可具 有它们的立体异构体，如光学异构体、非对映异构体和几何异构体或互 变异构体，并且本发明的化合物包括所有的这些立体异构体和互变异构体以及它们的混合物。本发明包括本发明化合物的各种结晶、无定形固体、盐、水合物和 溶剂合物。另外，本发明化合物的前药也包含在本发明的范围内。通常，这些 前药是本发明化合物的官能衍生物，并且它们可以容易地在体内变成所 需化合物。因此，本文所提到的用于治疗各种病症的方法时所涉及的术 语"给药"不仅包括特定化合物的给予，而且包括在给予患者之后可以在 体内变为特定化合物的化合物的给予。选择和生产适当的前药衍生物的 一4殳方法例如在Design of Prodrugs, H. Bundgaard编，Elsevier， 1985中描 述，并且其全文作为本申请说明书的一部分,皮参考和引入。这些化合物 的代谢物包括通过在生物环境中裂解本发明的化合物而产生的活性化 合物，并且它们处在本发明的范围内。式(I)化合物及其盐和酯的具体实例如下所示N-(l，-[(4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}乙酰胺，N-《r-[(4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}乙酰胺盐酸盐，1{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}乙酰胺，1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，6-氨基-r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[笨并二氢吡喃-2,4，-哌口定]_4-酮，]-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}脲，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌 咬]-6-》黄酰胺，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-N-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-6-磺酰胺，6-溴-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 咬]-4-酮，1 ，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-甲基-lH-吡唑-5-基)氨基]螺 [苯并二氬吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮，1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-乙基-lH-吡唑-5-基)氨基]螺 [苯并二氢吡喃_2,4，-哌啶]-4-酮，1，_[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-嘧啶-2-基-螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-吡啶-3-基-螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌咬]-4-酮，5- {1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酰胺，6- {1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酰胺，1，國[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]-6-甲腈，r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-S-基)螺[苯并二氬吡 喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，—[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑巧-基)螺[苯并二氩吡 喃-2,4'-哌啶]-4-酮钠盐，r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l-甲基四唑-5-基)螺[苯并二氲 吡喃-2,4，-p底，定]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(2-甲基四唑-5-基)螺[苯并二氢 p比喃-2,4，-艰口定]陽4-酮，新戊酸(5-{1，-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌。定]-6-基卜2H-四唑-2-基)甲基酯，新戊酸(5-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-咪咬]-6-基)-2H-四唑-l-基)曱基酯，r-[(8-环丙基-4-乙氧基-l，7-二氮杂萘-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基) 螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，_[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4，5-二氢-1,2,4-噁二唑 -3-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氢-lH-l,2，4-三唑 -3-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(千氧基羰基)螺-[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌咬]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 p定]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氢-l,3,4-。恶二唑 -2-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-l,2,4-三唑-3-基)-螺[苯并二 氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，3-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4'-口底咬]-6-基)-lH-l ,2,4-三唑-5-曱酰胺，6-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-l，-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，6-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-l，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二 氲吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]螺 [苯并二氢吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮，3_{ 1 ，_[(1_环丙基_5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基卜5-氧代-l,2，4-噁二唑-4-基化钠，1，-[4-(2-羟基乙氧基)-8-曱氧基-2-萘甲酰基]-6-(5-氧代-4,5-二氢 -1,2,4-嗯二唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[8-曱氧基-4-(lH-四唑-5-基)-2-萘曱酰基]-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基) 螺[苯并二氲吡喃_2,4，-哌啶]-4-酮，3_{ 1 ，-[(8_环丙基_4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}-111-1,2,4-三唑-5-曱酰胺，5_{1，_[(8_环丙基_4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}烟酸，N-(2-氨基-2-氧代乙基)-l，-([l-环丙基-5-(2-羟基乙氧基)异喹啉-7-基〗 羰基}_4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-甲酰胺，5-(1，-{[8-环丙基-4-(2-羟基乙氧基)-1,7-二氮杂萘-2-基]羰基}-4-氧代 螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)烟酰胺，5_{1，_[(1_环丙基_5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠盐，3-{1，-[(1-环丙基-5-曱氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氬吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯甲酸，r-(4,8-二曱氧基-2-萘甲酰基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃 -2,4，誦口底咬]-4陽酮，1 ，一(8_甲氧基_4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二 氲吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，r-[(8-曱氧基-4-苯基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，r-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二 氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，r-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-旅t定]-4-酮，r-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氬 吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，r-[(5,8-二氯-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二 氬吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮，1，-[(1,5-二甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-艰i定]-4-酮，1，-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌，定]-4-酮，5-{1，-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}四唑-1-基化钠，1，-{[1-环丙基-5-(2-羟基乙氧基)异喹啉-7-基]羰基卜6-(lH-四唑-5-基) 螺[苯并二氬吡喃—2,4，-哌啶]-4—酮，1，一[(4-环丙基-8-乙氧基异喹啉-6-基)羰基]-6-(m-四唑-5-基)螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4-环丙基-8-曱氧基喹啉-6-基)羰基]-6-(m-四唑-S-基)螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，5-{1，-[(1_环丙基_5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠，5-{ 1 ，-[(8-环丙基-4-曱氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-吡唑-4-基)螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-4-酮，r-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)螺[苯并 二氲吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l,l-二氧代硫代吗啉-4-基)螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(3-氧代哌嗪-1-基)螺[苯并二氢 吡喃-2，4，-哌咬]-4-酮，1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4H-l,2，4-三唑-3-基氨基)螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，1，-[(4-羟基-8-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4'-派咬]-4-酮，1，-[(8-羟基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-。底t定]-4-酮，1- [(8-环丙基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6，-(lH-四唑-S基)螺[哌啶 -4，2，-硫代苯并二氢吡喃]-4，-酮，6'-叔丁基-l-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[哌啶-4,2，-吡喃[2,3-c] 吡啶]-4，(3，H)-酮，5-{1，-[(8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠，2_{1'_[(1_环丙基_5_甲氧基异喹啉_7_基)羰基]_4-氧代-螺[苯并二氢他 喃-2,4'-哌啶]-6-基}异烟酸钠，2- {1，-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4'-哌啶]-6-基}异烟酸钠，4,8-二甲氧基-2-({6-[(曱氧基羰基)氨基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2,4'-哌啶]-r -基}羰基)喹啉盐酸盐，2-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}-2-曱基丙酸，和1，-[(l,5-二曱氧基异喹啉-3-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-p底p定]-4-酮。具体地，式(I)的化合物包括1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢p比 喃-2,4，-派。定]-4-酮，新戊酸(5-U，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氬p比 喃-2，4，-哌啶]-6-基卜2H-四唑-2-基)曱基酯，5-{1，-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-。底咬]-6-基}烟酸，1，-(8-曱氧基-4-吗啉-4-基-2-萘曱酰基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，和1 ，_[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氩 p比喃-2,4'-p底，定]-4-酮。以下描述本发明化合物的制备方法。本发明的式(I)的化合物可根据 以下所述的制备方法制得，或者根据下文给出的实施例和参考例中所示 的方法制得，或者通过本领域技术人员容易理解的方法制得。另外，通 过采用本文所述的程序，本领域普通技术人员可以容易地制备本发明要 求保护的本发明另外的化合物。然而，本发明的式(I)化合物的制备应不 受这些反应实施例的限制。然而，在实施例中所举例i兌明的化合物不谬皮 认为构成本发明的唯一类别。制备方法根据有机化学领域公知的化学方法，将被适当基团保护的化合物(在下图中的n)脱保护，然后与式(m)的芳香羧酸或其活性衍生物缩合。<formula>formula see original document page 47</formula>(其中，Ar表示下式的基团以及R2、 R3、 R4、 W和Y具有与上述相同的含义。)保护基(PG)可以是例如叔丁氧羰基、千氧基羰基或苯曱酰基，并且 还可以是任何其它已知的保护基。对于适当保护基的选择及其脱保护方 法,例如参见 Protective'Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999)。在上述一系列的反应中，官能团如羟基、氨基、亚胺基和羧基(如 果所述基团没有参与特定的反应步骤)可被适当地保护起来，并且保护 基在反应步骤后可被除去。对于保护基的引入和除去，请参见上述参考 文献。根据有机化学领域公知的化学方法，取代基W可以在任何适当的 步骤中转化为任何其它类型的基团(R"、 R「)。例如，当R1为溴基时，其可转化为氰基，并且可进一步转化为四 唑基。可以根据有机化学领域公知的化学方法实现上述转化反应。式(n)和(m)的化合物可以例如作为商品获得，或者可以使用已知方 法或已知方法的类似方法制得，或者根据下文给出的实施例和参考例中 所示的方法制得，上述方法任选可组合。式(i)的化合物可经口或非肠道给予，并且在配制成适合于预定的给药途径的制剂后，它们可用作例如以下症病的治疗剂血管疾病，例如高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、中风、跛行、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、视力衰竭、电解质异常和动脉硬化；神经系统疾病， 例如贪食症和糖尿病性神经病变；新陈代谢疾病，例如新陈代谢综合症、 月巴胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯 血症、脂质异常血症、非酒精性脂肪肝病、激素分泌衰竭、痛风和肝脂质沉着症；生殖疾病，例如月经病、性功能障碍；消化道疾病，例如肝 脏病、胰腺炎、胆嚢炎和胃食管返流；呼吸系统疾病，例如匹克威克综 合征和睡眠呼吸暂停综合征；由细菌、真菌或寄生虫引起的感染性疾病； 恶性瘤；以及炎症性疾病，例如关节炎和皮肤溃疡。以下的"糖尿病相关病症"是与2型糖尿病有关的疾病、病症和病况， 因此可通过使用本发明化合物的疗法进行治疗、控制或预防(在有些情况 下)(l)高血糖，(2)低葡糖耐量，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖症，(5)脂类代谢紊乱，(6)脂质异常血症，(7)高脂血症，(8)高甘 油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(IO)低HDL水平，(ll)高LDL 水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过 敏性肠综合征，(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病与溃疡性结肠炎，(16)其它炎症性病况，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神经 变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)综合 症X, (24)卵巢雄激素过多症(多嚢卵巢综合征)，以及其它其中胰岛 素抵抗成为因素的病症。在综合症X (还称作新陈代谢综合症)中，认 为肥胖症促进了胰岛素抵抗、糖尿病、脂质异常血症、高血压和心血管 风险增加。因此，ACC 1/2抑制剂还可用于治疗与这些病况有关的高血 压。本发明的一个方面提供了治疗或预防有需要的受试者中的对 ACC-1或ACC-2调节有应答的病症、疾病或病况的方法，该方法包4舌 对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。本发明的另 一 个方面提供了治疗或预防有需要的受试者中的新陈代谢综合症、脂肪肝、高脂血症、脂质异常血症、非酒精性脂肪肝病、 月巴胖症、糖尿病、贪食症、恶性瘤或感染性疾病的方法，该方法包括对 所述受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。本发明的另一个方面提供了治疗新陈代谢综合症、脂肪肝、高脂血 症、肥胖症、糖尿病、贪食症、恶性瘤或感染性疾病的方法，该方法包 括对有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐或酯。本发明的另 一 个方面提供了治疗或预防有需要的受试者的糖尿病 的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合 物或其可药用的盐或酯。本发明的另 一 个方面提供了治疗或预防有需要的受试者的肥胖症 的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合 物或其可药用的盐或酯。本发明的另 一个方面提供了用于治疗或预防有需要的受试者中的选自以下的与月巴胖症相关的病症的方法吃过量(overeating )、狂吃(binge eating)、高血压、血浆胰岛素浓度升高、胰岛素^^抗、高脂血症、子宫 内膜癌、乳癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、骨关节炎、梗阻性睡眠呼吸 暂停、心脏病、心脏节奏异常和心率失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、 冠心病、猝死、中风、多嚢卵巢病、颅咽管瘤、新陈代谢综合症、胰岛 素抵抗综合症、性功能障碍和生殖功能障碍、不育症、性腺机能减退、 多毛症、肥胖症相关性胃食管返流、匹克威克综合征、炎症、脉管系统 的系统性炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆嚢 病、痛风、便秘、过敏性肠综合征、炎性肠综合症、心脏肥大、左心室 肥厚，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其 可药用的盐或酯。本发明的另 一个方面提供了治疗或预防有需要的受试者的高脂血 症或脂质异常血症的方法，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量 的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。本发明的另 一 个方面提供了用于有需要的受试者的热量摄入的方 法，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可 药用的盐或酯。本发明的另一个方面提供了用于有需要的受试者的减少食物摄入的方法，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的 化合物或其可药用的盐或酯。本发明的另一个方面提供了用于有需要的 受试者的增加饱腹感的方法，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效 量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。本发明的另 一个方面提供了用 于有需要的受试者的减少食欲的方法，该方法包括对受试者给予治疗或 预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。本发明还涉及通过给予与已知可用于治疗或预防肥胖症的治疗或 预防有效量的其它药剂结合的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯治疗 或预防肥胖症的方法。本发明还涉及通过给予与已知可用于治疗或预防糖尿病的治疗或 预防有效量的其它药剂结合的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯治疗 或预防糖尿病的方法。本发明还涉及通过给予与已知可用于治疗或预防高脂血症或者脂 质异常血症的治疗或预防有效量的其它药剂结合的式(I)的化合物或其 可药用的盐或酯治疗或预防高脂血症或者脂质异常血症的方法。本发明的另一个方面提供了包括式(I)的化合物或其可药用的盐或 酯以及可药用载体的药物组合物。本发明的又一 个方面涉及用于药品的式(I)的化合物或其可药用的 盐或酯。本发明的又一个方面涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯制备可用于治疗或预防或抑制有需要的受试者中由ACC-1或ACC-2介导的 疾病的药物的用途。本发明的又一个方面涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯制备 可用于治疗或预防有需要的受试者的新陈代谢综合症、高脂血症、脂质 异常血症、非酒精性脂肪肝病、肥胖症、糖尿病、贪食症、恶性瘤或感 染性疾病的药物的用途。本发明的又一个方面涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯制备 可用于治疗或预防有需要的受试者的肥胖症的药物的用途。本发明的又一个方面涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯制备 可用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病的药物的用途。本发明的又一个方面涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯制备 可用于治疗或预防有需要的受试者的高脂血症或脂质异常血症的药物的用途。本发明的又一个方面涉及治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用 的盐或酯以及治疗有效量的选自以下的药剂或其可药用的盐制备可用 于治疗、控制或预防有需要的受试者的肥胖症、糖尿病、糖尿病相关病 症或肥胖症相关病症的药物的用途胰岛素敏化剂、胰岛素才莫拟剂、磺酰脲、a-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4或DP-IV)抑制剂、高血 糖素样肽1 (GLP-1)激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、 P3-肾上腺素能受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神 经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素受体(cannabinoid)CB!受体拮 抗剂或反激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、黑素皮质激素4受体激 动剂、蛙皮素受体亚型3激动剂、格瑞林(ghrelm)受体拮抗剂、PYY、PYY3-36禾口NK-1 4吉抗剂。本发明的又一个方面涉及治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用 的盐或酯以及治疗有效量的选自以下的药剂或其可药用的盐制备用于 治疗或预防肥胖症、糖尿病、糖尿病相关病症或肥胖症相关病症的药物 的用途胰岛素敏化剂、胰岛素模拟剂、磺酰脲、a-葡糖苷酶抑制剂、 二肽基肽酶4 (DPP-4或DP-IV)抑制剂、高血糖素样肽1激动剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、(33-肾上腺素能受体激动剂、 神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑 制剂、大麻素受体CB!受体拮抗剂或反激动剂、黑色素浓集激素受体拮 抗剂、黑素皮质激素4受体激动剂、蛙皮素受体亚型3激动剂、格瑞林 受体拮抗剂、PYY、 PYY3—36和NK-1拮抗剂，该药物包括在一起或分开 的有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯以及有效量的上述药剂。本发明的又一个方面涉及包含治疗有效量的式(I)的化合物或其可 药用的盐或酯以及治疗有效量的选自以下的药剂或其可药用的盐的产 品胰岛素敏化剂、胰岛素模拟剂、磺酰脲、a-葡糖苷酶抑制剂、二肽 基肽酶4 (DPP-4或DP-IV)抑制剂、高血糖素样肽1激动剂、HMG-CoA 还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、(33-肾上腺素能受体激动剂、神经肽 Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、 大麻素受体CB!受体拮抗剂或反激动剂、黑素皮质激素4受体激动剂、 黑色素浓集激素受体拮抗剂、蛙皮素受体亚型3激动剂、格瑞林受体拮 抗剂、PYY、 PYY3—36和NK-1拮抗剂，它们作为组合的制剂用于同时、分别或顺序地用于肥胖症、糖尿病、糖尿病相关病症或肥胖症相关病症 中。本发明的又 一 个方面涉及治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用 的盐或酯以及治疗有效量的至少一种选自以下的药剂或其可药用的盐 或酯或前药制备可用于治疗、控制或预防需要这种治疗的受试者的肥胖症、糖尿病、糖尿病相关病症或肥胖症相关病症的药物的用途辛伐他 汀、美伐他汀、依泽替米贝、阿托伐他汀、西他列汀(sitagliptin)、 二甲 双胍、西布曲明、奥利司^^、 Qnexa、托吡酯、芬特明、氯沙坦、氯沙 坦+氢氯噻。秦，或选自以下的CB!拮抗剂/反激动剂N-[3-(4-氯苯 基)-2(S)-苯基-l(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟曱基-2-嘧啶氧基)-2-甲基丙酰胺、 N-[(lS,2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-l-曱基丙基]-2-曱基-2-([5-(三氟 甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-l-曱基 丙基]-2-(5-三氟曱基-2-吡啶氧基)-2-曱基丙酰胺、3-{l-[双(4-氯苯基)甲基] 氮杂环丁-3-亚基}-3-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基) 戊基]-氮杂环丁-3-基}-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇、3-((S)-(4-氯苯 基)P-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-2-曱基丙基]氮杂环丁-l-基)甲基)苄 腈、3-((SH4-氯苯基)(3-[(lS)-l-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环 丁-1-基}曱基)-苄腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2,2-二曱基丙基] 氮杂环丁-l-基)甲基)苄腈、3-((lS)-l-U-[(-S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基) 曱基]氮杂环丁 -3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈、3-[(S)-(4-氯苯 基)(3-KlS)-2-氟-l-[3-氟-5-(4H-l,2,4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基)氮杂 环丁_1_基)甲基]千腈和5-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙 基]氮杂环丁-1-基}甲基)噻吩-3-腈。在本发明化合物的临床应用中，可根据其预定的给药途径向其中添 加可药用的添加剂以配制各种制剂，并且可给予所述制剂。在药物组合 物领域中常用的各种添加剂可用在本文中，所述添加剂包括例如明胶、 乳糖、蔗糖、二氧化钛、淀粉、结晶纤维素、曱基纤维素、羟丙甲基纤 维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白矿脂、硅酸铝酸镁、无水 磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨醇、脱水山梨糖醇 脂肪酸酯、聚山梨酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚环氧乙烷、硬化蓖麻油、聚 乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、棕榈油酸、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苯 甲醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精和羟丙基环糊精。与上述添加剂结合的本发明的化合物可被配制成各种制剂形式，例 如固体制剂，如片剂、胶嚢、粒剂、粉剂和栓剂；和液体制剂，如糖浆 剂、酏剂和注射剂。这些制剂可根据药物组合物领域中已知的任何方法 制备。液体制剂可以是在使用前将其溶解或悬浮在水或任何其它适当介 质中的形式。尤其是对于注射剂，如果需要，可将制剂溶解或悬浮在生 理盐水或葡萄糖溶液中，并且可向其中添加緩冲剂和防腐剂。本发明的化合物对于需要使用所述化合物进行治疗的动物(包括人) 和其它哺乳动物以及植物是有效的。对于哺乳动物，优选人，他们可为 男性或女性。除人之外的哺乳动物为例如伴侣动物如犬和猫。本发明的 化合物对于犬和猫的肥胖症和肥胖症相关病症也是有效的。任何的普通 医师、兽医和临床医师可容易地确定使用本发明化合物进行治疗的必要 性(如果有的话)。当本发明的化合物用于例如临床应用时，则其剂量和给药频率可根 据患者的性别、年龄、体重和状况而定，并且根据使用化合物的必要治 疗的类型和范围而定。在经口给药中，化合物的剂量通常可为每名成人每天0.01到100 mg/kg，优选每名成人每天0.03到1 mg/kg,并且给药 频率优选为1次到数次；在非肠道给药中，剂量可为每名成人每天0.001 到10mg/kg,优选每名成人每天0.001到0.1 mg/kg,更优选每名成人每 天0.01到0.1 mg/kg,并且给药频率优选为1次到数次。对于经口给药， 组合物优选以片剂形式提供，该片剂包含1.0到IOOO毫克的活性成分， 特别是包含l.O、 5.0、 10.0、 15.0、 20.0、 25.0、 50.0、 75.0、 100.0、 150.0、 200.0、 250.0、 300.0、 400.0、 500.0、 600.0、 750.0、 800.0、 900.0和1000.0 毫克的活性成分，根据症状对待治疗患者的剂量进行调整。化合物每天 可纟合予1-4次，优选每天1次或2次。当显示用本发明的化合物治疗或预防肥胖症和/或糖尿病和/或高脂 血症和/或脂质异常血症和/或非酒精性脂肪肝病或其它疾病时，当本发 明的化合物以每千克动物体重约0.1毫克到约100毫克的日剂量给予， 优选以单一 日剂量或每天分2-6次的分剂量给予，或者以持续释放形式 给予时，通常获得令人满意的结果。对于大多数的哺乳动物，总的曰剂 量为约1.0毫克到约1000毫克，优选约1毫克到约50毫克。在70 kg 的成年男性中，总的日剂量通常为约7毫克到约350毫克。该剂量给药 方法可进行调节以提供最佳的治疗应答。普通的医师、兽医和临床医师可容易地确定为治疗、预防、抑制、 延迟或停止预定疾病所必需的药物化合物的有效剂量，并且可容易地使 用所述化合物治疗患病的患者。所述制剂可包含占制剂1.0到100wt%,优选1.0到60wty。的本发明的化合物。所述制剂可包含任何其它的治疗有效的化合物。在它们的应用中，本发明的化合物可与任何其它可用于治疗例如以下病症的治疗剂组合血管疾病，如高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌 梗塞、中风、跛行、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、碎见力衰竭、电 解质异常和动脉硬化；神经系统疾病，如贪食症和糖尿病性神经病变； 新陈代谢疾病，如新陈代谢综合症、肥胖症、糖尿病、前驱糖尿病、胰 岛素4氐抗、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质异常血症、 非酒精性脂肪肝病、激素分泌衰竭、痛风和肝脂质沉着症；生殖疾病， 如月经病和性功能障碍；消化道疾病，如肝脏功能障碍、胰腺炎、胆嚢 炎和胃食管返流；呼吸系统疾病，如匹克威克综合征和睡眠呼吸暂停综 合征；由细菌、真菌或寄生虫引起的感染性疾病；恶性瘤；和炎症性疾 病如关节炎和皮肤溃疡。待组合的各成分在治疗期间可同时或不同时给 予，作为单一制剂或作为不同制剂给予。因此，本发明应该被解释为其 包括同时或不同时的全部给药方式，并且本发明中的给予方式应作如此 解释。本发明的化合物与其它可用于上述病症的治疗剂的组合范围原则所述组合不仅包括本发明的化合物和一种其它活性物质的组合物， 而且包括本发明的化合物和两种或多种其它活性物质的組合物。有许多 种本发明的化合物与 一 种、两种或多种选自用于上述病症的治疗剂中的 活性物质的组合的例子。例如，对于新陈代谢综合征的治疗、管理和预 防，本发明的化合物与一种、两种或多种选自降血脂药、降脂药和抗糖 尿病药的组合是有用的。特别地，除了含有抗糖尿病药和/或降血脂药或 降脂药，还含有抗肥胖症药剂和抗高血压药剂的组合物，可对新陈代谢 综合症的治疗、管理与预防表现出协同效应。可与本发明的化合物组合的药剂为例如ACAT抑制剂、oc-阻断剂、 搭糖还原酶抑制剂、a-淀粉酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管 紧张素受体拮抗剂、阴离子交换树脂、减食欲剂、抗氧化剂、抗血小板 剂、(3-阻断剂、双胍类药、钙拮抗剂、CB1受体反激动剂/拮抗剂、CETP抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、DGAT抑制剂、DP-IV抑制剂、利尿剂、 二十碳五烯酸、内皮肽拮抗剂、FLAP抑制剂、FXR调节剂、；格瑞林拮 抗剂、GLP-1激动剂、GLP-1促分泌剂、高血糖素拮抗剂、葡糖激酶活 化剂、糖皮质激素受体配体、a-葡糖苷酶抑制剂、GPAT抑制剂、组胺 -H3受体配体、HMG-CoA还原酶抑制剂、HSD抑制剂、胰岛素与胰岛 素冲莫拟剂、激酶抑制剂如VEGF抑制剂和PDGF抑制剂、瘦素、脂肪酶 抑制剂、5-LO抑制剂、LXR配体、黑素皮质激素激动剂、MCH拮抗剂、 MTTP抑制剂、食名夂肽拮抗剂、阿片样物质拮抗剂、神经肽Y拮抗剂、 烟酸激动剂、PPAR配体、PTP-1B抑制剂、SCD-1抑制剂、血清素转运 蛋白抑制剂、SGLT抑制剂、SUR配体、甲状腺激素激动剂、UCP活化 剂、VPAC受体激动剂。更具体地，可与本发明的化合物组合作为不同或相同药物组合物的 其它活性成分的例子如下所示，然而，其不对本发明构成限制。(a)抗糖尿病药物或药剂，例如，(l)格列萘类(例如环格列酮、达格 列酮、恩格列酮、伊沙格列酮(MCC-555)、吡格列酮、罗格列酮、曲格 列酮、图拉里克(tularik) 、 BRL49653、 CLX-0921、 5隱BTZD),和PPAR-y 激动剂，如GW-0207、 LG-100641和LY-300512; (2)双胍类，如丁福明、 二甲双胍和苯乙双胍；(3)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；(4)磺 酰脲类，长口醋石黄己脲、氯石黄丙脲(chlorpropamide)、氯石黄丙脲(diabinese)、 格列本脲、格列吡溱、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格 列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲；(5)氯茴苯酸类，如瑞格列 奈、那格列奈等等；(6)a-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、脂解素、卡格 列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、萨波司汀 (salbostatin)、 CKD-711、 MDL-25,637、 MDL-73,945和MOR14; (7)a-淀粉酶抑制剂，如淀粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)和Al-3688; (8)胰岛素 促泌剂，如利诺格列、A-4166等等；(9)脂肪酸氧化抑制剂，如氯莫克 舍和乙莫克舍；(10)oc-2拮抗剂，如咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪 唑克生、衣罗杉(earoxan)和氟洛克生；(1 l)胰岛素和胰岛素冲莫拟剂，如 biota、 LP-100、诺和锐(novarapid)、地特胰岛素(insulin detemir)、赖脯 胰岛素、甘精胰岛素(insulin glargine)、胰岛素锌混悬液(长效的和超长效 的)、Lys画Pro胰岛素、GLP陽l(73画7)(msulmtropm)和GLP-l(7-36)-NH2; (12) 非p塞唑烷二酮类，如JT-501、法格列酮(farglitazar)(GW-2570/GI-262579)和莫格他唑(muraglitazar); PPAR a/S激动剂，如莫4各他哇和在US 6,414,002 中公开的化合物；(13)PPAR-a/y双重激动剂，如 MK-0767/KRP-297 、 CLX-0940 、 GW-1536、 GW-1929、 GW-243 3 、 L-796449 、 LR-90和SB219994;(14)其它胰岛素敏化剂；(15)VPAC2受体激动剂；(16) 葡糖激酶活化剂；和(17)DPP-4抑制剂，如西他列汀(JanuviaTM)、异亮氨 酸噻唑烷(thiazolidide ) (P32/98) ; NVP-DPP-728 ; 维格歹寸汀 (vildagliptin)(LAF 237); P93/01;丹格列汀(denagliptin)(GSK 823093)、 SYR322、 RO 0730699、 TA-6666和萨格列汀(saxagliptin)(BMS 477118);(b)降脂剂，例如(l)胆汁酸多价螯合剂，如考来烯胺、考来维仑 (colesevelam)、考来替泊、交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物、 Colestid⑧、LoCholest⑧和Questmn⑧等等；(2)HMG-CoA还原酶抑制剂， 如阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、 雷罚他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀、ZD-4522,等等；(3)HMG-CoA合 成酶抑制剂；(4)胆固醇吸收抑制剂如司坦醇(stanol)酯、卩-谷甾醇，植物 甾醇苷如替奎安，和氮杂环丁酮如依泽替米贝；(5)酰基辅酶A胆固醇酰 基转移酶(ACAT)抑制剂，如阿伐麦布(avasimibe)、埃佛麦布(eflucimibe)、 KY505和SMP797,等等；(6)CETP抑制剂，如JTT705 、托彻普 (torcetrapib)、 CP532632、 BAY63画2149、 SC591和SC795,等等；(7)鲨 烯合成酶抑制剂；(8)抗氧化剂如普罗布考；(9)PPAR-a激动剂，如千氯 贝特(beclofibrate)、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺 贝特、结卡宾(gemcabene)、吉非贝齐和其它苯氧酸(fibric acid )衍生物， 如 GW7647、 BM170744、 LY518674、 Atromid⑧、Lopid⑧和Tricor⑧、 以及在WO 97/36579中记载的化合物，等等；(10)FXR受体调节剂，如 GW4064、 SR103912,等等；(ll)LXR受体配体，如GW3965、 T9013137、 和XTC0179628,等等；(12)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸；(13)血管紧 张肽原酶/血管紧张素系统抑制剂；(14)PPAR-5部分激动剂；(15)胆汁 酸再吸收抑制剂，如BARI1453、 SC435、 PHA384640、 S8921 、 AZD7706, 等等；(16)PPAR-5激动剂，如GW501516、 GW590735和在W097/28149 中描述的化合物，等等；(17)甘油三酯合成抑制剂；(18)微粒体甘油三酯 转运蛋白(MTTP)抑制剂，如英普他派(mplitapide)、LAB687和CP346086; (19)转录调节剂；(20)角鲨烯环氧酶抑制剂；(21)低密度脂蛋白(LDL)受 体诱导剂；(22)血小板聚集抑制剂；(23)5-LO或FLAP抑制剂；和(24)烟酸受体激动剂；和(C)抗高血压药，例如(l)利尿剂，如噻。秦类，包括氯P塞酮、氯噻。秦、双氯非那胺、氢氟噻溱、吲达帕胺和氢氯噻唤；髓袢利尿剂，如布美他 尼、依他尼酸、呋喃苯胺酸和托拉塞米(torsemide);潴钾利尿药，如阿 米洛利、氨苯蝶啶；醛甾酮拮抗剂，如螺内酯和依普利酮(epirenone), 等等；(2)J3-肾上腺素能阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝 凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司 洛尔、茚诺洛尔、美托洛尔(metaprolol)、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛 尔、吲咮洛尔、萘异丙促胺、索他洛尔、特他洛尔、替利洛尔和噻吗洛尔，等等；(3)钙通道阻断剂，如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、千普地尔、西尼地平(cinaldipme)、氯维地平、地尔硫 革、依福地平、非洛i也平、戈洛帕米、伊i立地平、拉西地平、来米地平、 乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼 群地平、马尼地平、普拉地平和维拉帕米，等等；(4)血管紧张肽转化酶 (ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普 利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、 雷米普利、培哚普利、培哚普利(perindropril)、全尼普利(quanipril)、螺 普利、替莫普利(tenocapril)、群多普利和佐芬普利，等等；(5)中性肽链 内切酶抑制剂，如奥马曲4i(omapatrilat)、 i欠沙曲(cadoxatril)、依卡曲尔、 fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、 EIMCBO,等等；(6)内皮肽拮抗剂，如 波生坦、替唑生坦、A308165和YM62899,等等；(7)血管扩张剂，如 肼屈。秦、可乐定、米诺地尔和烟醇；(8)血管紧张素II受体拮抗剂，如坎 地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、氯沙坦+氢氯谨>秦、普拉沙 坦(pratosartan)、 ^也索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、 FI6828K和 RNH6270,等等；(9)a/|3-肾上腺素能阻断剂，如尼普地洛、阿罗洛尔 (arotinolol)和氨磺洛尔(amosulalol); (lO)al阻断剂，如特拉峻。秦、乌拉 地尔、哌唑。秦、布那唑嗪、曲马唑。秦、多沙唑。秦、萘咪地尔、卩引哚咪胺、 WHIP 164和XEN010; (U)a2激动剂，如洛非西定、噻美尼定 (tiamenidme)、莫索尼定、利美尼定和胍那千(guanobenz); (12)醛甾酮抑 制剂；和(d)抗糖尿病药物，例如(l)5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂，如帕罗 西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和丙米嗪；(2)NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂，如GW320659、戴司拉明(despiramine)、他舒 普仑、诺米芬辛(nomifensine),等等；(3)CB-1(大麻素-1受体)拮抗剂/反 激动剂，如利莫那班(Sanofi Synthelabo)、 SR-147778(Sanofi Synthelabo)、 BAY65-2520(Bayer)、 SLV319(Solvey);以及在USP 5,532,237、 4,973,587、 5,013，837、 5，081,122、 5,112,820、 5，292,736、 5,624,941、 6,028,084、 W096/33159、 W098/33765、 W098/43636、 W098/43635、 WO0固120、 WO01/96330、 W098/31227、 W098/41519、 WO98/37061、 WO00/10967、 WO00/10968、 WO97/29079、 WO99/02499、 WO01/58869、 WO02/076949、 WOO 1/64632、 WOO 1/64633、 WOO 1/64634、 WO03/006007、 WO03/007887、 WO04/048317、 WO05/000809和EPO NO. EP-658546、 EP656354、 EP576357中公开的化合物；(4)格瑞林拮抗剂，如在WO01/87335、 WO02/08250中公开的那些；(5)H3(组胺H3)拮抗剂/反激动剂，如氨砜 拉。泰(thioperamide)、 3-(lH-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、 clobe叩ropit、 iodophenpropit、 imoproxifan、 GT2394(Gliatech)、 A331440、 和在W002/15905中公开的那些、0-[3-(lH-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯 (Kiec國Kononowicz, K.等人，Pharmazie, 55:349-355(2000))、含有派咬的组 胺H3-受体拮抗剂(Lazewska, D.等人，Pharmazie, 56:927-932(2001))、 二 苯曱酮衍生物和相关化合物(Sasse, A.等人，Arch. Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))、 取代的N-苯基氨基甲酸酯 (Reidemeister, S.等人，Pharmazie, 55:83-86(2000))、和普罗昔番(proxifan) 衍生物(Sasse, A.等人,J. Med. Chem., 43:3335-3343(2000)); (6)黑色素浓 集激素-1 受体(MCH1R)拮抗剂，如T-226296(Takeda)、 SNP-7941 (Synaptic),和在WO01/82925、 WO01/87834、 WO02/051809、 WO02/06245、 WO02/076929、 WO02/076947、 WO02/04433、 WO02/51809、 WO02/083134 、 WO02/094799 、 WO03/004027 、以及日本专利申请 JP13226269、 JP2004-139909中公开的那些；。)MCH2R(黑色素浓集激素 2R)激动剂/拮抗剂；(8)NPY1(神经肽Y Yl)拮抗剂，如BIBP3226、 2_[1_(5-氯-3-异丙氧基羰基氨基苯基)乙基氨基]-6-[2-(5-乙基-4-甲基-1,3-p塞哇-2-基)乙基]-4-吗啉代吡咬、BIB03304、 LY-357897、 CP-671906、 GI-264879A , 和在USP 6,001,836 、 WO96/14307 、 WO01/23387 、 WO99/51600、 WO01/85690、 WO01/85098、 WO01/85173和WO01/89528 中公开的那些；(9)NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂，如L-152，804、GW-569180A、 GW-594884A、 GW-587081X、 GW陽548118X、 FR235,208、 FR隱226928、 FR240662、 FR252384、 1229U91、 GI-264879A、 CGP71683A、 LY-377897、 LY366377、 PD-160170、 SR-120562A、 SR-120819A、 JCF画104、 H409/22,和在USP 6，057,335、6,043,246、6,140,354、6,166,038、6,180,653、 6,191,160、 6,258,837、 6,313,298、 6,337,332、 6,329,395、 6,340,683、 6,326,375、 6,329,395、 6,337,332、 6,335,345、 6,388,077、 6,462,053、 6,649,624 、 6,723,847 、 EPO EP-01010691 、 EP-01044970 、 PCT W097/19682、 WO97/20820、 WO97/20821、 WO97/20822、 WO97/20823、 WO98/27063 、 WO00/107409 、 WO00/185714 、 WO00/185730 、 WO00/64880、 WO00/68197、 WO00/69849、 WO01颜20、 WO01/14376、 WO01/85714、 W001/85730、 WO01/07409、 WO01/02379、 WO01/23388、 WO01/23389、 WO01/44201、 WO01/62737、 WO01/62738、 WO01颜20、 WO02/20488、 WO02/22592、 WO02/48152、 WO02/49648、 WO02/094789、 WO02/094825 、 WO03/014083 、 WO03/10191 、 WO03/092889 、 WO2004/002986、 WO2004/031175，以及Norman等人，J. Med. Chem., 43:4288-4312(2000)中公开的那些；(IO)瘦素，如重组人瘦素(PEG-OB， Hoffman La Roche),和重组曱硫氨酰基人瘦素(Amgen); (1 l)瘦素衍生物， 如在UPS 5,552,524、 5,552,523、 5,552,522、 5,521,283、 PCT W〇96/23513、 W096/23514、 W096/23515、 W096/23516、 W096/23517、 W096/23518、 W096/23519和WO96/23520中公开的那些；(12)阿片样物质拮抗剂， 如纳美芬(Revex⑧)、3-曱氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、和在WO00/21509 中公开的化合物；(13)增食欲素拮抗剂，如SB-334867-A,和在 WO01/96302、 WO01/68609、 WO02/51232、 WO02/51838和WO03/023561 中7>开的化合物；(14)BRS3(蛙皮素受体亚型3)激动剂，如[D-Phe6、 P-Alall、 Phel3、 Nlel4]Bn(6-14)和[D-Phe6、 Phel3]Bn(6-13)丙酰胺，和在 Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75)中公开的那些化合物；(15)CCK-A(缩胆 嚢肽-A)激动剂，如AR-R15849、 GI181771 、 JMV-180、 A-71378、 A画71623、 SR146131，和在USP 5,739,106中公开的化合物；(16)CNTF(睫状神经营 养因子)如GI-181771(Glaxo-SmithKlme)、 SR146131(Sanofi Synthelabo)、 butabindide和PD170292以及PD149164(Pfizer); (17)CNTF衍生物，如 阿索开(axokine)(Regeneron), 和在WO94/09134 、 W098/22128和 W099/43813中公开的化合物；(18)GHS(生长激素促分泌剂受体)激动剂，如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、 MK-0677、 SM-130686、 CP-424,391、 L-692,429、 L-163,255 ，和在USP 5,536,716、 6,358,951 、 USP申请 2002/049196、 2002/022637、 WO01/56592和WO02/32888中/>开的化合 物；(19)5HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂，如BVT933、 DPCA37215、 IK264、 PNU22394、 WAY161503、 R-1065、 YM348,和在USP 3,914,250、 WO02/36596、 WO02/48124、 WO02/10169、 WO01/66548、 WO02/44152、 WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物；(20)Mc3r(黑 素皮质激素-3受体)激动剂；(21)Mc4r(黑素皮质激素-4受体)激动剂，如 CHIR86036(Chiron) 、 ME-10142和ME-10145(Melacure) 、 PT-141和 PT-14(Palatin),和在USP 6,410,548、 6,294,534、 6,350,760、 6,458,790、 6,472,398、 6,376,509以及6,818,658、 USP申请US2002/0137664、 US2003/0236262 、 US2004/009751 、 US2004/0092501 、 WO99/64002 、 WO0(V74679、 WO01/991752、 WO01/74844、 WO01〃0708、 WO01/70337、 WO01/91752 、 WO02/059095 、 WO02/059107 、 WO02/059108 、 WO02/059117、 WO02/12166、 WO02/11715、 WO02/12178、 WO02A5909、 WO02/068387 、 WO02/068388 、 WO02/067869 、 WO03/007949 、 WO03/009847 、 WO04/024720 、 WO04簡716 、 WO04/078717 、 WO04/087159、 WO04/089307和WO05/009950中^^开的^:合物；(22) 单胺再摄取抑制剂，如西布曲明(Meridia⑧/Reductil⑧)及其盐，以及在 USP 4,746,680 、 4,806,570 、 5,436,272 、 USP公开2002/0006964 、 WO01/27068和WO01/62341中公开的化合物；(23)5-羟色胺再摄取抑制 剂，如右芬氟拉明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林，和在USP 6,365,633、 WO01/27060、 WO01/162341中公开的化合物；(24)GLP-I(胰高血糖素 样肽-1)激动剂；(25)托吡酯(Topimax⑧);(26)Phyt叩harm化合物 57(CP644,673); (27)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(28)卩3 (卩-肾 上素能受体-3)激动剂，如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、 CL隱316、 243 、 SB418790 、 BRL-37344 、 L-796568 、 BMS-196085 、 BRL匿3 513 5A 、 CGP12177A 、 BTA-243 、 GW4273 53 、曲卡君、Zeneca D7114 、 SR59119A,和在USP申请5,705,515、 USP 5,451,677、 W094/18161、 W095/29159、 W097/46556、 WO98/04526、 W098/32753、 WO01/74782 和WO02/32897中公开的化合物；(29)DGAT1(甘油二酯酰基转移酶-1) 抑制剂；(30)DGAT2(甘油二酯酰基转移酶-2)抑制剂；(31)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，如浅蓝菌素、C75; (32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，如茶石咸、 己酮可可碱、扎普司特、西地那非(sildenafil)、氨力农、米力农、西洛 酰胺、咯利普兰和西洛司特(cilomilast); (33)曱状腺激素-P激动剂，如 KB陽2611(KaroBioBMS), 和在 WO02/15845 和日本专利申请 JP2000256190中公开的化合物；(34)UCP-1(未结合蛋白-1)、 2和3活化 剂，如植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-l-丙烯基] 苯甲酸(TTNPB)、维生素A酸，和在WO99/00123中7>开的>[匕合物；(35) 酰基-雌激素，如在del Mar-Grasa, M.等人，Obesity Research, 9:202-209(2001)中公开的油酰基-雌酮；(36)糖皮质激素拮抗剂； (37)11卩HSD-l(ll-卩-羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂，如BVT3498、 BVT2733 , 和在WO01/90091 、 WO01/90090 、 WO01/90092 、 USP 6,730,690、 USP申请2004/0133011中公开的化合物；(38)SCD-1(硬脂酰 基-CoA脱氢酶-l)抑制剂；(39)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，如异亮氨 酸p塞唑烷、缬氨酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、 NVP-DPP728、 LAF237、 P93/01、 TSL225、 TMC-2A/2B/2C、 FE999011、 P9310/K364、 VIP0177、 SDZ274-444，和在USP 6,699,871 、 WO03/004498 、 WO03/004496 、 EP125 8476 、 WO02/083128、 WO02/062764 、 WO03/000250 、 WO03/002530 、 WO03/002531 、 WO03/002553 、 WO03/002593 、 WO03/000180 和 WO03/000181中公开的化合物；(40)脂肪酶抑制剂，如奥利司他 (tetrahydro lipstatin )(奥利司他/Xenical )、 Triton WR1339、 RHC80267、 泥泊司他汀(lipstatin)、茶皂素(teasaponin) 、 二乙基伞形基(diethyl umbelliferyl)石粦酸酯、FL-386、 WAY-121898、 Bay-N画3176、缬氨内酯 (valilactone)、爱司拉新(estemcin)、厄比内酉旨(ebdactone)A、厄比内酉旨 B、 RHC80267,和在WO01/77094、 USP 4,598,089、 4,452,813、 5,512,565、 5,391,571、 5,602,151、 4,405,644、 4,189,438和4,242，453中公开的化合 物；(41)脂肪酸转运蛋白抑制剂；(42)二羧酸酯转运蛋白抑制剂；(43)葡 萄糖转运蛋白抑制剂；(44)磷酸酯转运蛋白抑制剂；(45)黑素皮质激素激 动剂，如美拉诺坦(melanotan )11,和在WO99/64002和WO00/746799 中描述的化合物；(46)黑色素浓集激素拮抗剂，如在WO01/21577和 WO01/21169中公开的化合物；(47)甘丙肽(galamn)拮抗剂；(48)CCK 激动剂；(49)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；和(50)磷酸二酯酶 -3B(PDE3B)抑制剂；(51)5HT-2激动剂；(52)组胺受体-3(H3)调节剂；(53)P-羟基类固醇脱氢酶-l抑制剂(p-HSD-l);(54)抗肥胖症5-羟色胺能药 物，如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(55)肽YY、 PYY 3-36、 肽YY类似物、书t生物和片断，如BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak, D.A. 等人，Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48(1999)),和在US 5,026,685 、 US 5,604,203、 US 5,574,010、 US 5,696,093、 US 5,936,092、 US 6,046,162、 US 6,046,167、 US、 6,093,692、 US 6,225,445、 U.S. 5,604,203、 US 4,002,531、 US 4,179,337、 US 5,122,614、 US 5,349,052、 US 5,552,520、 US 6,127,355、 WO 95/06058、 WO 98/32466、 WO 03/026591 、 WO 03/057235、 WO 03/027637和WO 2004/066966中乂>开的化合物，所述文 献作为参考一皮并入本文；(56)神经肽Y2(NPY2)受体激动剂，如NPY3-36、 N 乙酰基 [Leu(28,31)]NPY24-36 、 TASP-V 、 和环 -(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]曙(25-36)陽pNPY; (57)神经肽Y4(NPY4)激动剂， 如在Batterham等人，J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992(2003)中所 述的胰腺肽(PP),和其它Y4激动剂，如1229U91;(58)环-加氧酶-2抑制 剂，如依他昔布、塞来昔布、伐地昔布、帕莱昔布、鲁米昔布、BMS347070、 泰来昔布、或JTE522、 ABT963、 CS502和GW406381,及其可药用的 盐；(59)阿米雷司；(60)amphechloral; (61)苯丙胺；(62)千非他明；(63) 对氯苯丁胺；(64)氯千雷司；(65)氯福雷司；(66)氯氨雷司；(67)氯特胺； (68)cyclexedrine; (69)右旋苯异丙胺；(70)diphemethoxidine; (71)N-乙基 苯丙胺；(72)芬布酯；(73)非尼雷司；(74)芬普雷司；(75)氟多雷司；(76) 氟氨雷司；(77)糠基曱基苯丙胺；(78)左苯丙胺；(79)左法哌酯；(80)美 芬雷司；(81)甲胺苯丙酮；(82)脱氧麻黄碱；(83)去甲伪麻黄碱；(84)喷 托雷司；(85)苯甲曲秦；(86)芬美曲秦；(87)匹西雷司；(88)唑尼沙胺， 和(89)神经激肽-l受体拮抗剂(NK-I拮抗剂)，例如，在以下文献中7>开 的化合物U.S.专利5,162,339、 5,232,929、 5,242,930、 5,373,003、 5,387,595、 5,459,270、 5,494,926、 5,496,833禾口 5,637,699; PCT国际专 利公开WO 90/05525、 90/05729、 91/09844、 91/18899、 92/01688、 92/06079、 92/12151、 92/15585、 92/17449、 92/20661 、 92/20676、 92/21677、 92/22569、 93/00330、 93/00331、 93/01159、 93/01165、 93/01169、 93/01170、 93/06099、 93/09116、 93/10073、 93/14084、 93/14113、 93/18023、 93/19064、 93/21155、 93/21181、 93/23380、 93/24465、 94/00440、 94/01402、 94/02461、 94/02595、 94/03429、 94/03445、 94/04494、 94/04496、 94/05625、 94/07843、 94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07卯8、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、 97/19942、 97/21702和97/49710;和90)Qnexa。本发明的药剂可与非药物疗法如运动疗法、々欠食疗法以及放射疗法 组合4吏用。本发明的化合物和组合在一起的组合物有效用于治疗和预防糖尿 病。如本文中使用的术语"糖尿病"包括胰岛素依赖型糖尿病(即，又名 IDDM, 1型糖尿病)和胰岛素非依赖性糖尿病(即，又名NIDDM, 2型糖 尿病)。糖尿病的特征在于空腹血糖水平大于或等于126 mg/dl。糖尿病受试 者具有的空腹血糖水平大于或等于126mg/dl。前驱糖尿病的特征在于大 于或等于110mg/dl且小于126mg/dl的变弱的空腹血糖(FPG)水平；或者 变弱的葡糖耐量；或胰岛素抵抗。前驱糖尿病受试者是这样的受试者， 其具有变弱的空腹葡萄糖(大于或等于110 mg/dl且小于126mg/dl的空腹 血糖(FPG)水平)；或变弱的葡糖耐量(2小时血浆葡萄糖水平^140mg/dl 和〈200mg/dl);或胰岛素抵抗，导致发展成糖尿病的风险增加。本发明的化合物和组合物可用于治疗1型糖尿病与2型糖尿病。所 述化合物和组合物特别可用于治疗2型糖尿病。本发明的化合物与组合 物特别可用于治疗和/或预防前驱糖尿病。另外，本发明的化合物与组合 物特别可用于治疗和/或预防妊娠糖尿病。糖尿病的治疗是指给予本发明的化合物或组合以治疗糖尿病受试 者。糖尿病治疗的一种结果是降低增加的血浆葡萄糖浓度。糖尿病治疗 的另 一 个结果是降低增加的胰岛素浓度。糖尿病治疗的另 一个结果是降 低增加的血液甘油三酯浓度。糖尿病治疗的另 一 个结果是增加胰岛素灵 敏性。糖尿病治疗的另 一个结果可增强患有葡萄糖不耐性受试者中的葡糖耐受性。糖尿病治疗的另一个结果是降低胰岛素抵抗。糖尿病治疗的 另 一个结果是降低血浆胰岛素水平。糖尿病治疗的另 一个结果是改善特别是2型糖尿病中的低糖(glycemic)控制。治疗的又一个结果是增加肝脏 胰岛素灵敏性。糖尿病，特别是与肥胖症有关的糖尿病的预防，是指给予本发明的 组合物或组合以预防或治疗有需要的受试者中糖尿病的发病。需要预防 糖尿病的受试者为前驱糖尿病受试者。如本文中使用的术语"高血压"包括特发性或原发性高血压，其中病 因未知或者其中高血压的起因大于一种，如在心脏和血管两方面的改变 所引起的；和其中病因已知的继发性高血压。继发性高血压的病因包括 但不限于肥胖症；肾病；激素病；某些药物的使用，如口服避孕药、皮 质类固醇、环孢子菌素等的使用。术语"高血压"包括其中收缩压和舒张 压水平都升高的高血压，和单独的收缩期高血压(其中仅收缩压增高到 大于或等于140 mm Hg，而舒张压低于90 mm Hg )。治疗的一种结果 是降低高血压受试者的血压。脂质异常血症或脂类代谢病症包括多种以一种或多种脂质(即胆固 醇与甘油三酯)、和/或载脂蛋白(即载脂蛋白A、 B、 C与E)、和/或脂蛋 白(即由脂质与允许脂质在血液中循环的载脂蛋白如LDL、VLDL与DDL 形成的大分子复合物)的浓度异常为特征的病况。脂质异常血症包括致动 脉粥样化脂质异常血症。高脂血症与脂质、LDL与VLDL胆固醇和/或 甘油三酯的浓度异常高有关。脂质异常血症(包括高脂血症)治疗的一 种结果是降低增加的LDL胆固醇浓度。治疗'的另一种结果是增加HDL 胆固醇的低浓度。治疗的另 一种结果是降低极低密度脂蛋白(VLDL)和/ 或低密度LDL。术语"新陈代谢综合症"，又名综合症X，在the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). E.S. Ford等人，JAMA, vol. 287 (3)， Jan. 16, 2002, pp 356-359中定义。简 短地讲，如果某人具有以下三种或多种症状则认为其患有新陈代谢综合 症腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压和高的空腹 血糖。这些标准以ATP-III进4亍定义。如本文中使用的术语"肥胖症"是一种存在过量体脂肪的病况，并且包括内脏肥胖症。肥胖症的工作定义基于体重指数(BMI),其以每平方米体重(kg/m2计算。"肥胖症"是指非健康受试者具有的体重指数(BMI) 大于或等于30kg/n^的病况，或者是指患至少一种共患疾病的受试者具 有的BMI大于或等于27kg/m2的病况。"肥胖受试者"是体重指数(BMI) 大于或等于30 kg/m2的非健康受试者，或者是指BMI大于或等于27 kg/m2的患至少一种共患疾病的受试者。"处在肥胖症风险下的受试者" 是BMI为25 kg/m2到小于30 kg/m2的非健康受试者，或BMI为25 kg/m2 到小于27 kg/m2的患至少 一种共患疾病的受试者。与肥胖症有关的高风险在亚洲比在欧洲和美洲在较低体重指数 (BMI)更多发生。在亚洲国家，包括日本，"肥胖症"是指患至少一种由 肥胖症诱导的或与肥胖症有关的共患疾病(其要求体重减轻或者其通过 体重减轻得以改善)的受试者具有的BMI大于或等于25 kg/m2的病症。 在亚太地区，"处在肥胖症风险下的受试者"是BMI大于23 kg/n^到小于 25 kg/m2的受试者。如本文中使用的，术语"月巴胖症"包括以上全部月巴胖症的定义。由肥胖症诱导的或与肥胖症有关的共患疾病包括但不限于糖尿病、 葡糖耐量变弱、胰岛素抵抗综合症、脂质异常血症、高血压、血尿酸过 多、痛风、冠状动脉病、心肌梗死、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹 克威克综合征、脂肪肝；脑梗死、脑血栓形成、暂时性缺血性发作、整 形外科疾病、关节炎变形性骨炎、腰痛、月经病和不育症。特别地，共 患疾病包括高血压、高脂血症、脂质异常血症、葡萄糖不耐性、心血 管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它肥胖症相关疾病。月巴胖症和肥胖症相关病症的治疗是指给予本发明的化合物或组合 以降低或维持肥胖受试者的体重。治疗的 一种结果可以是相对于给予本 发明的化合物或组合之前不久的肥胖受试者的体重降低肥胖受试者的 体重。治疗的另一个结果可以是降低体脂肪，包括降低内脏体脂肪。治 疗的另 一个结果可以是预防体重增加。治疗的另 一个结果可以是防止体 重由于先前饮食、运动或药物疗法所致的减轻的恢复。治疗的另一个结 果可以是降低肥胖症相关疾病的发生和/或严重程度。治疗可适当地引起 受试者的食物或热量摄入减少，包括总的食物摄入减少，或饮食中的特 定组分如碳水化合物或脂肪的摄入减少；和/或抑制营养吸收；和/或抑 制代谢速率的降低。治疗还可引起代谢速率的改变，如代谢速率增加，而非或者另外抑制代谢速率的降低；和/或使得通常由于体重减轻所致的 新陈代谢抗力最小化。肥胖症和肥胖症相关病症的预防是指给予本发明的化合物或组合 以降低或维持处在肥胖症风险下的受试者的体重。预防的 一种结果可以 是相对于在给予本发明的化合物或组合之前不久的处在肥胖症风险下的受试者的体重降低处在肥胖症风险下的受试者的体重。预防的另一个 结果可以是防止先前由于々大食、运动或药物疗法所致的体重减轻的体重 恢复。预防的另一个结果可以是如果在处在肥胖症风险下的受试者的肥 胖症发病之前进行治疗可以防止肥胖症发生。预防的另一个结果可以是 如果在处在肥胖症风险下的受试者的肥胖症发病之前进行治疗可以降 低肥胖症相关病症的发生和/或严重程度。另夕卜，如果治疗在已经肥胖的 受试者中开始，则这种治疗可防止诸如但不限于以下的肥胖症相关病症的发生、进展或严重程度动脉硬化、2型糖尿病、多嚢卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素^i元、高胆固醇血症、高 甘油三酯血症与胆结石。更具体地参考以下所述实施例描述本发明，然而，这些实施例不对 本发明构成限制。根据电喷射离子化(ESI)法使用Micromass ZQ (Waters)测定质谱。 实施例中的缩写具有以下含义N是正常；M是摩尔；h是小时； Celite是硅藻土的商品名；aq是水性；THF是四氢呋喃；DMF是二甲基 甲酰胺；TEA是三乙胺；TFA是三氟乙酸；HOBT是l-羟基-苯并三唑； EDCI是乙基3-(二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐；EDC-HC1是1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOH是乙醇；MeOH是曱醇； EtOAc是乙酸乙酯；EtsN是三乙胺；Pd/C是钇-碳催化剂；DMSO是二 甲基亚砜；DMAP是4-(二曱基氨基)他啶；AcOH是乙酸；PPhg是三苯 膦；DIAD是偶氮二曱酸二异丙基酯；WSC是乙基3-二甲基氨基丙基碳 二亚胺盐酸盐；dppf: l,l，-双(二苯基膦)二茂铁配体；CDI是l,l，-羰基 二咪唑；Ac是乙酰基；Boc是叔丁氧羰基；Et20是乙醚；Ph20是二苯 醚；h是小时；MS4A是分子筛4A; NMO是N-甲基吗啉；TPAP是四 丙基过钌酸铵；和KOAc是醋酸钾。实施例1N-{1，-[(4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}乙酰胺0在0°C ,将63.3 g的EDCI添加到16.5 g的4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基乙酰胺TFA盐、61.0g的4-甲氧基喹啉-2-曱酸、45.9 g 的HOBT、 50 mL的Et3N和90 mL的DMF的混合物中，得到的混合物 在室温搅拌14小时，反应混合物经减压浓缩，残余物在乙酸乙酯和水 之间分配，有机层用水及饱和碳酸钠水溶液依次洗涤，然后用碌^酸钠干 燥，然后浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用3 % MeOH/CHCl3洗 脱)，获得目标化合物。iH-NMR(300MHz，CDCl3)5: 8.21 (1H,dd，J=8.5,1.3Hz)， 7.99(1H， dd,J-8,5， l.OHz)， 7.94 (1H, dd, J= 8.9, 2.7 Hz)， 7.73 (1H, ddd, /= 8.5,6.9， U Hz)， 7.67 (1H, d, 2.7 Hz)， 7.55 (〗H, ddd, 8.5， 6.9,1.0 Hz), 7.34 (1H， br.s), 7.09 (IH, s), 7.01 (1H， d, 8.9 Hz), 4.65>4.55 (1H， m)' 4.09 (3H, s), 4.06-3.96 (IH, m), 3.58 (1H， dt,2.9,12.7 Hz), 3.36 (1H, dt， /= 2.9， 12.7 Hz), 2.83-2.69 (2H, m)， 2.26-2.12 (1H, m), 2.17 (3H， s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.96-1.75 (2H, m). MS [M+H〗+=460.实施例2N-(l，-[(4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}乙酰胺盐酸盐oH一C1将14.0 g的实施例1获得的化合物溶于CHC13(80 mL)-MeOH (20 mL),向其中添加4NHCl/EtOAc(15mL),得到的混合物经浓缩。将残 余物溶于30 mL的MeOH,在0。C将50 mL的水添加到其中，室温搅拌18 小时，得到的沉淀物通过过滤取出，用30。/oMeOH水溶液洗涤，真空干燥，获得目标化合物。!H-NMR (300 MHa DMSO-rf6) S: 10.04 (1H， s),8.24 (1H, d, ■/= 8.5 Hz)， 8.09 (1H, d, J- 8.3 Hz), 8.01 (1H, d,2.7 Hz)， 7.96-7.89 (1H， m), 7.77-7.69 (2H， m), 7.38 (1H' s)' 7.06 (1H, d, J- 8.9 Hz), 4.374.26 (1H, m)， 4.18 (3H, s), 3.60-3.39 (2H, m), 3.37-3.22 (1H, ra)， 2.88 (2H, s), 2.13-1.98 (1H, m), 2.02 (3H' s), 1.94-1.75 (3H, m). MS [M+H]+-460.实施例3]^-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}乙酰胺<formula>formula see original document page 69</formula>根据实施例1的方法制备目标化合物，但是使用4,8-二甲氧基喹啉 -2-曱酸作为起始原料代替4-曱氧基喹啉-2-甲酸。lH-NMR(300 MHz, DMSO"6) 5: 9.97 (1H, s), 8.00 (1H, d， J = 2.7 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz)， 7.52 (1H, dd, J = 8.3， 7.9 Hz), 7.23 (1H， d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H， s)， 7.07 (1H, d' J = 9.0 Hz)> 4.36A25 (1H' m)， 4.07 (3H, s), 3.94 (3H' s)， 3.68-3,57 (1H, m), 3.49-3.21 (2H， m)， 2.8S (2H, s)， 2.11-1.97 (1H, m), 2.02 (3H' s), 1.94-1.72 (3H, m). MS [M+H]十-4卯.1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮<formula>formula see original document page 69</formula>根据实施例3的方法制备目标化合物，但是使用螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-4-酮作为起始原料代替4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基乙酰胺TFA 盐。实施例4lH-NMR (300固a CDCl3) S: 7.8S (1H, dd， 1=8.0,1.7 Hz), 7.77 (1H, d' J=8.3 Hz)， 7.45-7.55 (1H， ra), 7.47 (1H, dd, J-8.3' 7.9 Hz)， 7.18 (1H, s), 7.07 (1H, 4 J=7.9 Hz), 6.95-7.05 (2H, m)， 4.504.65 (1H， m), 4.KM.20 (1H， m),標(3H, s), 4.03 (3H, s)' 3.55-3.70 (1H， m), 3.30-3.45 (1H， ra), 2.82 (1H' d, J-16.6 Hz), 2.75 (1H, d， J=16.6 Hz), 2.15-2.30 (1H, m)' 2.00-2.15 (1H, m), 1.80-1.95 (2H,m). MS[M]+=432.实施例56-氨基-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，.4，-哌 咬]一4-酮o将3.78 g的{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}氨基甲酸苄基酯溶于20 mL的THF和40 mL的 MeOH,在室温用10 % Pd/C氢^f匕，过滤除去Pd/C,滤液经浓缩获得目 标4匕合物。lH-NMR (CDC13) 5: 7.77 (1H, dd， J = 8.5, 1.2 Hz)' 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, s)， 7.15 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.08 (1H, dd' J = 7.8， 1.0 Hz)' 6.91 (1H, dd, J = 8.8' 2.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.164.08 (1H, m)， 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.63-3.53 (3H, m), 3.34 (1H, td, J = 12.8, 3.3 Hz), 2.76 (1H， d, J = 16.5 Hz), 2.70 (1H, d, J = 16.5 Hz)， 2.20 (1H, dd， J = 13.9,2.7 Hz), 2,05 (1H， dd, J = 13.9,2.7 Hz), 1.8S-1.78 (2H, m). MS [M+H]+=448.实施例6^{1，_[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}脲h h 0<formula>formula see original document page 70</formula>将实施例5的化合物(1.35 g)溶于15 mL的THF;向其中依次添加0.505 mL的NEt3和669 mg的氯甲酸4-硝基苯基酯，在室温搅拌。反应 混合物经过滤，将0.226 mL的25 %氨水添加到滤液中，在室温搅拌过 夜。反应溶液用氯仿稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通 过硅胶薄层色谱法纯化(CHCl3/MeOH-7/l)获得目标化合物，为黄色无定 型固体。lH-NMR (400 MHz, DMSO-c 6) 5: 8.59 (1H, s), 7.80 (1H, d' J = 2.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6,3.0 Hz), 7.50 (1H, t， J = 8.4 Hz)' 7.22 (1H, dd， J = 8.0， 2.0 Hz), 7.16 (1H, s), 6.99 (1H， d, J = 8.8 Hz)， 5.83 (2H, s), 4.214.36 (1H, m), 4.05 (3H, s), 3.93 (3H' s), 3.64-3.55 (1H, m), 3.46-3.32 (1H, m)， 3.31-3.20 (1H, m), 2.84 (2H, s), 2,08-1.99 (1H, m), 1.91-1.84 (1H， m), 1.83-1.70 (2H, m). MS[M+H]+=491.实施例71，-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 咬J-6J黄酰胺<formula>formula see original document page 71</formula>根据实施例3的方法制备目标化合物，但是使用4-氧代螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-磺酰胺HC1盐作为起始原料代替4-氧代螺[苯并二 氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基乙酰胺TFA盐。iH-NMR(300MHz, CDCI3) 5: 8.38-8.46 (1H,m)， 8.07-8.00 (1H, m》7.80-7.75 (1H， m)， 7.51-7.43 (1H, m)， 7.19 (1H, s), 7.17-7.04 (2H, m), 5.28 (2H, s), 4.61-4.52 (1H' m)， 4.2(M.10 (1H, m)， 4.08 (3H， s)， 4.02 (3H, s), 3,65-3.55 (1H, m)， 3.40-3.29 (1& m), 2.卯-2.78 (2H, m)， 2.23-2.12 (1H, m), 2.10-1.85 (3H， m), MS [M+H〗+= 512.实施例8l'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-N-甲基-4-氧代螺[苯并二氢p比喃 -2,4，-哌啶]-6-磺酰胺将293 mg的1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌啶]-6-磺酰胺溶于5 mL的CHC13中，向其中添加10.7 mg的 DMAP和120 mg的EDCI,然后向其中添加0.036 mL的AcOH,混合物 在室温搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液中，然后用乙 酸乙酯提取三次，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和盐水洗 涤。水层被合并，向其中添加盐酸，从而使其pH为7.5，然后将其用 CHCl3提取。提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到的残余物通过硅胶柱色 谱法纯化(CHCl3, 4.5% MeOH/CHCl3),获得317 mg的N-乙酰基-^-[(4，8-二 甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-磺酰胺。 将26.3 mg的产物溶于1.5 mL的THF,向其中添加15.0 mg的PPh3、0.011 mL的DIAD和2.7mL的MeOH,混合物在室温搅拌1天。反应溶液经 浓缩并通过硅胶薄层色谱法纯化(正己烷/EtOAc—/5),获得26.3 mg的 N-乙酰基-l，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-^曱基-4-氧代螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌啶]-6-磺酰胺，为无色的泡沫物质。将其溶于0.8 mL的MeOH 和0.1 mL的水，添加0.1 mL的饱和碳酸氬钠溶液，然后搅拌2小时。 反应溶液用水稀释，用CHCl3提取。有机层用石危酸钠干燥，并浓缩，残 余物通过硅胶薄层色i普法纯化(CHCl3/MeOH48/l)获得目标化合物，为 无色的泡沫物质。lH-NMR(300 MHz, CDCI3) S: 8.40-8.38 (1H, m)， 8.01-7.97 (1H, m), 7.80々.74 (1H, m), 7.51-7.43 (1H, m), 7.20 (1H， s), 7.17-7.13 (1H, m), 7.11-7.06 (1H， m), 4.674.58 (2H, m), 4.284,18 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.03 (3H, s)' 3.67-3.56 (1H， m), 3.44>3.33 (1H, m), 2.92-2.78 (2H, m), 2.68 (3H, d, J=5.4Hz), 2.28-2.17 (1H, m), 2.13-1.88 (3H， m). MS [M+H〗+= 526,实施例96-溴-1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2_基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，画哌 咬]-4-酮根据实施例3的方法制备目标化合物，但是使用6-溴螺[苯并二氩吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮HC1盐作为起始原料代替4-氧代螺[苯并二氬吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基乙酰胺TFA盐。lH-NMR (300 MHz' CDCI3) S: 8.00 (1H， d, J=2.5 Hz)， 7.79 (1H， d, J-8.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.8,2.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.4, 7.8 Hz), 7.20(1H, s), 7.09 (1H， d, J-7.8 Hz), 6.94 (1H, d， J=8.8 Hz)， 4.554.65 (1H, m), 4.104.25 (1H， m), 4.09 (3H, s), 4.04 (3H, s), 3.50-3.70 (1H, m)， 3.30-3.45 (1H， m), 2.83 (1H, d， J-16.8 Hz), 2.75 (1H， d, J-16.8 Hz), 2,15-2.30 (1H, m), 2.00-2.15 (IH， m), 1.80-2.00 (2H， m). MS [M]+= 510.实施例101 ，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-甲基-lH-吡唑-5-基)氨基]螺 [苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮将在实施例9制备的溴化物化合物(2.00 g)、 5-氨基-l-甲基-lH-他 唑(456 mg)、乙酸钯(H5 mg)、 2-(二叔丁基膦)联笨(233 mg)和碳酸铯 (1.66 g)悬浮在1,4-二氧杂环己烷(20mL)中，在120。C加热回流40小时， 反应液体通过Celite过滤，Celite上的残余物用氯仿洗涤，滤液经减压 浓缩。得到的lH-NMR (400 MHz, CDCI3) 5:7,77 (1H, dd， J = 8.3,1.0 Hz), 7.49-7.43 (2H, m), 7.22 (IH, d> J = 2.8 Hz), 7.17 (IH, s)' 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz)， 6,97 (1H, dd, J = 8.8,2.8 Hz), 6.91 (1H， d, J = 8.8 Hz), 5.97 (IH, <U = 2.0 Hz)， 5.42 (IH, s), 4.60A52 (IH m), 4.184.10 (1H， ra), 4.07 (3H, s), 4.03 (3H, s)， 3.68 (3H, s), 3.65-3.55 (1H, m), 3.40-3.29 (IH, m), 2.77 (IH, d, J = 16.6 Hz), 2.71 (1H， J = 16.6 Hz), 2.25-2.15 (1H, m)， 2.10-2.02 (1H m), 1.92-1.79 (2H,m). MS [M+H]+-528.实施例111 ，-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-乙基-lH-吡唑-5-基)氨基〗螺 [苯并二氢吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮根据实施例IO的方法制备目标化合物，但是使用5-氨基-l-乙基-lH-吡唑作为起始原料代替5-氨基-1 -曱基-1 H-吡唑。CDCl3) 5: 7.77 (1H， d, J=8.4 Hz)， 7.47 (1H, dd, J=8.4,7.8 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.22 (IH, d, J=2.8 Hz), 7.17 (IH, s)， 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz)， 6.88-6.98 (2H, m)， 5.98 (IH, d， J-1.9 Hz), 5.17 (IH, s), 4.50-4.65 (IH, m), 4.07 (3H, s), 4.054.20 (IH, m), 4.05 (2H, q, J=7.3 Hz)， 4.03 (3H， s)， 3.50-3.65 (IH, m)， 3.25-3.邻(IH, m)， 2.88 (IH, d, J=16.6 Hz), 2.71 (IH, d， J=16.6 Hz), 2.15-2.25 (1H， m), 2.00-2.10 (IH' m)， 1.75-1.79 (2H, m), 1.39 (3H, t, J=7.3 Hz). MS [M]+= 541.实施例121，_[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-吡啶-3-基-螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌咬]-4-酮将6-溴-l，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌lH-NMR(300MHz,咬]_4-酮(200 mg)、吡咬-3-硼酸-l，,3，-丙二醇环状酯(76.6 mg)和 Pd(PPh3)4 (45.2 mg)悬浮在1,4-二氧杂环己烷(1.6 mL)和2 M的碳酸钠水 溶液(0.8 mL)的混合物中，在110。C加热回流12小时。反应溶液在乙酸 乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。 过滤除去残余物，滤液经减压浓缩，得到的残余物通过薄层色谱法纯化 (氯仿/曱醇=95/5)，获得目标化合物。lH-NMR (300 MHz, CDCl3) S: 8.83 (m, d, J-1.7 Hz), 8.59 (m, dd, J=4.8,1.7 Hz), 8.10 (1H， ^ J=2.4 Hz), 7.82-7.卯(1H, m)， 7.77 (1H, m), 7.76 (IH, d, J=8.6,2.4 Hz), 7.47 (1H, JN8.2, 7.8 Hz), 7_36 (1H, dd, J=7.8,4.8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.15 (1H, d， J-8.6 Hz)' 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.554.65 (1H， m), 4.10~4.25 (1H, m), 4.08 (3H, s)， 4.03 (3H, s), 3.55-3.70 (1H,m)， 3.30-3,45 (1H，m), 2.87 (1H, d， J-16.7 Hz)， 2.80 (1H, d, J-16.7 Hz), 2.20-2.30 (1H, m)， 2.05-2.20 (1H, m)， 1.80-2.00 (2H, m). MS [M〗+:= 509.实施例135-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酰胺将350 mg的1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮、151 mg 的5-溴烟酰胺、72.5 mg的Pd(PPh3)4和1.4 mL的2M Na2C〇3水溶液与 1,4-二氧杂环己烷在100。C加热并搅拌21小时，反应溶液用CHCl3稀释， 通过Celite过滤，滤液用辟u酸镁干燥并浓縮。残余物通过硅胶薄层色谱 法纯化(CHCl3/MeOH=9/l),获得目标化合物。lH-NMR (400 MH; CDCI3) S: 8.卯-9.00 (2H, m), 8,36 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.70-7.80 (2H, m), 7.40-7.55 (1H， m)， 7.19 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (1H， d, Hz)， 6.3-6.5 (1H, br), 5.7-6.1 (1H， br), 4.504.60 (1H, m), 4.104.]5 (1H' m), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s)' 3.55-3.70 (1H, ra)， 3.35-3.50 (1H， m), 2.88 (1H， d， J=16.6 Hz), 2.82 (1H, d, J=16.6Hz), 2.20-2.30 (lH,m), 2.05-2.15 (1H， m), 1.80-2.05 (2H, m). MS [M+H]+-553.实施例141，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-嘧啶-2-基-螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌咬]-4-酮根据实施例13的方法制备目标化合物，但是使用2-溴嘧啶代替5-溴烟酰胺。Hz), 8.79 (2H, d' J-4.8 Hz), 8.62 (1H, dd, J=8.7， 2,2 Hz)， 7.78 (1H, dd, J=8.4， 1.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.4， 7.8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.18 (IH, dd，4.8 Hz), 7.15 (1H' d, J-8.7 Hz)， 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.55-4.65 (IH, m), 4.1CM.25 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.04 (3H, s)， 3.55-3.75 (IH, m)， 3.35-3.50 (1H, m), 2.89 (IH, d, J=16.6 Hz)' 2.81 (IH, d, J=16.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m)， 2.05-2.20 (1H, m), 1.85-2.05 (2H， m). MS [MJ+-510.6-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酰胺根据实施例13的方法制备目标化合物，但是使用6-氯烟酰胺代替 5-溴烟酰胺。lH-miR (300 MHz, CDCI3) S: 9.01 (1H， d， J-2.2实施例151H-MMR (400 MHz, CDCI3) 8: 9.06 (1H, s)， 8.51(m， s), 8.34 (IH， d, J=8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J-8,3 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (1H， d, J=8.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J-8.3,7.8 Hz)， 7.19 (1H, s)， 7.16 d, J=8.8 Hz)， 7.07 (1H, d, J-7.8 Hz)， 6.1-6.4 (1H, br), 5.7"6.0 (1H， br), 4.50460 (IH， m)， 4.15425 (1H, m)， 4.08 (3H， s), 4.03 (3H, s), 3.55-3.75 (IH， m): 3.30-3.50 (1H, m)' 2.88 (1H' d， J=16.6 Hz), 2.81 (1H' d, J-16.6 Hz)， 2.20-2.30 (1H, m)， 2.05-2.15(lH， m)， 1.85-2.05(2H,m). MS [M+HQ+- 553.实施例161，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌 啶卜6-曱腈将118 mg的氰讦匕4辛、69.3 mg的Pd(PPh3)4~ 3 mL的DMF添加到 511 mg的在实施例9中获得的溴代化合物中，在氮气氛下在8(TC加热， 反应混合物搅拌39小时。冷却后，反应混合物用30 mL的乙酸乙酯稀 释，用稀氨水、水及饱和盐水依次洗涤，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。 将乙醚添加到得到的残余物中，通过过滤取出由此形成的不溶性固体， 将其用乙醚洗涤并减压干燥，获得目标化合物，为浅黄褐色固体。8.20 (1H, d， J - 2.0 Hz), 7.71 (1H， d， J = 8.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J - 8.6, 2.0 Hz)， 7.42 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, s)， 7.13 (1H, d, J - 8.6 Hz), 7.08 (1H, d， J = 8.2 Hz), 4.634.54 (1H, m), 4,26417 (1H， m)， 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.64-3.52 (1H, m), 3.42-3.29 (1H, m), 2.88 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.81 (1H, d, J =16.8 Hz)' 2.23-2.13 (1H, m)， 2,09-1.85 (3H, m). MS [M+H]+= 458.实施例171，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-S-基)螺[苯并二氳吡 喃-2,4，-哌啶]-4-酮lH-NMR (300 MHz, CDCI3) 5:<formula>formula see original document page 78</formula>向4,8-二曱氧基喹啉-2-甲酸钾盐(10.65 g, 38.5 mmol,参考例58) 在DMF (100 mL)中的混合物中添加在异丙醇(8.19 mL, 45 mmol)中的 5.5NHC1。混合物在室温老化20-35分钟，然后顺序地添加6-(lH-四唑 -5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮盐酸盐(11.92 g, 36.3 mmol,参考 例59)、 HOBT (5.84 g, 38.1 mmol)、 DMF (5 mL漂洗(rmse》和三乙胺 (7.59 mL, 54.5 mmol)。混合物在室温老化20分钟，然后添加26 mL的 水并同时用水水冷却，以减轻;故热，随后分几次添加EDC-HC1 (11 g, 57.4mmo1)。调节pH为5.8-6.1,反应在室温老化75分钟到过夜直到完 成。緩慢添加50mL的水，得到的混合物在22-26。C老化30分钟到1小 时。混合物经过滤，用60 mL的水、60 mL的1:1水/CH3CN和60 mL 的CH3CN洗涤，并真空干燥，得到目标化合物，为无色固体。产物可 进一步纯化将其溶于甲醇，加热到65。C,用6 N HC1在55。C处理， 再加热到65。C,然后冷却到25。C,此时添加水，混合物冷却到0-2。C并 老化1小时。得到的淤浆可经过滤并用1 : 1甲醇/水洗涤，然后干燥。 固体可再悬浮在水中，在数小时内用2N NaOH处理以緩慢调节pH到 pH5，然后在室温老化1-2小时，过滤，用水和甲醇漂洗并干燥，得到 预定产物。或者，在(TC将6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮盐 酸盐(20.0 g， 56.5 mmol)、4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸(13.2 g, 56.5 mmol)、 EDCI (11.9 g， 62.1 mmol)、 HOBT (9.44 g, 62.1 mmol)和TEA (23.7 mL, 170 mmol)悬浮在DMF (200 mL)中，在室温搅拌3天。将反应混合物倾 入到H20 (3L)-1NHC1水溶液(113 mL, 113 mmol)中，并进一步搅拌1小 时。得到的沉淀物经过滤并用&0洗涤，获得粗制的目标化合物，为浅 褐色固体。该固体进一步用EtOAc/MeOH(50mL-200 mL)洗涤，获得目 标化合物，为浅褐色固体。或者，将195 mg的叠氮化钠、413 mg的三乙胺盐酸盐和5 mL的 DMF添加到在实施例16中制备的腈衍生物(458 mg)中，并在IO(TC在氮气氛下搅拌20小时。冷却后，向混合物添加30mL的水和0.60mL的5 N氢氧化钠水溶液。然后混合物用氯仿洗涤5次(每次10mL)。将0.60 mL的5 N盐酸添加到水层，混合物用氯仿提取。提取液用饱和盐水洗 涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(氯仿/ 曱醇=50/1到30/1,氯仿/甲醇/乙酸=300/100/1),含有其的级分经浓缩并 将乙醚添加到残余物中。得到的不溶性物质通过过滤被取出，用乙醚洗 涤并减压干燥，获得目标化合物，为浅黄色粉末。lH-NMR (300 MHz, DMSO, 5: 8.44 (1H, d， /= 2.3 Hz), 8.26 (1H, dd, J= 8.6,2.3 Hz), 7.69 (1H, dd， /= 8.4, U Hz)， 7.53 (1H， dd, J= 8.4， 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, 8.6 Hz)' 7.25 (IH， dd， 7.8,1.1 Hz), 7.21 (1H， s)， 4.384.30 (1H, m)， 4.08 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.70: 3.62 (1H, m), 3.52-3.43 (1H, m), 3.38-3.28 (1H， m)' 3.02 (2H, s)' 2.15-2.08 (1H, m)， 1.99-1,82 (3H, m). MS [M+H]+= 501实施例181，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡 喃-2，4，-哌啶]-4-酮钠盐Na将实施例17获得的化合物(604 mg)悬浮在30 mL的水中，向其中添 加饱和碳酸氢钠溶液直到得到的混合物透明。如此获得的溶液通过十八 烷基硅胶色谱法纯化(水水/乙腈=1 : l)获得目标化合物，为浅黄褐色粉 末。NMR (300 MHz, DMSO-啦S: 8.32 (1H, d， J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, dd' J = 8.6, 2.2 Hz), 7.68 (1H, d， J =8.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.4, 7.9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s)， 7.13 (1H, d， J = 8.6 Hz), 4.37-4.27 (1H, m), 4.07 (3H， s), 3.95 (3H, s), 3.69-3.58 (1H, m), 3.52-3.28 (2H, m)， 2.93 (2H, s), 2.16-2.05 (1H, m), 1.99-1.75 (3H， m). MS [M+H]+= 501.实施例191，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-曱基四唑-5-基)螺[苯并二氬 吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮和1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(2-甲基四唑 -5-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(l-异构体) (2-异构体)将在实施例18中获得的钠盐(15.7 mg)溶于0.3 mL的DMF,向其 中添加0.009 mL的碘曱烷，混合物在室温搅拌13小时。反应混合物经 浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，用水及饱和盐水依次洗涤，然后用硫酸 钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(氯仿/曱醇=10/1),获得 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-曱基四唑-5-基)螺[苯并二氬吡喃 -2,4，-哌啶]-4-酮(其被称作l-异构体)和1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰 基]-6-(2-曱基四唑-5-基)螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(其被称作2-异 构体)，都是无色粉末。l-异构体1H-NMR(CDQ3) 5:8.20(1H' d， J = 23 Hz), 8.05 (1H, dd' J = 8.5， 2.3 Hz)' 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz)， 7.48 (1H， dd， JT = 8.4,7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7-20 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.674.57 (1H, m)， 4.29-4.18 (1H， m), 4.22 (3H， s), 4.09 (3H， s), 4.04 (3H, s)， 3.69-3.58 (1H， m), 3,46-3,33 (1H， ra)' 2.91 (1H, d, J = 16. 8 Hz), 2.84 (1H, d, J - 16.8 Hz), 2,30-2.20 (1H， m), 2.16-1.88 (3H， m). MS [M+H]+= 515. 2-异构体lH-NMR (CDC〗3) S: 8.65 (1H, d, J = 2.3 Hz)， 8.29 (1H, dd， J = 8.7,2,3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47(1H, dd， J = 8.5， 7.6 Hz), 7.19 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H， d, J = 7.6 Hz)， 4.65A54 (1H, m), 4.39 (3H' s〉， 4.234.13 (1H, tti), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s)， 3.69-3.57 (1H, m), 3.46-3.33 (1H， m), 2.88 (1H, d, J = 16.7 Hz), 2.80 (1H， d， J = 16.7 Hz〉， 2.28-2.19 (1H, m), 2.15-2.05 (m, m), 2.01-1.85 (2H, m). MS [M+H]+=515.实施例20新戊酸(5-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2，4，-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基酯 (2-异构体)新戊酸 (5-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌2-异构体 1-异构体向搅拌的在实施例18中获得的钠盐(105mg)在1.0mL的DMF中 的溶液中添加新戊酰氧基曱基氯(35.6 混合物在室温搅拌16小时。 反应混合物用20 mL的乙酸乙酯稀释，用水(4次)及々包和氯4匕钠水溶液 洗涤，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0.7% 曱醇/氯仿)，获得2-异构体和l-异构体。2-异构体(主要产物)lH-NMR (CDCl3) 5: 8.69 (1H, d， /= 2.4 Hz)， 8.32 (1H, dd， /=2.4, 8.8 Hz), 7.77 (1H， dd, J= 1.0, 8.3 Hz), 7.47 (1H, dd， J= 7.7, 8.3 Hz), 7.20 (1H, s), 7.16 (1& d /= O Hz), 7.08 (lH d, /= 7.7 Hz), 6.50 (2H, s)， 4.64-4.56 (1& m)， 4.2".17 (1& m), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.68-3.59 (1H， m), 3.40 (1H, td, 12.9, 2.8 Hz), 2.88 (1H, d> 16.6 Hz), 2.81 (IH， d乂- 16.6 Hz), 2.28-2.20 (1H, m), 2.14-2.07 (1H, ra), 2.01-1.88 (2H, m), 1.23 (9H， s). MS tM+H〗+-615. l-异构体(次要产物)iH-NMR(CDCl3) S: 8.30 (IH， d, J=2.4Hz), 8.09 (1H, dd乂 =8.8,2.4 Hz)， 7.78 (1H， dd, /= 8.2,1.0 Hz), 7.48 (1H， t, /= 8.2 Hz), 7.25 (1H, d,/= S.2 Hz), 720 (IH， s)， 7.08 (1H， d, /= 8.8 Hz), 6.32 (1H, d, J= 112 Hz), 6.29 (1H， d, /= 112 Hz), 4.654.57 (1H, m), 4_28-4.20 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.04 (3H， s), 3.69-3,59 (1H, m), 3.40 (m, td， J- 12.8,2.9 Hz), 2.90 (1H' d, / =16.6 Hz), 2.84 (1H, d, 16.6 Hz), 2.28-2.21 (1H' m), 2.H2.07 (1H, m)， 2,06-1.89 (2H, m), 1.28 (9H, s). MS[M+H]+=615.实施例21r-[(8-环丙基-4-乙氧基-l,7-二氮杂萘-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基) 螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮将8-环丙基-4-乙氧基-l,7-二氮杂萘-2-甲酸(28 mg)、 HOBT (23mg)、 WSC (32 mg)、三乙胺(23 pl)、 DMF (0.6 mL)和水(0.2 mL)添加 到在参考例7中制备的化合物(45mg)中，在90。C搅拌30分钟。混合 物在ot:用水稀释，得到的不溶性固体通过过滤取出。将滤饼悬浮在曱 醇中并用曱醇洗涤，再次通过过滤取出滤饼并减压干燥，获得目标化合 物。=8.8,22 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.37-7.33 (2H， m), 4.41431 (3H, m), 3.80-3,70 (1H, m), 3.57-3.21 (3H, m)， 3.01 (2H, s)， 2.16-2.07 (1H, m), 2.01-1.82 (3H, m)， 1.47 (3H， t, J == 7.0 Hz), 1.16-1.06 (4H: m). MS [M+H]4^ 526.实施例221，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噪、二唑 -3-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮将26.1 mg的羟胺盐酸盐、62.7 pl的三乙胺和2.5 mL的EtOH添加 到在实施例16中获得的l'-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-曱腈(115 mg)中,在60。C搅拌24小时。反应 混合物经浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(2。/。MeOH/CHCl3),获得 83.4 mg的1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌口定]-6-甲亚胺酰胺(carboximidamide)。将49.1 mg的产物与9.7 pl 的吡啶一起溶于1.0 mL的DMF中，在0。C向其中添加21.6 pi的氯甲酸 2-乙基己基酯。混合物在0。C搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(15mL)稀 释，用水及饱和盐水洗涤，用石危酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶于二甲 苯，回流4小时，然后浓缩，残余物通过硅胶色"i普法纯化(用20 % MeOH/EtOAc洗脱)，获得目标〗匕合物。lH-NMR (400 MHs^ DMSO"6) 5: 8.44-8.39 (2H, m), 824 (1H, dd, /lH-NMR (CDCl3) 5: 8.50 (1H， d, /= 2.4 Hz), 8.11 (1H， dd, J= 8.8,2.4 Hz), 7.78 (1H, dd, /= 8.3,1.0 Hz), 7.47 (1H, dd' J= 8.3,7.8 Hz), 7.21 (1H, s), 7.16 (IH， d， 8.8 Hz), 7.07 (IH, dd, /= 1.0, 7.8 Hz)， 4.6M.53 (1H, 4.2CM.12(1H, m), 4.10 (3H， s), 4.01 (3H, s), 3.71-3.62 (IH, m)， 3.40-3.31 (1H, m), 2.95 (2H, s)， 2.2&1.86 (4H, m). MS [M+H〗+= 517.实施例231，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-;氢-lH-l,2,4-三唑 -3-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮H将在实施例16中获得的氰基化合物(22.9 mg)溶于0.10 mL的 CHC13，向其中添加10NHCl/EtOH(1.0mL),在室温搅拌22小时。反 应混合物经浓缩，向残余物中添加0.50 mL的吡啶和4.5 mg的氨基脲盐 酸盐，混合物在8CTC搅拌8小时。反应混合物经浓缩，残余物通过硅胶 薄层色i普法纯化(用9。/。MeOH/CHCl3洗脱)，获得目标化合物。lH-NMR(CDC3) 5: 10.33 (1H， br.s), 8.51 (1H, d, /= 2.1 Hz), 8.30 (IH, dd, /= 2.1, 8.9 Hz), 7.77 (IH, d， J= 8.4 Hz)， 7.47 (IH, dd, /= 7.7， 8.4 Hz), 7.20 (1H' s), 7.12 (IH, d, /= 8.9 Hz), 7.08 (1H， d， ■/= 7.7 Hz), 4.664.55 (IH, m), 4.254.14 (IH, m), 4.09 (3H, s), 4.03 (3H， s), 3.68-3.55 (IH, m)， 3.44-3.32 (IH， m), 2.96-2.80 (2H， m), 2,29-1.87 (4H, m). MS [M+H]+= 516.实施例241，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(千氧基羰基)螺-[苯并二氲吡喃 -2,4'-咪咬]-4-酮<formula>formula see original document page 83</formula>在一氧化碳气氛下，在100。C将16.8 mg的乙酸4巴、83.2 mg的dppf、 0.418 mL的三乙胺、767 mg的1，-[(4,8-二曱氧基会啉-2-基)羰基]-6-溴螺 [苯并二氬吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮、0.776 mL的千基醇和7.5 mL的DMF搅 拌15小时。反应混合物用40 mL的乙酸乙酯稀释，通过Celite过滤。 滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色语法纯化 (75。/。EtOAc/己烷)，获得目标化合物。8.60 (1H， d, J= 2.2 Hz), 8,21 (1H， dd, J= 8.8,2.2 Hz), 7.77 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.49-7.31 (6H, m), 7.19 (IH， s)， 7.09-7.05 (2H， m), 5.35 (2H, s), 4.624.55 (1H, m), 4.244.16 (1H, m), 4.08 (3H， s), 4.02 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, 13.1,11.8， 2.9Hz), 3.38 (1H, td, /= 13.1,2.9 Hz), 2& (1H, d， /= 16:6 Hz)， 2.79 (1H, d, /= 16.6 Hz), 2.24-2.16 (1H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 2.00-1.86 (2H, m). MS [M+H]+= 567.1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌将l'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(千氧基羰基)-螺[苯并二氩p比 喃-2,4，-哌啶]-4-酮(680 mg)溶于10 mL的THF和10 mL的曱醇中，在 氢气氛下在10 % Pd/C上剧烈搅拌21小时。向其中添加1.2 mL的1 N NaOH,通过Celite过滤，滤液经浓缩。将20 mL的水添加到残余物中， 用乙酸乙酯提取(3x20 mL)。水层用1NHC1酸化，用乙酸乙酯提取。 提取液用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，获得目标化合物。2.2 Hz), 7.68 (1H, dd, /= 8.3, 1.2 Hz), 7.52 (1H， dd,J= 83, 7.7 Hz), 7.23 (1H， dd, J= 1.2' 7.7 Hz), 7.21 (1H, d, /= 8.7 Hz), 7.18 (1H, s), 4.354.28 (1H， m), 4.07 (3H, s), 3.94 (3H， s), 3.69-3.62 (1H, m), 3.50-3.22 (2H, m), 2.97 (2H, s), 2.12-2.04 (1H， m), 1,96-1.80 (3H' m). MS [M+H]+-477.iH-NMR(CDCl3) S:实施例25lH-NMR (DMSO, 5:嫌(1H， d, / = 2.2 Hz), 8.11 (1H， dd， /= 8.7，实施例261，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑 -2-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮将50.6 mg的EDCI添加到29.1 mg的Boc-肼、33.7 mg的HOBT、 105 mg的1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-4-酮和2.2 mL的DMF的混合物中，得到的混合物在室温搅 拌14小时。反应混合物用15mL的乙酸乙酯稀释，用水及饱和NaHC03 水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。残余物通过硅胶色谱法纯化(2% MeOH/CHCl3),获得119 mg的2-({1，-[(4,8-二甲氧基壹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}羰基)肼甲酸叔丁酯。将2 mL在 二氧杂环己烷中的4 N HC1添加到59.1 mg的产物中，在室温搅拌1小 时，然后浓缩。将残余物悬浮在2.5 mL的THF和0.049 mL的三乙胺中， 并在0。C向其中添加24.3 mg的CDI,在室温搅拌14小时。将水添加到 反应溶液，用氯仿提取，有才几层用石克酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶 薄层色谱法纯化(17%MeOH/CHCl3),获得目标化合物。lH-NMR (CDC]3) 5: 8.85 (1H, br s), 8.38 (1H, d, 2.2 Hz), 7.97 (1H, dd, ■/= 2.2, 8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, /= 8.5， 1.0 Hz), 7.47 (1H， dd， /= 7.8, 8.5 Hz), 7.20 (1H, s)， 7.13 (1H, d, 7= 8.8 Hz), 7.08 (1H， dd， ■/= 1.0, 7.8 Hz), 4.644.56 (1H, m), 4.244.16 (1H， m), 4.09 (3H, s), 4.03 (3H， s), 3.67-3.58 (1H,m), 3.43-3.34 (IH，m), 2.87 (1H, d, /= 16.8 Hz), 2.81 (lH,d'J"- 16.8 Hz), 2.26-2,18 (IH, m), 2.11-2.04 (1H, m), 2.01-1.87 (2H, m). MS [M+H]+= 517.实施例271，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-l,2,4-三唑-3-基)-螺[苯并二 氢口比喃-2,4，-。泉。定]-4-酉同根据实施例3的方法获得目标化合物，但是使用6-(lH画l,2,4國三唑-3画 基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮HC1盐作为起始原料。S: 8.41 (1H, br.s), 8.39 (1H, d, / = 2.2 Hz), 8.21 (1H， dd, /= 2.2, 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, /= 8.0 Hz), 7.52 (1H, ^ J- 8.0 Hz), 7.25 (1H, d， /= 8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J= 8.0 Hz〉, 7.19 (1H, s), 4.374.26 (1H， m), 4.07 (3H, s)， 3.95 (3H, s), 3.69-3,60 (1H, m), 3.52-3.37 (2H， m), 2.97 (2H， s)， 2.16-2.06 (1H， m)， 1.98-1.78 (3H， m). MS [M+H]+= 500.3-{1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌咬]-6-基〉-lH-l,2,4-三唑-5-曱酰胺
<formula>formula see original document page 86</formula>
根据实施例3的方法获得目标化合物，但是使用4-氧代螺[苯并二 氪吡喃-2,4，-哌口定]-6-基)-lH-l,2,4-三唑-5-曱酰胺作为起始原料。lH-NMR (300MHz， DMSO-rf6) & 8.45 (1H, d, /= 1.8 Hz), 8.23 (1H, dd, 8.3, 1.8 Hz)， 8.10 (1H， br s)' 7.82 (1H, br s), 7.68 (1H, d' ■/= 8.3 Hz), 7.52 (1H, dd'J- 7.8' 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.24 (IH, d, /= 7.8 Hz), 7.19 (1H, s), 4.374.29 (1H, m)， 4.07 (3H， s), 3.95 (3H， s), 3.70-3.62 (1H, m), 3.52-3.23 (2H, m), 2.98 (2H, s), 2.15-2.07 (1H, m)， 1.98-1.80 (3H,迈).MS [M+H]+= 543.6-(4-氨基曱酰基哌嗪-l-基)-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯 并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮H-NMR (DMSO,实施例28实施例29<formula>formula see original document page 87</formula>将6-渙-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 咬]-4-酮(1.00 g)、 l-叔丁氧羰基哌。秦(574 mg)、乙酸钯(87.8 mg)、 2-(二 叔丁基膦)联苯(117 mg)和碳酸铯(766 mg)悬浮在1,4-二氧杂环己烷 (10mL)中，在11(TC搅拌20小时。反应溶液通过Celite过滤，Celite上 的残余物用氯仿洗涤，滤液经减压浓缩。得到的残余物经历硅胶柱色谱 法(己烷/乙酸乙酯=5/5到0/10)，获得粗制的化合物，6-(4-叔丁氧羰基哌 嗪_1一基)_1，_[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]_4-酮产物。然后将得到的粗制产物溶于氯仿(8mL)中，向其中添加 三氟乙酸(8mL)，在室温搅拌3小时。反应溶液在氯仿和1 N氢氧化钠 水溶液之间分配，用氯仿提取，然后用碌u酸镁干燥。过滤除去残余物， 滤液经减压浓缩，得到的残余物通过薄层色谱法纯化(氯仿/曱醇/28 % 氨水=85/15/1),获得6-(哌嗪-l-基)-l，-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮。将三甲基甲硅烷基异氰酸酯(100 mg, 0.870 mmol)添加到该化合物(220 mg)在四氢呋喃(2 mL)中的溶液中， 在室温搅拌14小时。反应溶液在氯仿及饱和石灰酸氢钠水溶液之间分配， 水层用氯仿提取，其用饱和盐水洗涤。有机层用^5克酸镁干燥，过滤除去 干燥剂，滤液经减压浓缩，得到的残余物通过薄层色谱法纯化(氯仿/甲 醇=9/1),获得目标化合物。iH-NMR(400MHz,CDCl3) 5: 7.74 (1H, d, J=8.4 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8.4, 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.8 Hz)， 7.17 (1H, dd， J=8.8, 2.8 Hz), 7.14 (IH， s)， 7.05 (1H, d, J=7.6 Hz)， 6.94 (l氏d, J=8.8 Hz), 4.72 (2H， br s), 4.504.60 (1H, m), 4.06 (3H， s), 4.01 (3H， s), 4.00-4.15 (1H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.53 (4H, t, J-5.2 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 3.08 (4H, t， J=5.2 Hz)， 2.77 (1H, d, J=16.4 Hz), 2.71 (1H, d, J=16.4 Hz), 2.10-2.25 (1H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 1.75-1 .卯(2H, m). MS [M+H]+= 560.实施例306-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氬吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮向165mg的6-(哌。秦-l-基)-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮在2 mL的CHCl3的溶液中添加0.165 mL的 Ac20和0.33 mL的三乙胺，混合物搅拌4小时。混合物在CHC13和IN NaOH水溶液之间分配，分离出有才几层，用盐水洗涤，用MgS04干燥， 浓缩。残余物在制备性TLC上纯化(Si02, CHCl3/MeOH = 9/l),得到目 标化合物，为黄色粉末。1H-NMR (400固z, CDCl3) S7.74 (1H, d, J=8.4Hz), 7.45 (IH， ddd， J=8.4, 8.0, 0.8Hz), 7.32-7.34 (1H, m), 7.18 (1H' dd, J-8.8,1.4Hz), 7.16 (1H, s), 7.06 (IH, d， J=8.0Hz)， 6.95 (IH, d， J=隨z), 4.5(M.60 (IH, m), 4.004.20 (1H， m), 4.06 (3H， s)， 4.02 (3H, s), 3.70-3.80 (2H, m)， 3.50-3.70 (3H, m), 3.33-3.40 (IH. m), 3.00-3.20 (4H. m), 2.78 (1H， d' J=16.8Hz)， 2.72 (1H, d, J=16.8Hz), 2.21-2.30 (IH， m), 2.10-2.20 (IH, ra), 1,70-2.95 (2H, m). MS [M+H〗+ = 559.实施例311，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮才艮据实施例30中所述步骤制备该化合物，使用甲磺酰氯代替Ac20。!H-NMR (400MHz, CDCI3) S7.75 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.45 (1H, dd， J=8.4， 7.6Hz), 7.36 (IH, d， J=1.4Hz)， 7.18 (IH, dd， ;N8.4' 1.4Hz), 7.16 (IH, s)， 7.06 (IH, d> J=7,6Hz)， 6.97 (IH, d, J= 8.8Hz), 4.504.62 (1H, m)， 4.004.20 (IH, m)， 4.07 (3H, s), 4.02 (3H， s)， 3.50-3,70 (3H. m)， 3.35-3.45 (5H. ra)， 3.10-3.30 (4H. m)， 2.82 (3H， s), 2.79 (1H' d, J-16.8Hz), 2.73 (1H, d, J=16.8Hz), 2.20-2.30 (1H， m)， 2.10-2.20 (1H, m), 1.75-2.00 (2H, m). MS: [M+H]+ = 595.实施例323_1，_[(1_环丙基_5-曱氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}-5-氧代-1,2,4-噁二唑-4-基化钠根据实施例1中所述步骤制备该化合物，使用l-环丙基-4-曱氧基异 喹啉-7-曱酸代替4,8-二曱氧基喹啉-2-曱酸，使用3-[4-氧代螺(苯并二氢 吡喃-2,4，-哌啶)-6-基]-5-氧代-l,2,4-噁二唑代替4-氧代螺(苯并二氢吡喃 -2,4，-旅咬)-6-基乙酰胺。Na盐lH-NMR(400MHz,DMSOd6)& 8.35 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.13-8.11 (IH' m)' 8.06 (1H, br s)' 7.95 (1H, dd' J = 8.5,2.2 Hz)' 7.73 (IH, d, J = 5.9 Hz), 7.18 (IH, br s)， 7.09 (IH, d, J = 8.5 Hz), 4.31 (IH, br s), 4.00 (3H， s)， 3.50 (IH, br s)， 3.36-3.26 (2H, m)， 2,95-2.86 (3H' m), 2.12-1.77 (4H, m), U4-1.04 (4H, m). MS [M+H]+ = 527.实施例331，-[4_(2-羟基乙氧基)-8-曱氧基-2-萘曱酰基-6-(5-氧代-4,5-二氩 -1,2,4-噁二唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根据实施例1中所述步骤制备该化合物，使用4-(2-羟基乙氧基)-8-替4,8-二曱氧基喹啉-2-甲酸，使用3-[4-氧代螺(苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶)-6-基]-5-氧代-l,2,4-。恶二唑代替4-氧代螺(苯并二氢 吡喃-2,4，-哌啶)-6-基乙酰胺。lH-NMR (400MHz, DMSO-^) S; 8.24 (1H, d， J-4.0Hz), 8.04 (1H, dd, J=4.0, 8.0Hz), 7.86 (m， d， JN8.0Hz), 7.75 (1H, s), 7.51 (1H, t， J-8.0Hz), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.09 (1H， d, JT=8Hz), 7.00 (IH, s)， 4.404.22 (1H, m), 4.20 (2H, t> J=4.0Hz), 4.01 (3H, s), 3.92-3.89 (2H， m), 3.75-3.30 (3H, m), 3.03 (2H, s), 2.12-1.75 (4H, m). MS [M+H]+=546.实施例34r-[8-甲氧基-4-(lH-四唑-5-基)-2-萘曱酰基]-6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基) 螺[苯并二氲吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根据实施例1中所述步骤合成该化合物，使用6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮代替4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶)-6-基乙酰胺，使用8-甲氧基-4-(lH-四唑-5-基)-2-萘甲酸代替4,8-二 甲氧基喹啉-2-甲酸。lH-miR (400MHz, DMSO"6) 8.39 (1H， s)， 8.21 (1H, d, J=8.0Hz), 8.12 (1H, s)' 8.01 (1H, d, J=2.0Hz), 7.83-7.77 (3H， m)， 7.63 (1H， t， J=8Hz), 7.15 (1H, d, J=8Hz)， 7.11 (1H， d' J=8.0Hz), 4.404.22 (1H' m)' 4.02 (3H, s)， 3.83 (3H, s), 3.70-3.30 (3H ， m)， 2.89 (2H， s), 2.12-1.75 (4H， m). MS [M+H]+=550.实施例353-(l，-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃 隱2,4，-p底。定]-6-基》-1H-1 ,2,4-三唑-5-曱酰胺<formula>formula see original document page 91</formula>根据实施例28中所述步骤制备该化合物，使用8-环丙基-4-曱氧基 喹啉-2-甲酸代替4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸。lH-NMR(400MHz, DMSO-d6) S: 8.43 (1H' d, J=4.0Hz), 8.21 (1H，dd, J=4.0,8.0Hz), 7.94 (1H, dd, J=2.0，8.0Hz), 7.51-7.47 (1H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.20 (1H, s), 4.374.32 (1H, m)， 4.07 (3H, s), 3.92-3,85 (1H， m)，3.56-3.46 (1H, m), 3.37-3.27 (1H， ra), 3.09-3.05 (1H, m), 2.98 (2H, s), 2.16-1.83 (4H, m)， 1.08-1.06 (2H,m), 0.85-0.74 (2H, m). MS [M+H]+=553(ESI).实施例365-{1'_[(8_环丙基_4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢他喃 -2,4，-哌啶]-6-基}烟酸<formula>formula see original document page 91</formula>将5-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-。底啶]-6-基}烟酸二盐酸盐 (4.93g, 12.0mmol)、 TEA (5.14 mL, 36.9mmol)悬浮在DMF (49 mL)中，在 室温向其中添加(8-环丙基-4-曱氧基-喹啉-2-基)-咪唑-l-基-曱酮(2.70g, 9.22mmo1),反应混合物在7(TC搅拌19小时。冷却到室温后，将混合物 倾入到IN HC1水溶液(27.7 mL, 27.7mmol)的H20 (367 mL)溶液中，悬浮 液搅拌2小时。得到的沉淀物经过滤，用H20洗涤，获得粗制的目标化 合物，为浅褐色固体。该固体用EtOAc-MeOH (l:l)洗涤，然后用EtOH 洗涤，并干燥，得到目标化合物，为无色固体。lH-NMR (邻0MH^ DMSO-化)& 9.08 (1.0H, d, 2.4 Hz)， 9.03 (1.0H:d, /= 2.0 Hz), 8.41 (l.OH， dd, J=2.0,2.4 Hz), 8.07-8.03 (2.0H, m), 7.94 (I.OH, dd, /= 8.3， 1.5 Hz>, 7.49 (l.OH， dd, J= 8.3,7.6 Hz), 7.30-7.23 (2.0H， m)， 7.20 (l.OH， s)， 4.404.33 (1.0H, m)， 4.07 (3.0H, s)， 3.94> 3.87 (1.0H, m)， 3.57-3.48 (1.0H, m), 3.39-3.24 (l.OH， m)， 3.11-3.04 (l.OH, m), 2.98 (2.0H, s)， 2.15-2.07 (l.OH, m)， 2.03-1.79 (3.0H, m), UO-1.04 (2.0H, m)， 0.87-0.72 (2.0H, m). MS [M+H]+ = 564.实施例37N-(2-氨基-2-氧代乙基)-l ，-{[1-环丙基-5-(2-羟基乙氧基)异喹啉-7-基] 羰基}-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-甲酰胺根据参考例37中所述步骤制备该目标化合物，但是使用4-氧代螺 (苯并二氬吡喃-2,4，-哌咬)-6-基-曱酸氨基甲酰基曱基酰胺盐酸盐和1-环 丙基-5-(2-羟基-乙氧基)-异喹啉-7-曱酸代替5"-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯二盐酸盐和l-环丙基-5-曱氧基-异喹啉-7-曱酸。d,>/= 5.7 Hz), 8.31 (l.OH, d,2.4Hz), 8.09 (l.OH， dd， J= 8.8， 2.4Hz)， 8.05 (l.OH' s), 7,85 (l.OH， d， / =5.9 Hz), 7.34 (l.OH, s), 7.22-7.14 (2.0H, m), 6,99 (l.OH, s)， 5.00 (l.OH, t, J-5.7Hz)， 4.394.25 (l.OH, m), 4.21 (2.0H' t, 4.8 Hz), 3.84 (2.0H, q, J= 4.8 Hz)， 3.78 (2.0H, d, 5.9 Hz), 3.62-3.17 (3.0H, m), 2.95 (2.0H, s), 2.93-2.85 (l.OH, tn)， 2.15-1.77 (4.0H, m), 1.15-0.99 (4.0H, m). MS岡+ = 572.实施例385_(1，_{[8_环丙基_4_(2_羟基乙氧基)_1,7_二氮杂萘_2-基]羰基}-4-氧代 螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)烟酰胺lH-NMR (400MHz, DMSO-屯)3: 8.75 (3L0H, /= 5.7 Hz), 8.36 (l.OH,根据参考例37中所述步骤制备该目标化合物，但是使用5-{4-氧代 螺[苯并二氩吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酰胺二盐酸盐和8-环丙基-4-(2-羟基 -乙氧基)-[1,7]二氮杂萘-2-甲酸代替5-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}烟酸曱基酯二盐酸盐和l-环丙基-5-曱氧基异喹啉-7-甲酸。lH-NMR (400MH& DMSO-") & 8.99 (2.0H， dd， /= 10,6,2.1 Hz)， 8.48-8.45 (l.OH， m)， 8.42 (l.OH' d' /= 5.6Hz)， 8.28 (1.0H, br s), 8.11 (l.OH' d, J= 2.4 Hz), 8.06 (1.0H, dd'J- 8.5,2,4 Hz), 7.81 (l,OH， =5.6Hz), 7.64 (1.0H, br s), 7.38 (l.OH， s), 7.29 (1.0H, d,8.5 Hz), 5.06 (l.OH， t,J^ 5.6 Hz)， 4.39-4.30 (3.0H， m〉, 3"0-3.81 (2.0H, ra), 3.80-3.70 (l.OH， m), 3.58-3.39 (2.0H, m)' 3.37-3,27 (l.OH, m)， 2.98 (2.0H, s), 2.17-2.06 (1.0H, m), 2.02-1.80 (3.0H, m), 1.19-1.02 (4.0H, m). MS [M+H]+ = 594.实施例395_{1，_[(1_环丙基_5_曱氧基异喹啉_7_基)羰基]_4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠盐将5-{1，-[(1-环丙基-5-曱氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸曱基酯(1.80 g, 3.11 mmol)悬浮在MeOH (18mL)和THF(9mL)中，向其中添加IN NaOH (9.34 mL)。在室温搅拌 5小时后，将1NHC1水溶液(6.23 mL)添加到反应混合物中，真空除去 溶剂。残余物通过ODS柱色谱法纯化(H2〇/MeOH = 100/0到60/40)获 得目标化合物，为无色固体。lH-NMR (400MHz, DMSO-c 6) & 8.92 (1H, d, ■/= 1.7 Hz), 8.76 (1H, d， ■/= 2.4 Hz), 8.36 (1H， d乂- 5.6Hz), 8.31-8.28 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.00-7.96 (2H, m), 7.74 (1H, d乂- 5響6 Hz), 7.23 (1H, d, /= 9.3 Hz)， 7.19 (1H, s), 4.414.26 (IH, br m), 4.01 (3H, s), 3.60-3.46 (1H, br m), 3.39-3.2; (2H, brm), 2.97-2.87 (1H,m)， 2.95 (2H, s), 2.19-2.02 (1H,brm), 2.02-1.72 (3H, m), 1.15-1.04 (4H, m). ESI-MS[M+Na]+ = 586.实施例403-{1，_[(1_环丙基_5_甲氧基异喹啉_7_基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4'-哌啶]-6-基}苯甲酸将3-{1，-[(1-环丙基-5-曱氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯曱酸甲基酯(2.00 g, 3.47 mmol)溶于MeOH (20mL),向其中添加THF(10mL)和1NNaOH水溶液(6mL)。在室温搅 拌3天后，反应混合物用CHC13、 MeOH和IN HC1水溶液(6 mL)稀释。 水层用CHCl3提取，合并的有机层用MgS04干燥。过滤除去干燥剂， 滤液经减压浓缩。残余物通过硅月交柱色谱法纯化(己烷/EtOAc = 5/5到 0/10,然后CHCl3/MeOH-10/0到88/12)获得目标化合物，为无色固体。lH-NMR (邻0MHz, DMSO-rf6) & 8.36 (1 .OH， d, </= 5.9 Hz), 8.13 (l.OH， s), 8.07 (1.0H, s), 7.99-7.94 (2.0H, m), 7.93-7.85 (2.0H， m), 7.74 (1.0H, d, 5.9 Hz)， 7.60-7.53 (1 .OH， m)， 7_23 (1 .OH， d, 9.0 Hz)， 7.19 (1 .OH, s)， 4.434.25 (1 .OH， br m)， 4.01 (3.0H, s), 3.67-3.13 (3.0H， m), 258-2.87 (l.OH， m)， 2.95 (2.0H， s), 2.18-2.05 (1.0H, brm), 2.00-1.78 (3.0H, m), 1.16-1.01 (4.0H,m). MS [M+H]+ = 563.实施例41r-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-6-(lH-四唑巧-基)螺[苯并二氬吡喃 -2,4，-咪咬]-4隱酮根据实施例21中所述步骤合成该化合物，使用4,8-二甲氧基-2-萘 甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-甲酸。lH-NMR (400MHz， DMSO-rf6) & 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz)， 7.71 (1H' br s), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz)， 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 7.05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6.96 (1H, br s), (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.96 (3H， s), 3.63-3.20 (3H, m), 2.99 (2H， s), 2.13-1.73(4H, m). MS [M+H]+ = 500.实施例421 ，-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二 氬吡喃-2,4，-派啶]-4-酮根据实施例21中所述步骤合成该化合物，使用4-吗啉代-8-甲氧基 -2-萘曱酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-曱酸。1H-NMR (400MHz, DMSO"6) & 8.42 (1H， d， J=2.4Hz)， 8.24 (1H， dd, J=8.7Hz, 2.4Hz), 7.89(1H,s)， 7.71 (1H' d， J=8.7Hz)， 7.49 (1H, t, J=8.3Hz), 7.36 (1H d， J=8.3Hz), 7.11 (1H, d， J-1.5Hz)， 7.02 (IH， d, J=8.3Hz), 4.334.31 (1H, m)， 3.96 (3H, s)， 3.85 (4H,s), 3.47-3.37 (4H,m), 3.03-2.99 (6H,m), 2,01-1.81 (4H，m). MS [M-H]- = 553.实施例43r-[(8-甲氧基-4-苯基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氬 p比喃-2,4，画艰咬]-4-酮根据实施例21中所述步骤合成该化合物，使用4-苯基-8-甲氧基-2-喹啉曱酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-甲酸。1H-NMR (400MHz, DMSO-rf6) & 8.42 (〗H' d， J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 9.0,2.0 Hz)， 7.59-7.54 (7H, m), 7.39 (1H， d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d， J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.35 (1H, d, J = 12.0 Hz)' 3.99 (3H, s), 3.78 (1H' d, J = 12.0 Hz), 3.53 (IH, t, J - 12.0 Hz)， 3.38-3.27 (IH, m)， 3.00 (2H, s), 2.10 (1H' d, J = 13.2 Hz)' 2.00-1.82 (3H， m). MS [M+H]+ = 547.实施例44r一[(8-环丙基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮<formula>formula see original document page 96</formula>根据实施例21中所述步骤合成该化合物，使用8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-曱酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-曱酸。dd, J=8.5Hz, 2.0Hz), 7.94 (1H， d, J=8.0Hz), 7.49 (1H, t, J=8.0Hz), 7.36 (1H， d， J=8.5Hz), 7.25 (IH，'d, J=7.3Hz), 7.20 (IH, s), 4.374.34 (1H, m), 4.07 (3H， s), 3.91-3.88 (lH,m), 3.53-3.50 (lHw), 3.07-3.01 (3H,m), 2.12-2.09 (1H,m), 2.00-1.85 (3H,m), 1.08-1.05 (2H,m), 0.81-0.78 (2H,m). MS [M-H]- = 509.1 ，_[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌。定]-4-酮<formula>formula see original document page 96</formula>根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用8-环丙基-4-乙氧基 喹啉_2-曱酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-甲酸。lH-NMR (400固z, DMSO-rf6) S: 8.42 (1H, d， J=2.0Hz)， 8.24 (1H:实施例45lH-NMR (400MHz, DMSCW6) & 8.42 (1H, d, J=2.1Hz), 8.23 (1H, dd，风4Hz, 2.1Hz)， 7.95 (1H, dd, J-8.4Hz, 2.6Hz), 7.48 (1H, t, J-8.3Hz〉, 7.35 (1H, d， J=8.3Hz), 7.24 (1H, d, J-2.3Hz), 7.17 (1H' s), 4.354.33 (3H,m)， 3.89-3.85 (1H,m), 3.52-3.49 (1H,m), 3.32-3.30 (lH^m)， 3.09-3.05 (1H，m), 2.12-2.09 (1H用)，1.98-1.87 (3H沖)，1.48 (3H， t, J=7.1Hz), 1.07 (2H,dd, J=8.0Hz, 2.7Hz), 0.85-0.76 (2H,迈).MS实施例46r-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用4-乙氧基-8-乙基喹 啉-2-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-甲酸。lH-NMR (400MHz, DMS0^6) & 8.42 (1H, d, J=l .8Hz), 8.23 (1H, dd, J=8.8Hz, 1.8Hz), 8.01 (1H, d, J-8.8Hz)， 7.63 (1H， d, J=8.3Hz)， 7.52 (1H, t, J-8.3Hz)， 7.36 (1H, d， J=8.3Hz), 7.15 (1H, s), 4.364.31 (3H, m), 3.88-3.84 (1H,m), 3.53-3.47 (1H,m), 3.36-3.30 (2H,m)， 3.21-3.10 (2H，m)， 2.12-2.08 (1H,m), 2.00-1.85 (3H,m), 1.48 (3H, t, J=7.1Hz), 1.25 (3H, t, J=7.8Hz). MS [M-H]- = 511.r-[(5,8-二氯-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用5,8-二氯-4-乙氧基 喹啉-2-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-甲酸。实施例47lH-NMR (400MHz， DMSO-^): 8.42 (1H， d, J=2.5Hz), 8.36 (1H， dd. J-8.8Hz^ 2.5Hz)， 7.91 (1H' d， J=8.3Hz)， 7.63 (1H， d，风3Hz), 7.36 (1H, d， J=8.8Hz), 4.404.30 (3H， m), 3.85-3.75 (1H， m), 3.55-3.25 (2H, m)， 3.01 (2H， s)， 2.15-1.85 (4H, m), 1.48 (3H, t, J=6.8 Hz). MS [M+H]+ = 553.实施例481，-[(1,5-二曱氧基异喹啉-7-基)羰基]-6-(111-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮o ,0 h3c,根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用1,5-二甲氧基异会啉 -7-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-甲酸。lH-NMR (400MHz, DMSO-^) S: 8.42 (1H, d, J = 2.0 Hz)' 8.24 (1H, dd, J = 8.0,2.0 Hz), 8.05 (1H， d, J = 6.0 Hz)， 7.72 (1H, s), 7.51 (1H， d， J = 6.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, s), 5.00 (1H， br s)， 4.32 (1H, br s), 4.05 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.58-3.21 (3H， m)， 2.99 (2H, s), 2.15-1.80 (4H, ro). MS [M+H]+ = 501.实施例491，-[(l—环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用l-环丙基-5-乙氧基 异喹淋_7_甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-l ,7-二氮杂萘-2-甲酸。lH-NMR (400MHz, DMSO, S: 8.43-8.40 (IH, m)， 8,35 (1H' dd, J = 6.0, 2.0 Hz)， 8.24 (1H' dd' J = 8.8, 2.0 Hz), 8.05 (IH， br s), 7.75 (1H， d, J = 6.0 Hz)， 7.33 (1H, dd， J = 8,8, 2.0 Hz), 7.16 (IH， br s), 4.32 (1H, br s), 4,26 (2H, q, J - 6.8 Hz)， 3.59-3.19 (3H, m), 2.99 (2H, s), 2.94~2.86 (IH, m), 2.14-1.80 (4H, m), 1.46 (3H， t， J = 6.8 Hz), 1.13-.03 (4H, m). MSM+H]+ = 525.实施例505-{ 1 ，-[(l-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4 ，-哌咬]-6-基}四唑-1 -基化钠<formula>formula see original document page 99</formula>根据实施例18中所述步骤将实施例49的化合物转化为其盐。lH-NMR (DMSO匈& 8.38(1H， d, J=5.6 Hz), 834(1H, d， Hz)， 8.19(1H, dd, J=8.5 Hz 2_2 Hz)， 8.08(1H， s), 7T7(m， d, J=5.6Hz), 720(1H, s)， 7.13(1H, d, J-8.5 Hz), 4.4(M29(3H, m), 3.61-3.27(4H, m), 2.93(2H, s), 2.18-1.78(4H, m), i.49(3H, t, J=7.0 Hz), 1.18-1.05(4H， m). ESI-MS Found: m/z: 525 [M+H]+.r-([l-环丙基巧-(2-羟基乙氧基)异喹啉；基)羰基)-6-(lH-四唑巧-基) 螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮<formula>formula see original document page 99</formula>根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用l-环丙基-5-(2-羟基 乙氧基)异喹啉-7-曱酸代替8-环丙基-4-乙氧基-l ，7-二氮杂萘-2-曱酸。实施例51lH-NMR (邻0MH^ DMSO-rf6) & 8.42 (1H， d, J = 2.0 Hz)， 8.36 (1H, d, J = 6.0 Hz),824 (1H， dd' J = 8.8， 2.0 Hz)， 8.05 (1H， s), 7.85 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 7.18 (1H, s), 5.00 (IH' br s), 4.32 (1H, br s), 4.24>4.18 (2H, m), 3.88-3.80 (2H, m), 3.58-3.21 (3H, m>, 2.99 (2H, s), 2.卯(1H, br s)' 2.15-1.80 (4Ii m)， 1.15-1.03 (4H， m). MS [M+H〗+ = 541.实施例521，—[(4-环丙基-8-乙氧基异喹啉-6-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用4-环丙基-8-乙氧基 异喹啉_6-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-曱酸。lH墨NMR (400固z, DMS0-d6) S: 9.37(1H, s), 8.42(1H， d， J-2.2Hz)， 8.32(1H， s), 8.23(1H, dd, J=8.8 Hz， 2_2Hz)， 7.84(1H, s), 7.33(IH， d, J=8.8 Hz)， 7.09(1H， s), 4/PU(3H' m), 3.6-,3.1(3H,m), 3.00(2H, s), 2.35-2.25(lH, m), 2.15-1.80(4H， m), 1.47(3H， t, J=6.83 Hz), 1.10-1.00(2H, m), 0.80-Q.70(2H, m). MS [M+H]+ = 525.1，-[(4-环丙基-8-曱氧基喹啉-6-基)羰基]-6-(lH-四唑-S-基)螺[苯并二 氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用4-环丙基-8-甲氧基 喹啉—6-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-l ,7-二氮杂萘-2-甲酸。实施例531H-NMR (400固z, DMSCW6) 5: 8.72 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz)， 8.24 (1H, dd, J = 8.7,2.3 Hz)， 7.94 (1H, 4 J = 1.2 Hz), 7.34 (1H， d, J = 8.7 Hz)， 7.19 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.17 (1H, d， J =1.2 Hz), 4.33 (1H, br s)， 3.97 (3H, s), 3.65-3.16 (3H, m)， 3.00 (2H， s)， 2.57-2.45 (IH, m)， 2.16-1.79 (4H,m)， 1.18-1.12 (2H，m),0.89"0.81 (2H,m). MS [M+H]+ = 511.实施例545-{1，-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠根据"参考例37"和"实施例39"中所述步骤制备该化合物。使用1-环丙基-5-乙氧基-异喹啉-7-曱酸代替1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸。!H-NMR (邻OMHz, DMSO-啦& 8.90 (m, d, J - 1.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H， d, J = 5.9 Hz), 8.29-8.27 (1H' m), 8.05 (旧,br s), 7.99-7.95 (2H， m), 7.74 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.23 (1H， d, J - 9.0 Hz), 7.17 (1H, br s), 4.32 (1H， br s), 4.26 (2H, q, J =7.0Hz), 3.59-3.44 (1H, m)， 3.35-3.23 (2H， m), 2,95-2.86 (1H, m), 2.95 (2H， s), 2.16-1.78 (4H, m), 1.46 (3H， t, J = 7.0 Hz), U5-l .02 (4H, m). MS [M+H]+ = 578, [M+Na]+ = 600.实施例555_{ 1 ，_[(8_环丙基_4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃 _2,4，-哌咬]-6-基}烟酸钠将5-{1，-[(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸(3.53g, 6.26mmol)悬浮在H20 (35 mL)中，在 O'C添力n 1NNaOH(6.26mL)。得到的溶液通过ODS柱色谱法纯化(洗脱 剂H2〇/MeOH= 10/0到40/60),得到5-{1，-[(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠，为无色固体。lH-NMR (400MHz， DMS0^6) & 8.91 (1.0H, (!, /= 1.7 Hz), 8.74 (l.OH,d,/= 2.4 Hz)' 8.30-8J28 (l,OH，m)，7.98-7.93 (3.0H,m),7.49 (l.OH， dd， 8.5, 7.3 Hz), 7.27-7.23 (2.0H, m), 7.20 (l.OH, s), 4.434.30 (l.OH， m), 4.07 (3.0H, s)' 3.94-3.85 (l.OH， m), 3.61-3.46 (l.OH, m), 3.35-3.27 (l.OH， m)， 3.12-3.03 (l.OH, m), 2.97 (2.0H, s)， 2.17-2.06 (l.OH, m), 2.04-1.79 (3.0H, m), 1.15-1.03 (2.0H, m), 0.89-0.69 (2.0H, m). MS [M+Na]+ = 586.实施例56r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-吡唑-4-基)螺[苯并二氬吡 喃-2,4，,底。定]-4-酮根据实施例12中所述步骤制备该化合物，但是使用吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替吡咬-3-硼酸r,3，-丙二醇环状酯。(400MHz, CDC3) S: 7.97 (1H, d, J=2.0Hz), 7.83 (2H, s), 7.75 (1H, d> J=8.4Hz)， 7.64 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.45 dd，〗=8.4， 8.0Hz), 7.16 (1H, s), 7.07 (1H， d, J=8.0Hz)， 7,02 (1H, d, J= 84Hz), 4.55-4.62 (1H' m), 4.07 (3H， s), 4.03 (3H, s), 4.004,20 (1H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.30-3.45 (IH. m), 2.82 (IH, d, J=16.8Hz), 2.76 (IH, d， J=16.8Hz), (IH， m)， 2.00-2.12 (1H, m), 1.75-2.00 (2H, m). MS[M+H]+ - 499.1 ，一[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮lH-NMR实施例57根据实施例12中所述步骤制备该化合物，但是使用1-曱基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替吡咬-3-硼酸r,3，-丙二醇环状酯。lH-NMR (400MHz, CDCI3) &7.93 (1H， 4 J=2.0Hz), 7.75 (1H， d， J=8.0Hz), 7.71 (1H s)， 7.62 (1H, dd, J=8,8， 1,2Hz), 7.58 (1H, s), 745. (1H, dd' J=8.0, 8.0Hz)， 7.17 (1H' s), 7.06 (1H， d, J=8.0Hz)， 7,01 (1H， d， J- 8.8Hz), 4.50462 (IH, m), 4.00420 (1H， m), 4.07 (3H， s)， 4.02 (3H, s), 3.93 (3H, s)， 3.50-3.70 (IH, m)， 3.30-3.45 (IH. m), 2.83 (1H, d, J=16.8Hz), 2.76 (IH, d, J=16.8Hz)， 2.15-2.30 (IH, m), 2,00-2.15 (IH, m)， 1.7(M.95 (2H, m). MS [M+H]+ = 513.实施例581，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l,l-二氧代硫代吗啉-4-基)螺 [苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根据实施例10中所述步骤制备该化合物，但是使用硫代吗啉-l,l-二氧化物代替5-氨基-l-甲基-lH-吡唑。7.76 (1H， dd, J=8.4,1.2Hz), 7.46 (IH, dd, J=8.4, 8.0Hz)' 7.37 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.17 (1H, s)， 7.17 (IH， dd， J=8.8, 2.8Hz), 7.07 (1& dd, J=8，0， 1.2Hz), 6.98 (1H, d， J= 8.8Hz)， 4.50~4.65 (1H' m)， 4.104.20 (IH， m), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.70-3.80 (4H， m), 3.50-3.70 (IH. m), 3,30-3.40 (IH. m), 3.10-3.20 (4H. m), 2.80 (IH, 4 J=16.8Hz), 2.74 (IH, d， J=16.8Hz), 2.20-2.30 (1H， m), 2.10-2.20 (11^ m), 1.80-1.95 (2H,m). MS[M+H]+ = 566.实施例591，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(3-氧代哌嗪-1-基)螺[苯并二氬 吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮<formula>formula see original document page 103</formula>将1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(4-羟基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基)]螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮(220 mg， 0.393 mmol)溶于MeOH (10mL),向其中添加28。/。NH3水溶液(5 mL)。搅拌ll小时后，真空除 去溶剂。残余物通过硅胶薄层色谱法纯化(只用EtOAc,然后使用 CHCl3/MeOH = 9/1)获得目标化合物，为黄色泡沫。iH-NMR(400MHz， CDCI3) S: 7.77 (1H， dd， J=8.8, 1.2Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.8， 8.0Hz), 7.36 (1H， d， J=3.2Hz), 7.19 (IH, s), 7.15讽dd, J=8.8, 3.2Hz), 7.08 (1H, dd， J=8,0， 1.2Hz), 6.99 (IH， d, J= 8.8Hz)， 6.14 (1H, br s), 4争5(M.65 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m)， 4.08 (3H， s)， 4.03 (3H, s), 3.82 (2H, s)， 3.50-3.60 (1H. m)， 3.45-3.50 (2H. m)， 3.30-3.45 (3H. m), 2.79 (1H, d, J=16.8Hz)， 2.74 (1H7 d, J=16.8Hz), 2.10-2.20 (IH， m)， 2.00-2.10 (1H, m), 1.80-1.95 (2H, m). MS [M+H]+= 531.实施例601，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4H-l,2,4-三唑-3-基氨基)螺[苯 并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮将1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[l-(2-三甲基曱硅烷基乙氧基 曱基)-lH-[l,2,4]三唑-3-基氨基]螺[苯并二氲吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(27.0 mg, 0.0419 mmol)溶于CHC13 (1 mL),向其中添加TFA (1 mL)和乙烷陽1,2-二胺(35.0 mg, 0.583 mmol)。在室温搅拌16小时后，反应混合物用CHC13 和IN NaOH水溶液稀释。水层用CHCl3提取，合并的有才几层用盐水洗 涤，用MgS04干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅 胶薄层色谱法纯化(CHCWMeOH二9/l)获得目标化合物，为黄色泡沫。!H-NMR (400MHs^ CDCI3) S7.95 (1H, d, J=2.8Hz)， 7.93 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J=8.4, L2Hz〉, 7,61 (1H, dd,风8, 2.8Hz), 7.46 (1H， dd'风4, 8.4Hz), 7.19 (1H' br s), 7.11 (1H, s), 7.08 (m, d, J-8.4, 1.2Hz), 6.93 (1H, d, J= 8.8Hz)， 4.50-4.60 (1H, m)， 4.08 (3H, s)， 4.03 (3H, s), 3.90"4.10 (1H， m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.25-3.40 (1H. m)， 2.73 (1H, d， J-16.8Hz), 2,68 (1H， d, J=16.8H;z), 2.15-2.30 (1H， 1.95-2.10 (1H, m), 1.50-1.90 (2H, m). MS [M+H]+ -515.实施例61，-[(4-羟基-8-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 p比喃-2,4，-口底口定]-4-酉同根据实施例17中所述步骤制备该化合物，使用4-羟基-8-甲氧基喹 啉-2-甲酸代替4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸。(400MHz' DMSO-刷S: 11.59 (1H， s), 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz)' 8.24 (1H, dd' J = 8.5 Hz, J = 2.0 Hz) 7.67-7.58 (1H， m)， 7.33 (1H, d, J=8.5Hz)， 7.30-7.23 (2H, m)， 6.02 (1H, m)， 4.274.14 (1H, m), 3.98 (3H, s)， 3.48-3.15 (3H, m)， 2.96 (2H, s), 2.14-2.03 (1H, m), 2.01-1.78 (3H, m). MS [M+H+] = 487.实施例62r陽[(8-羟基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌吱]-4-酮根据实施例17中所述步骤制备该化合物，使用8-羟基-4-曱氧基喹 啉-2-甲酸代替4,8-二甲氧基喹啉-2-曱酸。(400MHz， DMSO-必)S: 9.51 (1H, br s), 8.43 (1H, d， J = 2.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz)， 8.24 (1H， dd, J = 8.0,2.3 Hz), 7.55 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d' J = 8.0 Hz), 7.14 (1H， s)， 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.364.33 (1H， m), 4.06 (3H， s), 3.58-3.55 (1H, ra), 3.48-3.26 (2H, m), 3.00 (2H' s)' 2.14-2.10 (1H, m), 2.00-1.81 (3H, m).lH-NMR实施例63l-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6，-(lH-四唑-5-基)螺[哌啶 -4,2，-石危杂苯并二氢吡喃]-4，-酮根据实施例45中所述步骤制备该化合物，但是使用6，-(lH-四唑-5-基)螺[哌啶-4,2，-硫杂苯并二氢吡喃]-4，(3，H)-酮代替6，-(lH-四唑-5-基)螺 [哌啶-4,2，-硫杂苯并二氢吡喃]-4，(3，H)-酮。8.14 (1.0H, dd,J- 8.3,2.0 Hz), 7.94 (1.0H, d,J- 8.3 Hz)， 7.64 (1.0H, dd，J- 8.3， 1.5 Hz), 7.51-7.46 (1 .OH， m), 7_25 (1 .OH, <!， /= 7,3 Hz)， 7-21 (〗.OH, d, / = 1.5 Hz), 4.364.28 (1 .OH, m), 4.07 (3.0H, s), 3.94-3.85 (1.0H, m), 3.52-3.42 (1.0H, m), 3.40-3.25 (l.OH， m), 3.19 (1.0H, d ■/= 17.0 Hz), 3.15 (l.OH, d' 7= 17.0 Hz), 3.11-3.01 (1.0H, m), 2.1(M.81 (4.0H, m), UO-1.03 (2.(fflt 0.88-0.72 (2.0H m)-一MS [M+H]+ = 527.6，-叔丁基-1-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[哌啶-4，2，-吡喃并 [2,3-c]吡。定]-4，(3，H)-酮根据实施例1中所述步骤制备该化合物，使用6，-叔丁基螺[哌啶 -4,2，-他喃并[2,3-c]吡啶〗-4，(3，H)-酮代替N-(4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2，4，-哌啶]-6-基)乙酰胺，使用4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸代替4-甲氧基喹 啉-2-曱酸。lH-NMR (400固z, DMSO-rf6) & 8.62-8.60 (1.0H, m):实施例64<image>image see original document page 106</image>lH-NMR (400MHz， CDCI3) S: 8.49 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.77 (IH, dd， J = 8,0,1.1 Hz), 7.64 (1H， d, J = 1.0 Hz)' 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H， s), 7.08 (IH, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 4.65>4.57 (IH, m), 4.234.15 (IH, m)， 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.66~3 J3 (2H， m)， 2.90-2,76 (2H， m), 2.24-1.83 (4H, m), 1.36 (犯，s). MS (M+H)+ = 490.
实施例65
5-{1，-[(8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠<formula>formula see original document page 107</formula>
根据"参考例37"和"实施例39"中所述步骤制备该化合物。使用8-环丙基_4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-甲酸代替1 -环丙基-5-曱氧基-异喹啉-7-甲酸。
lH-NMR (400MHz， DMSO-d6) S: 8.91 (1H, d, /= 1.5 Hz), 8.75 (1H, d， /=2.4 Hz), 8.41 (1H, d， /= 5.6 Hz), 8.30-8.28 (1H, m), 8.00-7.96 (2H, m), 7.71 (1H, d, /= 5.6 Hz), 7.36 (1H, s)， 7.25 (1H, d, /= 9.3 Hz), 4.414.31 (1H' m), 4.37 (2H, q, J- 7.0 Hz)，
3.79-3.71 (1H, m), 3.58-3.40 (2H' m)' 3.39-3.27 (1H, m)， 2.97 (2H, s), 2.16-2.09 (iH, m), 2.03-1.79 (3H,
m), 1.47 (3H, t, 7.0 Hz), U4-l.07 (4H, m). MS [M+Na]+ == 601.
实施例66
2-0，-[G—环丙基一5-曱氧基异喹啉-7-基)羰基]一4-氧代-螺[苯并二氬吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基异烟酸钠
<formula>formula see original document page 107</formula>根据参考例37和实施例39中所述步骤制备该化合物。使用2-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶)-6-基]异烟酸甲基酯代替5-[4-氧代-螺 (苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶)-6-基]烟酸曱基酯。
lH-NMR (400MHz, DMSO-(/6) S: 8.54 (1H, dd， /= 4.9,0.7 Hz), 8.41 (1H， d, / = 2.4 Hz), 8.35 (1H, d， /= 5.9 Hz), 8.31 (1H, dd, /= 8.8， 2.4 Hz), 8.15 (1H, s)， 8.07 (1H, s), 7,73 (1H, dd, 5.9， 0.7 Hz)' 7.59 (1H, dd, / = 4.9， 1.2 Hz)， 7.22-7.18 (2H， m), 4.424.23 (1H, br m)， 4.01 (3H, s), 3.64-3.43 (1H, br m), 3.38-3.23 (2H, m), 2.95-2.87 (IH, br m), 2.95 (2H， s)， 2.16-2.04 (1H， br m), 2.01-1.80 (3H, m)' U5-1.04 (4H, m). MS [M+Na]+ = 586.
实施例67
2-{1，-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}异烟酸钠
根据"参考例37"和"实施例39"中所述步骤制备该化合物。使用2-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2,4'-哌啶)-6-基]异烟酸曱基酯和l-环丙基-5-乙氧 基-异喹啉-7-甲酸分别代替5-[4-氧代-螺(苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶)-6-基] 烟酸甲基酯和l-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸。
lH-NMR (邻OMHz, DMSO-鄉S: 8.54 (1H, dd, </=4.9,0.7 Hz), 8.41 (1H, d,J- 22 Hz), 8,35 (1H, d' J =5.9 Hz), 8.31 (IH, dd, J= O, 2.2 Hz)' 8.16-8.14 (1H, m), 8.05 (1H, s)， 7.74 (1H, dd, J- 5.9, 0.7 Hz), 7.59 (1H, dd,J- 4.9,1.2 Hz)， 7.20 (1H, d乂- 8,8 Hz), 7.17 (1H, s), 438>4-24 (1H, m), 4.26 (2H, q, 7.1 Hz), 3.60-3.44 (1H, br m), 3.33-3.31 (2H' m)， 2.95-2.86 (1H, m), 2.95 (2H, s), 2.18~2.05 (m, br m), 2.00-1.80 (3H，m), 1.46 (3H, t, J= 7.1 Hz), U6-I.03 (4H,m). MS [M十Na]十- 600.
实施例68
4,8-二曱氧基-2-({6-[(曱氧基羰基)氨基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2,4'-哌啶]-1'-基}羰基)喹啉盐酸盐根据实施例30中所述步骤制备该化合物的游离形式，但是使用6-氨基_1，_[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮 和氯甲酸曱基酯代替6-(哌嗪-l-基)-r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮和Ac20。然后根据实施例2中所述步骤 将该物质转化为HC1盐。
迈),7.36-7.25 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.344.18 (1H, m), 4.10 (3H, s)， 3.97 (3H， s), 3.69-3.26 (3H， m), 3.64 (3H, s)， 2.86 (2H, s), 2.10-1.71 (4H, m). MS [M+H]+ = 506.
2-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}-2-甲基丙酸
将2-U，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氩p比喃 -2,4，-哌啶]-6-基}-2-曱基丙酸千基酯(830 mg)溶于25 mL的MeOH中， 使用100 mg的10MPd/C在1.5个大气压下氬化5小时。混合物经过滤， 滤液经浓缩，并在制备性Si02PTC上纯化(CHCl3/MeOH= 10:1),得到 目标化合物，为无色的无定型固体。
J=2.3Hz), 7.81 (1H, d, J=8、8Hz), 7.65 (1H, dd' J=8.8Hz, 2.3Hz), 7.55 (1H， t， J=8.2Hz)， 7.27 (1H, J=8.2Hz), 7.17 (〗H,s)， 7.10 (1H, d, J=8.2Hz), 4.54.6 (1H, m), 4.15 (3H, s), 4.06 (3H, s), 3.3-3.7 (3H, m): 2"0 (1H, d， J=16.5Hz)， 2.84 (1H, d, J==16.5Hz)， 1.9-2.3 (4H, m). MS [M+HJ+ = 519.
IH-NMR (邻0MHz, DMSO《S: 9.65 (1H, s)， 7.84 (1H, s)， 7.73-7J3 (3H:
实施例69
lH-NMR (4OOMH4 CD3OD〉， 7.93 (lH,s), 7.88 (IH, d,实施例701，-[(l,5-二甲氧基异喹啉-3-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮根据实施例17制备该化合物，使用1,5-二曱氧基异喹啉-3-曱酸代 替4,8-二曱氧基壹啉-2-曱酸。lH-NMR (400MHz， DMSO-d6) S: 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.23 (1H， dd, J = 8.8' 2.2 Hz), 7.80讽d， J =0.7 Hz), 7.73 (1H, dt, J = 8.2,0.7 Hz)， 7.61 (IH' t, J = 8.2 Hz)， 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz)， 7.29 (1H， d, J =8.2 Hz), 4.30 (1H, d, J = 12.4 Hz)' 4.05 (3H, s), 3.99 (3H, s)， 3.90 (1H, d, J - 12.4 Hz), 3.49 (1H, t, J = 12.4 Hz)， 3.30-3.28 (1H， m)， 3.00 (2H， s)， 2.05-1.89 (4H, m). MS [M+H]+ = 501.5-{1，_[(1_环丙基_5_曱氧基异喹啉_7_基)羰基]_4-氧代-螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸根据实施例36中所述步骤制备该化合物，但是使用1-(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-羰基)-lH-咪唑代替(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)-咪 唑_1_基-曱酮。8.37 (1H， m), 8.36 (1H, d, /= 5.9 Hz), 8.08-8.02 (3H, m)， 7.73 (1H, d, ■/= 5.9 Hz)， 7.25 (1H, d, /= 9.5 Hz)， 7.19 (1H， s)' 4.404.28 (1H' brm)， 4.01 (3H, s)， 3.64-3.18 (3H, m), 3.00-2.86 (1H, m), 2.96 (2H, s): 2.17-2.03 (m,brm), 1.99-1.79 (3H, m), 1.16-1.01 (4H,m), MS [M+H]+ = 564.实施例71lH-NMR (400MHz, DMSO-啦& 9.03-8.99 (2H, m), 8.40-根据实施例17中所述步骤制备实施例72-74中的化合物。买施例721 ，-{[4-(二氟甲氧基)-8-曱氧基喹啉-2-基)羰基卜6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4(3H)-酮<formula>formula see original document page 111</formula>lH-NMR (400MHa DMSOd6) & 8,42 (1H， s), 825 (H, dd' J = 8.8,22 Hz), 7.71 (1H' t， J - 72,4 Hz), 7.66-7.62 (2H, m〉, 7.48 (1H, s), 7.37-7.32 (2H, m)， 4.32 (H, m), 3.97 (3H, s), 3.75 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 3.01 (2H, s), 2.11 (1H, m), 1.97-1.84 (3H,m).实施例731 ，_[4-(2-羟基乙氧基)-8-甲氧基-2-萘甲酰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯 并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4(3H)-酉同<formula>formula see original document page 111</formula>iH-NMR (400MH4 DMSO-d6) S: 8.42 (1H, d' J - 2J2 Hz), 8.23 (1H, dd, J - 8,8,2.2 Hz), 7.81 (1H， 4 J =8.5 Hz)， 7.71 (1H, s)， 7.46 (1H,= 8.0 Hz), 7.34 (1H， d, J = 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz)， 6.96 6.96 (1H, s)， 437"4^24 (1H,m)， 4.17 (2H, t, J -4.8 Hz), 3.96 (3H， s), 3.84 (2H, t, J-4.9 Hz), 3.69-3.23 (3H, m), 2.99 (2H, s), 2.14"1.74 (4H, m).实施例74r-([2-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-4-基]羰基)-6-(2H-四唑-5-基)螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4(3H)-酮<formula>formula see original document page 111</formula>lH-NMR (邻0MHz, DMSO-化)& 8.41 (1H， d， J=2.2Hz), 8,23 (1H, d, J=8.5Hz)， 8.13-8.1 l(2H,m), 7.86^ 7.80(4H'm)， 7.62(1H， t, J=7.4Hz)， 7.34 (IH， t, J=9.0Hz), 7.13 (1H, t> J=9.0Hz), 4.48(1H, 4 J=11.5Hz)， 3.89-3.86 (6H, m)， 3.39-3.36 (2H, m), 3.20-3.16(lH，m), 3.01-2.99 (2H^), 2.16 (1H, d, >13.9Hz), 1.90-1.85 (3H,m). MS [M+H]+ = 577.实施例755-{1，-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯将l-环丙基-5-曱氧基-异喹啉-7-甲酸(900 mg, 3.70 mmol)、 5"-{4陽 氧代螺-[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯二盐酸盐(1.89 g, 4.44 mmol)、 EDCI (852 mg, 4.44 mmol)、 HOBT (675 mg, 4.44 mmol)和 TEA (2.06 mL， 14.8 mmol)悬浮在DMF (500 mL)中，在室温搅拌16小时。 去溶剂后，残余物用CHCl3和H20稀释。层用CHCl3提取，合并的有机 层用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥。过滤除去干燥剂， 滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc = 10/0到 0/10)获得目标化合物，为浅黄色泡沫。lH-NMR (400MHz， CDCI3) S: 9.19 (1.0H, d， /=2.2 Hz), 8.99 (1 .OH， d, /= 2.2 Hz), 8.48 (1.0H, dd, / = 2.2,2.2 Hz), 8.41 (l.OH， d, /= 5.9 Hz), 8.16 (1.0H, d, /= 2.2 Hz), 8.01 (1.0H, s), 7.83-7.79 (2.0H, ra), 7.19 (1.0H, d， 8.5 Hz), 7.01 (1.0H, s), 4.75-4.51 (1.0H, br m)， 4.04 (3.0H, s), 3.99 (3.0H, s), 3.91-3.30 (3.0H' m), 2.85 (2.0H, s), 2.69-2.63 (1.0H, m)， 2.37-2.03 (2.0& m), 1.93-1.54 (2.0H, m), 1.29-1.22 (2.0H， m), 1.16-1.09 (2.0H， m). MS [M+H]+ = 578.实施例765-{1，-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氩吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠1-氧化物<formula>formula see original document page 113</formula>
根据实施例39制备该化合物，代替使用8-环丙基-4-曱氧基喹啉-2-曱酸和4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸曱基酯l-氧化物。1H-NMR (400MHz, DMS0-rf6) S: 8.47 (1H, dd, J = 1.7,1.7 Hz)， 8.30 (1H， dd, / = 1.7,1.0 Hz)， 8.00-7.97 (2H, m), 7.94 (1H， dd， 《/= 8.2, 1.7 Hz), 7.84 (1H， dd, /- 1.7， 1.0 Hz), 7.49 (1H' dd^- 8,2, 7.6 Hz), 7.27-7.22 (2H， m)， 7.20 (1H, s), 4.404.31 (1H, m), 4.07 (3H， s), 3.93-3.84 (1H, m), 3.57-3.46 (1H, m)， 3.38-3.27 (1H， m)' 3,12-3.03 (1H, m), 2.97 (2H, s), 2.15-2.07 (1H, m)> 2.02-1.79 (3H, m), U".03隅 m), 0.87-0.71 (2H, m). MS [M+Na]+ = 602.实施例775-{ 1 ，-[(8-环丙基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}-1-曱基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-曱酸钠将5-{1，-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢 吡喃-2，4，-哌啶]-6-基}-1-曱基-2-氧代-1,2-二氬吡啶-3-甲酸甲酯(210 mg, 0.345 mmol)悬浮在MeOH (2 ml)和THF (2 ml)中，向其中添加1NNaOH (0.5 ml)。在室温搅拌20小时后，得到的固体经过滤，用THF洗涤并干 燥，获得目标化合物，为浅黄色固体。lH-NMR (400MHz, DMSCkf6) S: 8.08 (1H， 4 /= 2.4 Hz)' 7.96 (1H， d, ■/= 2.4 Hz), 7.94 (1H' d， J = 8.4 Hz), 7.83 (1H， d， J - 2.4 Hz), 7.79 (IH, dd， / = 8.4,2.4 Hz), 7.49 (1H， dd, 8.4, 7.3 Hz), 7.25 (IH, d,J- 7.3 Hz)， 7.21-7.17 (2H, m), 4.4(M.31 (1H， m), 4.07 (3H, s), 3.93-3.83 (IH, m)， 3.56-3.46 (IH, m), 3.49 (3H s)， 3.38-3.25 (1H， m), 3.12-3.03 (1H, m)， 2.94 (2H, s), 2.14-2.06 (IH, m), 2.01-1.78 (3H, m)， 1.14-1,02 (2H, m)， 0.88-0.72 (1H， m). MS [M+H]+ = 594.根据实施例39中所述步骤制备以下的实施例78-82中的化合物。实施例785-(l，-[(l-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}-2-氟苯曱酸钠lH-NMR (400MHz, DMSO-化)& S.35 (1H, d， ■/= 5.9 Hz), 8.07 (IH, s), 7.88 (IH, d,J- 2.4 Hz), 7.85 (IH, dd， /= 8.5,2.4 Hz), 7.75-7.70 (2H, m)， 7.48-7.42 (IH, m)， 7.20-7.16 (2H， m), 7.04 (1H， dd, ■/= 9.8， 8.5 Hz)， 4.33 (IH, br s)， 4.01 (3H， s)， 3.62-3.44 (2H, br m), 3.33-3.31 (1H， m), 2.95-2.87 (IH， m), 2.93 (2H， s), 2.16-2.05 (IH, br m)， 2.00-1.77 (3H, m)， 1.15-1.04 (4H, m), MS [M+Na〗+ = 603.实施例794_{1，_[(8_环丙基-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃 _2,4，,底咬]-6-基}吡啶-2-甲酸钠1H-NMR (400MHz， DMSO-rf6) & 8.49 (1H, d> 5.1 Hz), 8.19 (1H s)， 8.08 (1H, 4 /= 2.4 Hz), 8.05 (1H, dd, 7= 8.5,2.4 Hz), 7.95 (1H, dd, >/= 8.3,1.2 Hz)， 7.62 (1H, dd, 5.1， 2,0 Hz)， 7.48 (1H， dd, / = 8.3,7.3 Hz), 7.27 (1H, d，J= 8.5 Hz)， 7.24 (1H, dd, /= 7.3， 1.2 Hz), 7.17 (1H, s), 4.39-4.32 (1H, m)， 4.34 (2H， q， J= 7.0 Hz)， 3.92-3.81 (1H, m), 3.56-3.47 (1H， m), 3.41-3.26 (1H, m), 3.12-3.04 (1H, m)， 2.98 (2H, s)， 2.15-2.08 (IH， m)， 2.02-1.80 (3H, m), 1.47 (3H, t, ■/= 7.0 Hz), 1.12-1.03 (2H, m)， 0.88-0.71 (2H, m). MS [M+Na]+ = 600.实施例802-{ 1 ，-[(8-环丙基-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氩吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}异烟酸钠<formula>formula see original document page 115</formula>lH-NMR (400MH& DMSO-rf6) & 8,69 (1H, d, /= 1.7 Hz), 8.36 (1H, d, /= 5.9 Hz)， 8.07 (1H， s)' 8.02-7.90 (4H' m), 7.73 (1H， d, /= 5.9 Hz)， 7.24 (1H， d, 8.3 Hz), 7.19 (IH， s), 4.404.29 (IH， br m), 4.01 (3H, s)， 3.64-3.44 (2H, br m), 3.32-3.30 (1H, m), 2.95-2.87 (1H, m)， 2.95 (2H, s), 2.17-2.04 (1H, br ra), 2.01-1.79 (3H， m), U6-1.04 (4H, m). MS [M+Na]+ = 586.实施例812-{1，-[(8-环丙基-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}异烟酸钠<formula>formula see original document page 115</formula>iH-NMR(400MHz' DMS0^6) S: 8-54 (1H, d, J^4.9 Hz)， 8.41 (1H, d, 7=2.4 Hz), 8.30 (IH, dd,/= 8.7,2.4 Hz), 8.16 (1H, s), 7.95 (1H, dd^ J= 8.7,1.0 Hz), 7.60 (1H, d， >/= 4.9 Hz), 7.48 (1H, dd, /= 7.8， 7.8 Hz), (2H, m), 7.17 (1H, s), 4.404.30 (1H, m), 4.34 (2H q, ■/= 6.9 Hz)， 3.91-3.82 (1H, m)，3.56-3,47 (IH， m), 3.34"3.30 (1H, m)， 3.12-3.03 (1H, m), 2.97 (2H' s), 2.16-2.07 (1H， m), 2.03-1.79 (3H, m), 1.47 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.13-1.03 (2H, m), 0.86-0.73 (2H, m). MS [M+Na〗+ = 600.实施例824_{1，_[(1_环丙基_5_曱氧基异喹啉_7_基)羰基]_4-氧代-螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-基}吡啶-2-甲酸钠1H-MMR(邻OMH; DMS0"C 6) & 8.48 (1H， dd， 5.4,0.7 Hz), 8.35 (1H, d,5.4Hz), 8.15 (1H, d， / - 1.2 Hz), 8.09-8.07 (2H, m)， 8.05 (1H, dd， J= 8.8,2.4 Hz)， 7.73 (IH， dd， 5.4， 0.7 Hz), 7.60 (1H, dd> /= 5.4' 2.4 Hz), 7.25 (1H, d， J= 8.8 Hz), 7.19 (1H, s), 4.39A28 (1H, br m), 4.01讽s), 3.62-3.45 (1H, br m), 3.3丰3.31 (2H， m), 2.96-2.87 (1H， m), 2.96 (2H, s), 2.17-2.05 (IH' br m), 2.00-1.80 (3H迈)，U5-1.03 (4H， m). MS [M+Na]+ = 586.实施例835-(1，-{[8-环丙基-4-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基]羰基}-4-氧代-螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)烟酸根据实施例40制备该化合物，但是使用5-(1'-{[8-环丙基-4-(2-羟基 乙氧基)喹啉-2-基]羰基}-4-氧代-螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)烟酸 曱基酯代替3-{1，-[(1-环丙基-5-曱氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并 二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯甲酸曱基酯。lH-NMR (400MHz, DMSO-rf6) & 9.08 (1H, d， >/=22 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8,41 (1H, d《 / = 2.2, 2.2 Hz), 8.07-8.02 (3H, m), 7.49 (1H, dd> /= 7.8, 7.8 Hz), 7,29-7,23 (2H, m), 7.18 (1H, s)， 5.04 (1H, br s), 4.37A28 (3H, m)， 3.90-3,82 (3H, m), 3.57-3.46 (iH, m), 3.37-3.27 (1H, m), 3.11-3.04 (1H, m), 2.98 (2H, s), 2.13-1.73 (4H, m), 1.09-1.05 (2H' m), 0.87-0.73 (2H, m). MS[M+H]+ = 594.实施例844_(1，_{[8_环丙基_4-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基]羰基}-4-氧代-螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)吡啶-2-曱酸根据实施例40制备该化合物，但是使用4-(1，-{[8-环丙基-4-(2-羟基 乙氧基)喹啉-2-基]羰基)-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)p比啶 -2-曱酸甲基酯代替3-{ 1 ，-[(l-环丙基-5-曱氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代 螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯曱酸甲基酯。lH-NMR (400固z, DMS0-d6) 5: 8.71 (1H， d，J- 5.1 Hz), 8.26-8.23 (1H， br m)' 8.14-8.12 (2H, br m), 8.04 (1H， d, ■/= 8.3 Hz), 7.93 (1H, d' > 5.1 Hz)' 7.51-7.46 (1H, m)， 7.30 (1H, d, 9.0 Hz)' 7.24 (1H, d， 7.3 Hz), 7.18 (1H, s)' 5.04 (1H, br s), 439A31 (1H， m), 4.314.26 (2H， ra), 3.89-3.82 (3H, bra m), 3.63-3.41 (1H, m), 3.42-3.19 (1H， m), 3.12-3.03 (m, m), 2.99 (2H, s), 2.17-1.72 (4H, m), U0-1.02 (2H, m), 0.87-0.72 (2H, m). MS [M+H]+= 594.实施例856-叔丁基-1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4(3H)-酉同<formula>formula see original document page 117</formula>根据实施例1制备该化合物，但是使用6-叔丁基螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-4(3H)-酮TFA盐和4,8-二甲氧基喹啉-2-曱酸代替4-氧代螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基乙酰胺TFA盐和4-曱氧基喹啉-2-曱酸。lH-NMR (400MHz, CDCI3) S: 7.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.77 (1H， dd， J - 8.5， 1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.7,2.6 Hz)， 7.46 (1H, dd, J = 8.3， 7.8 Hz)， 7.18 (1H, s), 7.07 (1H， dd， J = 7.8,1.0 Hz), 6.95 (1H， d， J = 8.5 Hz), 4.624.54 (1H, m), 4.194.08 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.03 (3H, s), 3.68-3.56 (1H， m)' 3.42-3.33 (1H, m)， 2.84-2.69 (2H, m), 2.25-2.17 (1H， m)， 2.10-2.02 (1H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.29 (9H, s). MS [M+H]+ = 489.参考例1: ^[-(4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}乙酰胺TFA盐将24.8 g的4-曱氧基乙酰苯胺、37.3 mL的乙酰氯和250 mL的 CH2Cl2的混合物回流直到不溶性固体溶解，然后冷却到0。C。向其中逐 步添加70.0 g的A1C13,然后将混合物加热回流5小时。将反应混合物 倾入到500 mL的水和水中，搅拌30分钟。过滤收集得到的沉淀物，用 水洗涤并真空干燥，获得23.5 g的5-乙酰基氨基-2-羟基苯乙酮。将9.96 g的N隱Boc陽哌咬-4-酮、4.17 mL的吡咯烷和75 mL的MeOH添加到9.66 g的产物中，加热回流13小时。反应混合物经浓缩，将冷的MeOH添 加到残余物中，不溶性固体通过过滤被取出并干燥真空，获得16.3 g 的N-(l，-[(叔丁氧基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氲吡喃-2,4，-哌啶]-6-基》乙酰 胺。在0。C冷却的TFA(43 mL)被緩慢添加到16.1 g的产物中，在室温搅 拌1小时。反应混合物经浓缩，仍保留在其中的TFA通过与添加到其中 的甲苯共蒸馏除去，将50 mL的Et20添加到残余物中。得到的不溶性 固体通过过滤被取出，用Et20/EtOAc洗涤(1/2),并干燥真空，获得 N-(4-氧代螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)乙酰胺TFA盐。参考例2: 4，8-二曱氧基喹啉-2-甲酸在0。C,在30分钟内，将145.6 g的亚乙酰基二甲酸二甲基酯滴加 到123.15 g的2-甲氧基苯胺在MeOH (600 mL)中的溶液中。混合物在室 温搅拌过夜，在30分钟内将得到的溶液添加到在235 。C(内温)加热的700mL的Ph20中。然后将其另外加热30分钟。冷却到室温后，反应混合 物用700mL的曱苯和700mL的正己烷稀释，在0。C搅拌3小时。得到 的沉淀物通过过滤被取出，用MeOH洗涤，得到134 g的4-羟基-8-甲氧 基喹啉-2-甲酸甲基酯，为灰白色固体。将19.76 g的-友酸钾和100 mL的DMF添加到22.2 g的产物中，然 后向其中添加8.90 mL的碘甲烷，在室温搅拌过夜。反应混合物用200 mL 的水稀释，在0。C搅拌1小时。得到的沉淀物通过过滤被取出，并在70 。C真空干燥，获得21.0g的4,8-二曱氧基喹啉-2-甲酸曱基酯。将15.3 g的产物溶于400 mL的MeOH中，在0°C向其中添加24.7 mL 的5NNaOH水溶液，混合物在室温搅拌过夜。将其冷却到0。C,向其 中滴加20.7 mL的6 N HC1水溶液，反应溶液经浓缩。向残余物中添加 水和混合的氯仿/MeOH,振摇，分离出有冲几层并用石克酸钠干燥。浓缩后， 向残余物中添加MeOH和正己烷，不溶性固体通过过滤^皮取出，获得目 标化合物，为浅黄色固体。参考例3: 6-溴-l，-(叔丁氧羰基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮 将60 mL的MeOH、 7.97 g的N-Boc-哌啶國4-酉同和3.34 mL的吡咯烷 添加到放置在装备冷凝器的200-mL烧瓶中的8.60 g的5-溴-2-羟基苯乙酮中，混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，浓缩。残余物 通过硅胶柱色谱法纯化(用正己烷/EtOAc二6/1洗脱)获得目标化合物，为 浅黄色固体。参考例4: 6-溴螺[苯并二氲吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮盐酸盐将25.0 g的5-溴-2-羟基苯乙酮、25.0 g的N-Boc-哌啶-4-酮、9.68 mL的p比咯烷和250 mL的MeOH的混合物加热回流过^复。 一寻反应混合物冷 却到室温并浓缩。将残余物置于300 mL的1，4-二氧杂环己烷中，向其 中添加100 mL的浓盐酸，在室温搅拌4小时。将反应溶液倾入到水中， 搅拌过夜。得到的沉淀物通过过滤;波取出，用水和正己烷洗涤，并减压 干燥，获得目标化合物，为黄色固体。参考例5: 6-氰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯<formula>formula see original document page 120</formula>将6-溴-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-l，-曱酸叔丁基酯(143 g, 0.36 mol)、 Zn(CN)2 (84.7 g, 0.72 mol)、 Pd(PPh3)4 (20 g, 17 mmol)和无水 DMF (1升)的混合物在氩气气氛下在9(TC搅拌6小时。得到的混合物冷 却后用乙酸乙酯(1升)稀释，并用12 %的氨水、水及饱和盐水依次洗涤。 有机层用硫酸钠干燥，浓缩，将残余物用曱醇处理，得到的不溶性固体 通过过滤被取出，并减压干燥，获得6-氰基-4-氧代螺[苯并二氲吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯，为无色固体。参考例6: 4-氧代-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯<formula>formula see original document page 120</formula>将67.5 g的叠氮化钠、143 g的三乙胺盐酸盐和1.2升的无水DMF 添加到在参考例5中制备的氰基化合(119 g)中，混合物在氮气氛下在 100。C搅拌12小时。冷却后，反应混合物在1N盐酸(200 mL)、水和乙 酸乙酯之间分配。水层进一步用乙酸乙酯提取三次，合并的有机层用水 和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物与甲醇研磨，过滤收集不溶 性固体并减压干燥，获得4-氧代-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯，为无色固体。参考例7: 6-(111-四唑-5-基)螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮 将4NHCl-l,4-二氧杂环己烷(200 mL)添力卩到40.6 g的在参考例6 中制备的4-氧代-6-(lH-四唑-S-基)螺[苯并二氲吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯中，在室温搅拌5小时。反应混合物经浓缩，残余物与曱醇研磨。 过滤收集不溶性固体，并减压干燥，获得6-(lH-四唑-5-基)-螺[苯并二氢O CH3吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，为无色固体。参考例8: 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮将1.09 g的4,4,4，,4，,5,5,5，,5，-八甲基-2,2，-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊 烷、319 mg的PdCl2(dppf)、 433 mg的DPPF和418 mg的KOAc添加到 在实施例9中获得的6-溴-r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(2.00 g)中，并在1,4-二氧杂环己烷中在IO(TC加 热。冷却后，反应溶液经浓缩，在CHCl3和水之间分配。有机层用饱和 盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到的残余物通过硅胶柱色谱法 纯化(正己烷/AcOEt-8/2, 1/1),获得目标化合物。参考例9: 4,8-二曱氧基喹啉-2-甲酸曱基酯在室温，将400 mL的DMF和34.55g (250 mmol)的K2C03添加到置 于1L烧瓶中的10.26g(50.0mmol)的黄尿酸中，然后向其中添加18.7mL (300mmol)的CH3I。混合物在室温搅拌过夜。混合物经真空浓缩，在0.8L 的EtOAc和0.3L的H2〇之间分配。水层用EtOAc (0.8L)提取。有机层 被合并，用Na2S04干燥，浓缩。残余物与50mL的Et20在室温研磨。 收集不溶性物质，用Et20洗涤并真空干燥，得到4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸曱基酯，为浅褐色粉末。参考例10: 4-羟基-8-环丙基喹啉-2-甲酸甲基酯在l小时内，将21.8 mL的亚乙酰基二甲酸酯(0.18mol)在50 mL 的MeOH中的溶液滴加到22.5g的2-环丙基苯胺(0.17mol)在150 mL的 MeOH中的溶液中，混合物在室温搅拌2小时。反应混合物经浓缩，将 残余物导出到30mL的二苯醚中。将溶液滴加到在250。C加热的200 mL的二苯醚中，混合物在该温度搅拌30分钟。反应混合物经真空浓缩，残余物通过Si02柱色谱法纯化(用n-Hex/AcOEt = 1/1洗脱)，得到4-羟 基-8-环丙基喹啉-2-甲酸甲基酯，为浅黄色固体。参考例ll: 4-乙氧基-8-环丙基喹啉-2-曱酸甲基酯 向搅拌的1.04 g (4.28 mmol)的4-羟基-8-环丙基喹啉-2-甲酸甲基酯 在11 mL的DMF中的溶液中依次添加1.18g的K2C03和0.68 mL的碘乙 烷，混合物在6(TC搅拌12小时。混合物在AcOEt和H20之间分配，有 才几层用H20及饱和盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，然后浓缩。残余物 用Si02柱色谱法纯化(用n-Hex/AcOEt= 19/1洗脱)，得到4-乙氧基-8-环丙基喹啉-2-甲酸曱基酯，为浅黄色固体。参考例12: 4-乙氧基-8-环丙基壹啉-2-曱酸将2.0 mL的5N NaOH水溶液添加到1.10g的4-乙氧基-8-环丙基喹 啉-2-曱酸甲基酯在5mL的CHCl3/MeOH(1 : l)中的溶液中，混合物在室 温搅拌3小时。添加3.0 mL的5N HC1水溶液中，混合物用CHC13提取。 有机层用饱和盐水洗涤，用Na2S04干燥，然后浓缩，得到4-乙氧基-8-环丙基会啉-2-曱酸， 为无色固体。参考例13: 4-曱氧基-8-环丙基喹啉-2-曱酸根据参考例12和13中所述步骤制备该化合物，使用碘甲烷代替碘乙坑o参考例14: 5-溴-烟酸叔丁基酯将5-溴-烟酸(20.2g, 100mmol)溶于CHC13(200 mL)和叔丁醇(40 mL)中；向其中依次添加WSC (21.1g, 110mmol)和DMAP (21.1g, llOmmol),在室温搅拌过J复。反应混合物用氯仿稀释，用0.5N HC1水 溶液(220 mL)、 0.5N NaOH水溶液(100 mL)、盐水洗涤，并用MgS04 和硅胶干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到5-溴-烟酸叔丁基酯，为无 色固体。该固体用于后面的步骤无需进一步纯化。参考例15: 5-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)烟酸叔丁基酯 '将6-溴-氧代蝶[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-l，-曱酸叔丁基酯(19.8 g, 50.0 mmol)、双(频哪醇根合)二硼烷(14.0 g, 55.0 mmol)、 Pd(OAc)2 (560 mg, 2.50 mmol)、 DPPF (2.77 g, 5.00 mmol)和AcOK (5.82 g, 60.0mmol)悬 浮在二氧杂环己烷(250mL)中，在IO(TC加热10小时。冷却到室温后， 将5-溴-烟酸叔丁基酉旨(14.2g, 55.0 mmol)、 Pd(PPh3)4 (5.78g， 5.00 mmol) 和2M Na2C03水溶液(125 mL, 250mmol)添加到反应混合物中；然后在 IO(TC加热15小时。反应混合物用EtOAc和H20稀释，有机层用盐水 洗涤并用MgS04干燥。过滤后，真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱 法纯化(己烷/EtOAc二 10/0到6/4),得到的褐色固体从EtOAc/己烷(1/1) 结晶，得到5-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基} 烟酸叔丁基酯，为浅黄色固体。参考例16: 5-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)烟酸二盐酸盐将5-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸 ^又丁基酯(14.0g, 28.3mmol)溶于CHCl3(70mL)中，向其中添加在二氧杂 环己烷(210mL)中的4NHC1,在室温搅拌20小时。得到的沉淀物经过 滤并用CHC13和Et20洗涤，得到5-{4-氧代螺[苯并二氩吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}烟酸二盐酸盐，为无色固体。参考例17: (8-环丙基-4-曱氧基-喹啉-2-基)咪唑-l-基-甲酮 将8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-曱酸(2.70g, ll.lmmol)溶于DMF (27 mL),向其中分份添加羰基二咪唑(2.33g, 14.4mmo1)。混合物在室温搅 拌4小时后，在0。C向其中滴加H20 (135 mL) 1小时。得到的沉淀物经 过滤并用H2〇洗涤，得到(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)-咪唑-l-基-甲 酮，为无色固体。参考例18: 6-氰基-4-羟基-3,4-二氲-lH-螺[苯并二氪吡喃-2,4'-哌 啶]-l'-曱酸叔丁基酯在0°C ,向15 g的6-氰基-3,4-二氢-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]-l，-曱酸叔丁基酯在250 mL的EtOH-THF(l:4)的溶液中分份添加NaBH4,反应混合物回温到室温。搅拌l小时后，将NH4C1水溶液添加 到反应混合物中，水性混合物用AcOEt提取两次。合并的有机层用盐水 洗涤，用Na2S04干燥，过滤，减压浓缩，得到目标化合物，为浅黄色 固体。参考例I9: 4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-氰基_3,4-二氢 -1，11-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-1，-曱酸叔丁基酯在室温，向15.1 g的6-氰基-4-羟基-3,4-二氢-l，H-螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯在DMF中的溶液中添加3.6 g的咪唑和7.95 g的TBSCl,反应混合物在室温搅拌1天。在室温，向该反应混合物中 添加598 mg的咪唑和1.3 g的TBSC1,反应混合物在室温搅拌1天。将 反应混合物倾入到用水冷却的盐水中，水性混合物用AcOEt提取两次。 合并的有才几层用H20和盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤，减压浓缩。 残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷和AcOEt的混合物 (100/0-80/20)作为洗脱剂，得到目标化合物。参考例20:6-[氨基(羟基亚胺基)曱基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基〉-3,4-二氳-l，H-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯在室温，向18.2 g的4-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基s)-6-氰基 -3 ,4-二氢-1 H-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯在EtOH中 的悬浮液中添加16.3 mL的Et3N和8.12 g的盐酸羟胺，反应混合物在 85。C搅拌1天。得到的溶液冷却到室温，减压浓缩。向残余物中添加 H20,得到的白色固体经过滤，用H20洗涤并真空干燥，得到粗产物， 其用于后面的步骤无需进一步纯化。参考例21: 6-{氨基[({[(2-乙基己基)氧基]羰基}氧基)-亚胺基]曱 基卜4-U叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基)-3，4-二氲-l，H-螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-1，-曱酸叔丁基酯在0°C，向6-[氨基(羟基亚胺基)曱基]-4-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基] 氧基)-3,4-二氢-l'H-螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯在80 mL的DMF中的溶液中添加3.78 mL的吡咬和8.4 mL的氯甲酸2-乙基 己基酯，反应混合物在0。C搅拌1.5小时。将反应混合物倾入到用水冷却的盐水中，用AcOEt提取两次。合并的有机层用H20和盐水洗涤， 用Na2S04干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，其用于后面的步骤无 需进一步纯化。参考例22: 4-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-6-(5-氧代-4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氢-1，:《-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-1，-甲酸叔 丁基酯将6-{氨基[({[(2-乙基己基)氧基]羰基)氧基)亚胺基]甲基}-4-{[叔丁 基(二甲基)曱硅烷基]氧基)-3,4-二氢-l，H-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]-l，-曱酸叔丁基酯在100 mL的二曱苯中的溶液在145。C搅拌14小时。 反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使 用己烷-AcOEt(100/l-35/65)的混合物作为洗脱剂，得到产物，为灰白色 固体。参考例23: 4-羟基-6-(5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氢 -1，11-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-1，-曱酸叔丁基酯在0。C,向13.4 g的4-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-6-(5-氧代 画4,5-二氢-l,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氢-l，H-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]-l，-曱酸叔丁基酯在200 mL的EtOH-THF (5.5 : l)中的溶液中滴加67 mL的lMHCl水溶液，反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物 冷却到(TC，混合物用NaHCO"成化。混合物经减压浓缩，残余物用1M HC1水溶液酸化。7jc性混合物用CHCl3-MeOH(9:l)的混合物提取三次， 合并的有才几层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，减压浓缩，得到产物，为 浅褐色固体。参考例24: 4-氧代-6-(5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氬 画l，H-螺[苯并二氢吡喃-2，4,-哌啶]-r-曱酸叔丁基酯在室温，向1.0 g的4-羟基-6匿(5國氧代-4,5-二氢-l,2,4-噁二唑-3隱 基)-3,4-二氢-l，H-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-1，-甲酸叔丁基酯在40 mL 的THF-CH3CN(1:1)中的溶液中添加2.0 g的MS 4A、 435 mg的NMO和 88mg的TPAP,反应混合物在室温搅拌过夜。混合物经Celite垫过滤， 用CHCl3和CHCl3-MeOH (9: l)洗涤，滤液经减压浓缩。残余物通过珪胶柱色谱法纯化。使用己烷-AcOEt(100/0-0/100)的混合物作为洗脱剂， 得到目标化合物，为无色固体。参考例25: 6-(5-氧代-4,5-二氢-l，2,4-噁二唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌咬]-4(3H)-酮盐酸盐将437 mg的4-氧代-6-(5-氧代-4,5-二氬-l,2,4-嗯二唑-3-基)-3,4-二氢 -rH-螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-r-甲酸叔丁基酯在10 mL的4N HC1 在二氧杂环己烷中的悬浮液在室温搅拌1天，得到的白色固体经过滤， 用醚洗涤。收集的白色固体在5(TC真空干燥，得到目标化合物，为无色 固体。参考例26: r-叔丁氧羰基-6-(4",4，，,5",5，，-四甲基-r，,3，，,2，，-二氧杂 硼杂环戊烷-2"-基)螺[苯并二氩吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮将6-溴-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯(99.0 g: 250 mmol)、双(频哪醇根合)二硼烷(70.2 g, 275 mmol)、 Pd(OAc)2 (2,80 g, 12.5 mmol)、 DPPF (13.9 g, 25.0 mmol)和AcOK (29.1 g, 300 mmol)悬浮在 二氧杂环己烷(500 ml)中，在100。C加热20小时。冷却到室温后，添加 MeOH(500ml)，另外搅拌1小时。得到的沉淀物经过滤，滤饼用MeOH 洗涤，获得目标化合物，为浅褐色固体。参考例27: 5，，-{1，-叔丁氧羰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}烟酸甲基酯将r-叔丁氧羰基-6-(4",4",5",5"-四曱基-r，,3，，,2，，-二氧杂硼杂环戊 烷-2，，-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(2.00 g, 4.51 mmol)、 5-溴烟酸 甲基酯(1.17 g, 5.42 mmol)、 Pd(OAc)2 (50.6 mg, 0.226 mmol)、 DPPF (250 g, 0.451 mmol)和K3P04 (1.91 g， 9.02 mmol)悬浮在DME (500 ml)中，在100 。C加热18小时。反应混合物通过Celite过滤，Celite上的残余物用氯仿洗 涤，滤液和洗液被合并，减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化 (己烷/EtOAc = 10/0到2/8),获得目标化合物，为浅黄色泡沫。参考例28: 5"-(4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-6_基}烟酸甲基酯二盐酸盐将5"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6基}烟 酸甲基酯(22.0 g， 48.6 mmol)悬浮在MeOH (110 ml)中，向其中添加在二 氧杂环己烷(220ml)中的4NHC1,在室温搅拌14小时。真空除去溶剂， 得到的固体用MeOH/Et20 (50 ml/200 ml)洗涤，获得目标化合物，为无 色固体。参考例29: 2-环丙基-3-氰基-p比啶将2-氯-3-氰基-吡啶(9.69 g, 70.0 mmol)、环丙基硼酸(7.21 g， 84.0 mmol)、 Pd(OAc)2(875 mg, 3.50 mmol)、三环己基膦(1.96 g, 7.00 mmol) 和K3P04 (44.5 g, 210 mmol)悬浮在曱苯(280 ml)和H20 (14 ml)中,在 IOO'C加热5小时。反应混合物用MgS04干燥，混合物通过Celite过滤， 滤液经减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc = 10/0到7/3),获得目标化合物，为浅黄色固体。参考例30: 2-环丙基-3-p比啶曱醛将2-环丙基-3-氰基-p比啶(18.5 g, 128 mmol)溶于甲苯(400 ml),在 (TC向其中添加DIBAL(1.01M,在曱苯中，153 ml)。在0。C搅拌1小时后， 将反应混合物倾入到2N HC1水溶液(90 ml)中；向其中添加5N NaOH 水溶液(40 ml)。混合物用EtOAc提取，有机层用盐水洗涤，用MgS〇4 干燥。过滤除去残余物，滤液经减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱色 谱法纯化(己烷氾幻入0= 10/0到7/3),获得目标化合物，为浅黄色固体。参考例31: 2-[l-(2-环丙基』比啶-3-基)-亚曱基]-琥珀酸4-叔丁基-1-甲基二酯将三苯基亚正膦基(phosphoranylidene)- 丁 二酸-4-叔丁基-l-曱基酯 (53.8 g, 120 mmol)溶于曱苯(300 ml)中，向其中添加2-环丙基-3-吡啶 曱醛(11.0 g, 74.7 mmol)。反应混合物在120。C搅拌14小时后，减压除 去溶剂。得到的固体用己烷/EtOAc(90ml/270ml)洗涤，滤液经真空浓缩。 得到的残余物通过硅胶柱色镨法纯化(己烷/EtOAc = 10/0到7/3)，获得目 标化合物，为浅黄色油状物。参考例32: 2-[l-(2-环丙基-吡啶-3-基)亚甲基]-琥珀酸1-甲基酯将曱酸(200ml)添加到2-[l-(2-环丙基-吡啶-3-基)-亚曱基]-琥珀酸4-叔丁基-1-甲基二酯(22.0 g, 69.4 mmol)中，混合物在50。C搅拌4天。真 空除去曱酸后，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(CHCl3/MeOH = 100/0到88/12)，获得目标化合物，为浅黄色油状物。参考例33: 5-乙酰氧基-l-环丙基-异喹啉-7-甲酸曱基酯 将2-[l-(2-环丙基-吡啶-3-基)-亚甲基]-琥珀酸1-甲基酯(18.9 g， 72.4 mmol)、乙酸钠(5.94 g, 72.4 mmol)悬浮在AcOH (150 ml)中，在155。C加热6小时。冷却到室温后，混合物经真空浓缩。残余物通过硅胶柱 色谱法纯化(己烷/EtOAc = 10/0到6/4),获得目标化合物，为浅黄色固体。参考例34: l-环丙基-5-羟基-异喹啉-7-甲酸曱基酯 将5-乙酰氧基-l-环丙基-异喹啉-7-曱酸曱基酯(12.7 g, 44.6 mmol) 溶于THF (90 ml)-MeOH (30 ml)中，向其中添加K2C03 (3.69 g, 26.7 mmol)。在室温搅拌20小时后，反应混合物用EtOAc和稀HC1水溶液 (26.7mmol)稀释。混合物用EtOAc提取，有机层用盐水洗涤，用MgS04 干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物与EtOAc和己烷(1:2) 研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为无色固体。参考例35: l-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸曱基酯 将l-环丙基-5-羟基-异喹啉-7-曱酸曱基酯(5.00 g, 20.6 mmol)溶于 DMF (50 ml)和K2C〇3 (5.69 g, 41.2 mmol)中，向其中添加Mel (1.54 ml, 24.7mmol)。在室温搅拌2小时后，反应混合物用EtOAc和H20稀释。 水层用EtOAc提取，有才几层用盐水洗涤，用MgS04干燥。过滤除去干 燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc = 10/0到6/4)，获得目标化合物，为无色固体。参考例36: l-环丙基-5-曱氧基-异喹啉-7-曱酸将l-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸曱基酯(4.87 g, 18.9 mmol)溶 于THF (50 ml)和MeOH (50 ml)中，向其中添加5N NaOH水溶液(18.9 ml)。在6(TC搅拌2小时后，混合物经真空浓缩。残余物与H20和5N HC1 水溶液(18.9ml)研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为无色固体。参考例37: 5，，-{1，-[(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代 螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸曱基酯将l-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸(900 mg, 3.70 mmol)、 5"-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯二盐酸盐(1.89 g, 4.44 mmol)、 EDCI (852 mg, 4.44 mmol)、 HOBT (675 mg, 4.44 mmol)和 TEA (2.06 ml, 14.8 mmol)悬浮在DMF (500 ml)中，在室温搅拌16小时。 除去溶剂后，残余物用CHCl3和H20稀释。水层用CHCl3提取，合并的 有才几层用饱和NaHC03 7K溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥。过滤除去干 燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc = 10/0到0/10)获得目标化合物，为浅黄色泡沫。参考例38: 3"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}苯甲酸将6-溴-4-氧代螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯(39.6 g: 100 mmol)、 3-羧基-苯基硼酸(16.6 g, 100 mmol)、 Pd(PPh3)4 (5.78 g, 5.00 mmol)和2M Na2C03水溶液(250 ml, 500 mmol)悬浮在1,4-二氧杂环己烷 (400 ml)中，在IO(TC加热18小时。反应混合物用CHC13和稀HC1水溶 液(l.lmol)稀释，水层用CHCl3提取。合并的有机层用H20和盐水洗 涤，用MgS04干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物与EtOAc 研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为无色固体。参考例39: 3"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌 啶]-6-基}苯甲酸甲基酯将3"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯 曱酸(24.0 g, 54.9 mmol)溶于CHC13(120 ml),向其中依次添加MeOH (24 ml)、 WSC (15.8 g, 82.4 mmol)和DMAP (10.0 g, 82.4 mmol)，混合物在室 温搅拌过夜。反应混合物用CHC13和稀HC1水溶液(220 mmol)稀释。 有机层用0.5NNaOH水溶液、盐水洗涤，并用MgS04和硅胶干燥。过 滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物与MeOH研磨，过滤收集不溶 性固体，获得目标化合物，为浅黄色固体。参考例40: 5-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯曱酸甲基酯根据参考例28制备该目标化合物，但是使用3，，-{1，-叔丁氧羰 基]_4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯曱酸曱基酯代替5"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯。参考例41: 3，，-(1，-[(1-环丙基-5-曱氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代 螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯甲酸甲基酯根据参考例37中所述步骤制备该目标化合物，但是使用3"-{4-氧 代螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯曱酸曱基酯代替5"-{4-氧代螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯二盐酸盐。参考例42: 5，，-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌 咬]-6-基}烟酰胺根据参考例27中所述步骤制备该目标化合物，但是使用5-溴烟酰 胺代替5-溴烟酸甲基酯。参考例43: 5，，-{4-氧代螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酰胺二 盐酸盐根据参考例28中所述步骤制备该目标化合物，但是使用5"-{1，-叔 丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酰胺代替5"-{1，-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸曱基酯。参考例44: 8-环丙基-4-(2-羟基-乙氧基)-[l,7]二氮杂萘-2-甲酸 根据参考例35和36中所述步骤制备该目标化合物，但是使用8-环丙基_4-羟基-[1,7]二氮杂萘-2-甲酸和乙酸2-溴乙基酯代替1-环丙基-5-羟基-异喹啉-7-甲酸甲基酯和碘甲烷。参考例45: 6-羧基-4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶)盐酸盐 将6-氰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-l，-甲酸叔丁基酯 (20.0 g, 58.5 mmol)悬浮在二氧杂环己烷(50 ml)-6N HC1水溶液(200 ml) 中，在120。C加热20小时。真空除去溶剂后，残余物与H20研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为无色固体。参考例46: 6-羧基-4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶)-l，-甲酸叔丁基酯将6-羧基-4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶)盐酸盐(15.0 g, 50.3 mmol)溶于1,4-二氧杂环己烷(150ml)和H2O(150ml)中，向其中依次添 加NaHC03 (10.6 g, 126 mmol)和DIBOC (13.2 g, 60.4 mmol)。在室温搅 拌13小时后，反应混合物用Et20和5NNaOH水溶液(12.1 ml)稀释。水 层用Et20洗涤，用6NHC1水溶液酸化(PP^约3),然后用CHCls提取。 有机层用盐水洗涤并用MgS04干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。 残余物与MeOH-H20研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为 无色固体。参考例47: 1，-叔丁氧羰基-[4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶)-6-基]-曱酸氨基曱酰基甲基酰胺将6-羧基-4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶)-l，-曱酸叔丁基酯 (7.50 g, 20.8 mmol)、甘氨酰胺盐酸盐(2.76g, 24.9 mmol)、 EDCI (4.78 g, 24.9 mmol)、 HOBT (3.78 g， 24.9 mmol)禾口 TEA (5.80 ml, 41.6 mmol)悬浮 在DMF(75ml)中，在室温搅拌23小时。除去溶剂后，残余物用EtOAc 和H20稀释。水层用EtOAc提取，合并的有机层用饱和NaHC03水溶 液和盐水洗涤，用MgS04干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残 余物与MeOH-Et20研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为 无色固体。参考例48: 4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶)-6-基-甲酸氨基曱酰 基甲基酰胺盐酸盐根据参考例28制备该目标化合物，但是使用1，-叔丁氧羰基-[4-氧 代螺(苯并二氲吡喃-2,4，-哌啶)-6-基]-曱酸N-氨基甲酰基甲基酰胺代替 5"_{1，_叔丁氧羰基]_4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸曱基 酯。参考例49: 1-环丙基-5-(2-羟基-乙氧基)-异喹啉-7-甲酸根据参考例35和36中所述步骤制备该目标化合物，但是使用乙酸 2-溴乙基酯代替碘曱烷。参考例50: 3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-l-曱酸千基酯将哌。秦-2-酮(2.00 g, 20.0 mmol)溶于H20 (10 ml)-l,4-二氧杂环己烷 (10 ml)中；向其中添加NaHC03 (1.85 g, 22.0 mmol)和氯曱酸千基酯 (3.42 g, 20.0 mmol)。在室温搅拌13小时，反应混合物用H20和EtOAc 稀释。水层用EtOAc提取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥。 过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩，获得粗的3-氧代-哌嗪-l-曱酸千基 酯，为浅褐色油状物。将该油状物用于后面的步骤无需进一步纯化。将 粗的3-氧代-哌。秦-l-曱酸千基酯溶于DMF (40 ml)，在室温向其中添加 NaH(55%，在油中，1.05 g, 24.0 mmol)和SEMC1 (5.01 g, 30.0 mmol)。在 50。C搅拌18小时后，反应混合物用EtOAc稀释。混合物用H20和盐水 洗涤，用MgS04干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过 硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc = 8/2到5/5),获得目标化合物，为无色 油一犬物。参考例51: l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基曱基)-哌嗪-2-酮 将3-氧代-4-(2-三曱基硅烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-l-甲酸苄基酯 (3.00 g, 8.22 mmmol)溶于THF (30 ml)和MeOH (30 ml)中，在20 % Pd(OH)2/C上在氬气氛下(l atm)剧烈搅拌14小时。用N2吹扫后，过滤 除去Pd(OH)2/C,滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化 (CHCl3/MeOH = 95/5到90/10),获得目标化合物，为无色油状物。参考例52: r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(l"-(2"-三曱基硅 烷基-乙氧基曱基)-哌嗪-2"-酮-4"-基)]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮将l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-哌溱-2-S同(540 mg, 2.35 mmol)、 6-溴-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮 (1.00 g, 1.96 mmol)、乙酸钯(43.9 mg, 0.196 mmol)、 2陽(二叔丁基膦)联 苯(58.4 mg, 0.196 mmol)和碳酸铯(766 mg, 2.35 mmol)悬浮在1,4-二氧 杂环己烷(20ml)中，在U(TC加热回流13小时。反应混合物通过Celite过滤，Celite上的残余物用氯仿洗涤，滤液经减压浓缩。得到的残余物 通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/丙酮=8/2到5/5),获得目标化合物，为 黄色泡沫。参考例53: r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]]-6-[4-(羟基甲基)-3-氧 代-哌嗪-l-基)]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮将1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[( 1 ， ，-(2"-三甲基硅烷基-乙氧 基曱基)-哌唤-2，，-酮-4，，-基)]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮(463 mg, 0.700 mmol)溶于CHC13,在(TC向其中添加HF (70%,在吡。定中，1.5 ml)。 在0。C搅拌20分钟后，反应混合物用CHC13和IN NaOH水溶液稀释。 水层用CHCl3提取，合并的有才几层用盐水洗涤，用MgS04干燥。过滤 除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶薄层色谱法纯化 (CHCl3/MeOH = 9/l),获得目标化合物，为黄色泡沫。参考例54: 8-溴-4-羟基喹啉-2-甲酸甲基酯在室温，将27 mL的亚乙酰基二甲酸二甲基酯添加到置于1L烧瓶 中的34.4 g的2-溴苯胺在200 mL的MeOH中的溶液中。混合物在室温 搅拌过夜。混合物经真空浓缩，得到黄色油状物。将粗产物添加到置于 在250。C加热的1L烧瓶中的200 mL的Ph20中。混合物在相同温度下 搅拌15分钟，随后冷却到室温。将200 mL的曱苯和200 mL的己烷添 加到混合物中。淤浆在0。C冷却的同时搅拌1小时。得到的固体经过滤， 用己烷洗涤并干燥真空，得到8-溴-4-羟基喹啉-2-曱酸甲基酯，为灰白色 固体。参考例55: 8-溴-4-甲氧基喹啉-2-甲酸曱基酯在室温，将400ml的DMF和46.9 g的K2C03添加到置于1L烧瓶中 的48.3g的8-溴-4-羟基-2-甲酸甲基酯中，然后向其中添加21.6 mL的 Mel。混合物在室温搅拌过夜。混合物用800 mL的水稀释；淤浆在水浴 中冷却，搅拌1小时。沉淀物经过滤，用水洗涤并真空干燥，得到8-溴-4-甲氧基喹啉-2-曱酸曱基酯，为灰白色固体。参考例56: 8-环丙基-4-曱氧基喹啉-2-曱酸甲基酯将43.3 g的8-溴-4-甲氧基喹啉-2-甲酸曱基酯、18.8g的环丙基硼酸、 46.6g的K3P04、 1.63 g的Pd(OAc)2、 4.09 g的三环己基膦和660 mL的 曱苯置于2L-烧瓶中并用氮气吹扫。混合物在10(TC搅拌30分钟，在水 浴中冷却，通过Celite垫过滤。滤液经真空浓缩，得到粗制的褐色油状 物，通过BiotageSi75M纯化，得到黄色固体。固体用己烷200 ml洗涤， 过滤，得到8-环丙基-4-曱氧基喹啉-2-甲酸甲基酯，为浅黄色固体。参考例57: 8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-曱酸将30.0 g的8-环丙基-甲氧基喹啉-2-甲酸曱基酯、250 mL的THF 和400 mL的MeOH置于L-烧瓶中，添加46 mL的5N NaOH水溶液， 搅拌1小时。混合物经真空浓缩并用水稀释。在用水浴冷却的同时添加 46 mL的5N HC1水溶液，用500 mL的CHCl3-MeOH (4-l)才是取，用Na2S04 干燥，过滤。滤液经浓缩，得到黄色固体。固体用己烷-CHCl3洗涤，过 滤并真空干燥，得到8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-甲酸。参考例58: 4,8-二曱氧基喹啉-2-甲酸钾盐向冷却到3-6"C的250 mL的甲醇和邻茴香胺(30.0 g, 0.238 mol)的 溶液中滴加亚乙酰基二曱酸二甲基酯(40.9 g, 0.288 mol),保持温度低于 约10-12。C。得到的淤浆在室温搅拌过夜，然后滴加170mL的H20。得 到的淤浆老化2到2.5小时，然后过滤，并用120 mL的甲醇/1120 (1:1) 洗涤。固体经干燥，得到二酯，其用于后面步骤。将80 mL的Eaton's 试剂(五氧化磷，7.7 wt。/。在甲磺酸中的溶液)的溶液加热到S(TC,然后 在2-3.5小时内分4-5份添加20 g的二酯(75.4mmo1),保持反应温度在 49-53。C之间。反应在50。C老化约3-4小时，然后冷却过夜。在l小时 内将得到的混合物添加到130gNaHCO3在1LH20中的溶液中，保持温 度在17-22。C之间。得到的淤浆老化1.5小时，然后过滤，用170mL的 H20洗涤，并干燥，得到喹啉酮。将喹啉酮(25.0 g, 0.107 mol)和碘曱烷 (10 mL, 0.161 mol)在250 mL的DMF中的溶液加热到约37°C，添加 K2C03粉末(22.2 g, 0.161 mol)。反应老化1小时，然后添加125 mL的 H20,将混合物加热到8(TC持续10-12小时。得到的淤浆经冷却，过滤， 用150 mL DMF洗涤并干燥，得到目标化合物。参考例59: 6-(lH-四唑-S-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]4-酮盐酸盐JUL将5-溴-2-羟基苯乙酮(104.35 g, 485.26 mmol)、 N陽Boc-哌啶-4隱酉同 (98.62 g, 494.96 mmol)、 20 mL的吡咯烷(17.26 g, 242.63 mmol)和261 mL的MeOH的混合物加热回流，直到反应完全。将混合物冷却，然后 添加87mL的H20,混合物经过滤并干燥，得到6-溴-4-氧代螺-[苯并二 氬吡喃-2,4，-哌啶]-l，-曱酸叔丁基酯。或者，在这一步骤中可使用10 mL 的吡咯烷(121.31 mmol)。向6-溴-4-氧代螺[苯并二氪吡喃-2,4，-哌啶]-1，-曱酸氺又丁基酯(6593 g, 16.6 mol)和DMF (33 L)的溶液中添加Zn(CN)2 (1947 g, 16.6 mol)和Pd(PPh3)4 (192 g, .17 mol)。淤浆加热到9CTC持续3 小时，然后冷却到室温并过滤。向滤液中添加水(16 L)。得到的淤浆4皮 冷却到5'C,搅拌1小时并过滤。固体用DMF/水(2:1)洗涤并真空干燥， 得到6-氰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-1，-甲酸叔丁基酯。将23 g 的6-氰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-l，-曱酸叔丁基酯(67.17 mmol)、 13.10 g的叠氮4匕钠(201.52 mmol)、 27.74 g的三乙胺盐酸盐 (201.52 mmol)和460 mL的无水DMF在氮气氛下在IO(TC搅;拌12小时。 冷却到室温后，添加506 mL的EtOAc,然后添加322 mL的1M HC1 (322 mmol)。或者，可添加0.5MHCl直到pH二3。得到的各层进行分离，有 机层用水/甲醇(115 mL/46 mL)洗涤，然后浓缩，得到4-氧代-6-(lH-四 唑_5-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4'-哌啶]-1，-曱酸叔丁基酯。将5.08 g的4-氧 代-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-派啶]-l，-甲酸叔丁基酯 (13.18 mmol)、 8.8 mL的12 M HC1 (105.44 mmol)和8 mL的曱醇加热到 5(TC,直到反应完全。得到的淤浆经过滤，用25mL的甲醇在室温洗涤， 并干燥，得到6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氪吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮盐酸盐。参考例60: 2-(4H-[l,2,4]三唑-3-基)-异吲哚-l,3-二酮 将3-氨基-[l,2,4]三唑(8.40 g, 100 mmol)和异苯并呋喃-l,3-二酮 (14.8 g, 100 mmol)悬浮在1,4-二氧杂环己烷(200 ml)中,在120。C加热2 天。反应混合物在室温冷却后，得到的沉淀物经过滤，滤饼用H20、然 后用EtOAc洗涤，获得目标化合物，为无色固体。参考例61: 3-氨基-l-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-lH-[l,2,4]三唑将2-(4H-[l,2,4]三唑-3-基)-异。引咮-l，3-二酮(1.60 g, 7.48 mmol)溶于 DMF (16 ml)中，在室温向其中添加NaH (55%,在油中，500 mg, U.5mmol)和SEMC1 (2.00 g, 12.0 mmol)。在50。C搅拌5小时后，反应混 合物用EtOAc稀释。混合物倾入到稀HC1水溶液中，有片几层用盐水洗涤， 用MgS04干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物溶于THF (16 ml)和MeOH(16ml),向其中添加水合肼(561 mg, 11.2 mmol)。在室温 搅拌15小时后，混合物经真空浓缩。残余物悬浮在EtOAc中，过滤除 去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色诿法纯化(己烷/EtOAc =5/5到0/10),获得目标化合物，为无色固体。参考例62: 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[1-(2-三曱基硅烷基 -乙氧基曱基)-lH-[l,2,4]三唑-3-基氨基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮根据参考例52中所述步骤(方法9)制备该目标化合物，但是使用3-氨基_ 1 -(2-三曱基硅烷基-乙氧基甲基)-1 H-[ 1,2,4]三唑代替1 -(2-三曱基硅 烷基-乙氧基曱基)-哌嗪-2-酮。参考例63: 5-{1，-[(1-环丙基-5-曱氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺 [苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸根据实施例36中所述步骤制备该化合物，但是使用1-[(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-基)羰基]-lH-咪唑代替(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)-咪唑-l-基-曱酮。H画NMR (400MHz, DMSO-化)S: 9.03-8.99 (2H, m), 8.40-8.37 (1H， m), 8.36 (1H, d, >/= 5.9 Hz), 8.08-8.02 (3H, m), 7.73 (1H， d， ■/= 5.9 Hz)， 7.25 (1H' d, J= 9.5 Hz), 7.19 (1H, s), 4.40A28 (1H' br m), 4.01 (3H, s), 3.64-3.18 (3H, m), 3.00-2.86 (1H, m), 2.96 (2H， s)， 2.17-2.03 (1H, br m)， 1.99-1.79 (3H, ra)， 1.16-1.01 (4H, m). MS [M+H〗+ = 564.通过例如以下的药理学试验实施例阐述本发明的化合物的医药用途。生物试马全A.药理学试验实施例(乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性抑制试验)将试验化合物溶于二曱基亚砜(DMSO)中，达到10mM的浓度，然 后用DMSO稀释，得到与目标试-睑浓度相比为100倍的所述化合物的浓 溶液。根据Thampy & Wakil，s方法(J. Biol. Chem., Vol. 260, pp. 6318-6323 (1985))的改进方法进行ACC酶活性抑制试验。具体地讲，将 0.8|ul的稀释后的试马全化合物添加到96孔试验^反(Perkin Elmer Opti Plate)的每个孔中，然后向每个孔中添加40)iil的底物溶液(50 mM Hepes钠(pH7.5)、 2mMDTT、 10mMATP、 500 |uM乙酰辅酶A、 0.17 mM NaH[14C〗03 (58 mCi/mmol,由Amersham提供)、8 mM NaHC03), 向其中添加40 pL的酶溶液(1-2 nM人ACC1或人ACC2、50 mM Hepes 钠(pH7.5)、 2mMDTT、 40 mM MgCl2、 40 mM 4宁檬酸三《甲、1 mg/ml 胎牛血清清蛋白)。然后，将试验板的上侧密封，试验板在轻微搅拌下在 37。C培养40分钟。然后，向每个孔中添加20|ul的IN的HC1使酶反应 停止，将试验板搅拌过夜以除去未反应的NaH[14C]03。然后，向每个 孔中添加100|ul的闪烁剂(Perkin Elmer的Microsdnti 40),損:拌试马全;f反， 然后使用微型板块闪烁计数器(Perkin Elmer的T叩count)计数固定的 ["C]的放射性，其放射性表示每个孔中的酶活性。基于添加DMSO而无 受试化合物的孔的放射性作为对照，计算受试化合物的人ACC1与人 ACC2酶抑制活性。根据该方法检测本发明的化合物，被测化合物全部表现出对ACC1 和ACC2的抑制。结果在下表中给出。表1微摩尔/升的化合物的抑制(％)化合物人ACC1人ACC2实施例282 %85 %实施例3100 %98%实施例493 %96%实施例597%97%实施例10100 %99 %实施例1897 %99%实施例2199 %97%实施例27101 %100%物)，发现在乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性抑制试验中，对ACC-1的抑 制百分比大于或等于50%,对ACC-2的抑制百分比大于或等于50%。B. ACCl/2抑制剂对体内体重、脂肪质量、脂肪肝和血浆葡萄糖水平的 影响ACC1/2抑制剂对体重、脂肪质量、脂肪肝和血浆葡萄糖水平的影 响可以在由高脂饮食诱导的肥胖小鼠或KKAy糖尿病小鼠中进行测定。在研究之前，将约6周龄的雄性C57黑(black ) /6J小鼠分别圈养 并维持供应饮食2周。然后，在剂量给予之前对小鼠喂食60%脂肪的饮 食。饲有高脂饮食的小鼠(n = 8)被口服给予赋形剂对照物(0.5%曱基纤维 素溶液)或ACC1/2抑制剂(各种剂量)共6周。每天测量体重，每隔一周 通过NMR测量脂肪质量。在第6周测量肝脏甘油三酯含量。在用ACC1/2 抑制剂处理的雄性C57黑/6J小鼠中，与赋形剂对照组相比，有效的 ACC1/2抑制剂引起体重增加减少、脂肪质量增加减少和肝脏甘油三酯 含量减少。大约8周龄大的雄性KKAy小鼠在研究之前^皮分別圏养并保持2周。 对小鼠(n = 10)口服给予赋形剂对照物(0.5%曱基纤维素溶液)或ACC1/2 抑制剂(各种剂量)共2周。2周时，在剂量给药后23小时收集血液并测 定血浆葡萄糖浓度。在用ACC1/2抑制剂处理的KKAy小鼠中，与赋形 剂对照组相比，有效的ACCl/2抑制剂引起血浆葡萄糖水平降低。C. 对食物摄入和葡萄糖/胰島素水平的影响的人体研究BMI》30并具有空腹血糖水平变弱、葡糖耐量变弱或血清胰岛素增 加的800个人表现出糖尿病前期月夷岛素4氐抗状态，并且他们可能具有升 高的血清葡萄糖水平，表现出2型糖尿病，对他们提出饮食和增加其体 力活动的忠告。在两周的安慰剂试行阶段(其包括饮食、体力活动和生 活方式改变的标准化程序)后，患者被随机分为2个试^验组安慰剂组； 和给予有效剂量的式(I)化合物组。每天给予式(I)的化合物一次或多次， 这在先前被测定是有效的。患者经历治疗6个月，每两周测量体重，使 用标准的调查表每周测量食欲、饥饿感、饱腹感。在第O天、每月和最 后剂量之后测量血清葡萄糖、胰岛素水平和体重。有效的化合物导致体重减轻或血清胰岛素水平改善，表现出改善的 胰岛素敏感性或更低的空腹血糖水平。制剂制备实施例1:将20.0 g的实施例1的化合物、417 g的乳糖、80 g的微晶纤维素 和80 g的部分oc化淀粉在V形混合器中混合，向其中添加3.0 g的硬脂 酸镁并混合。根据常规方法将混合物粉末制片，获得3000个片剂，每 片的直径为7.0毫米，重量为150毫克。片剂成分(150 mg)实施例1的化合物 5.0 mg乳糖 104.25 mg农￡晶纤维素 20.0 mg部分ot化淀粉 20.0 mg硬脂酸镁 0.75 mg制剂制备实施例2:将10.8 g的羟丙基纤维素2910和2.1 g的聚乙二醇6000溶于172.5 g的纯水中，向其中分散2.1 g的二氧化钛，制备包衣液。使用微型高速 包衣机(high -coater-mini), 用包衣、液3于在制备实施例1中单独制备的 2500个片剂喷涂，获得包膜的片剂，每个片剂的重量为155 mg。片剂的成分(155 mg)制备实施例1的片剂 150 mg羟丙基纤维素2910 3.6 mg聚乙二醇6000 0.7 mg二氧化钛 0.7 mg尽管已经参考某些优选实施方案描述和说明了本发明，但本领域技 术人员将理解的是，可在本发明内进行各种变化、修饰和置换而不脱离 本发明的精神和范围。例如，上文所述的优选剂量以外的有效剂量可以 适用作为正进行肥胖症、糖尿病、肥胖症相关病症或其它适应症治疗的或是否存在药物载体、以及使用的制剂的类型和所用给药方式而改变， 并且在结果中这种预期的变化或差异根据本发明的目的和实施方案被 考虑在内。因此，本发明仅仅受到权利要求的限制，并且该权利要求 可合理地进行宽泛的解释。
权利要求
1.下式(I)的化合物；或其盐或酯其中R1和R5各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烯基或-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团，任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团，或具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基；R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基、低级烷硫基、-O-Rk基团或-N(Re)Rf基团，或被-N(Re)Rf基团取代的低级烷氧基，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卤原子、羟基和环-低级烷基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基和低级烷硫基；Q1和Q2各自独立地表示单键，或-CO-、-SO2-或-C(Rg)(Rh)-基团，当Q2表示-C(Rg)(Rh)-基团时，Ra和Rg结合在一起可表示-Q1-N＝C(Rh)-Rb基团；Ra和Rb各自独立地表示氢原子、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、芳烷氧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基或-N(Ri)Rj基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基取代的杂芳基，所述低级烷基任选被选自以下的取代基取代卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基；Rc、Rd、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地表示氢原子、低级烷基或卤代-低级烷基；Re和Rf各自独立地表示氢原子、低级烷基或卤代-低级烷基，或者它们结合在一起可形成任选被氧原子、硫原子或亚胺基间隔的低级亚烷基；Rk表示任选被低级烷基或卤代-低级烷基取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基；T、U、W和Y各自独立地表示氮原子或次甲基；和V表示氧原子或硫原子。
2.权利要求1所述的化合物或其盐或酯，其中W为氩原子、卣原 子、氰基、芳烷氧羰基或-(^-N(Ra)-Q2-Rb基团，任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、 低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷辟u基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基曱酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、鞋基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、面代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、曱酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团，或 具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基，并且在-Q、N(Ra)-Q2-Rb基团中，(1) (^和(^为单键，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为任选被低级烷基取代的杂芳基，所述低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原 子、低级烷氧基、氨基曱酰基和低级烷氧羰基，(ii) (^为单键，(^为-CO-基团，(^为氢原子或低级烷基，且Rb为 氢原子、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、芳烷氧基或-N(R》R)基团，或 任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、氨基 甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基取代的杂芳基，所述低级烷3基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、氨基曱酰基和 低级烷氧羰基，(iil)(^为-CO-基团，02为单键，且Ra和Rb各自独立地为氬原子或 低级烷基，(iv) Q1为-CO-基团，Q2为-C(Rg)(Rh)-基团，Ra为氢原子或低级烷基， 且Rb为氨基曱酰基，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卤 原子、低级烷氧基、氨基曱酰基和低级烷氧羰基，或(v) (^为-SCV基团，(52为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或 低级烷基；和W为氬原子、卤原子或低级烷基。
3.权利要求1所述的化合物或其盐或酯，其中所述化合物由下式(Ia) 表示<formula>formula see original document page 4</formula>其中R"表示氢原子、卣原子、氰基、低级烯基、低级烷酰基、低级烷 氧羰基、芳烷氧基羰基或-Qh-N(Ra)-Q、Rb基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、 低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基曱酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、羟基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、囟代-低级烷氧基、曱酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团；R2a、 R^和R"各自独立地表示氢原子、卣原子、羟基、硝基、氰 基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、环-低级 烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基、低级烷硫基、或-N(Re)Rf基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基和环-低级 烷基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卣原子、硝基、羟基、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基和低级烷硫基；Qh和Q2a各自独立地表示单键，或-CO-、 -302-或-。(11"(1^)-基团； Ra和Rb各自独立地表示氢原子、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、芳烷氧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基或-N(R》RJ基团，或 任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基；或任选被低级烷基取代的杂芳基，所述低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基；Rc、 Rd、 Rg、 Rh、 R'和RJ各自独立地表示氢原子、低级烷基或卣代-低级烷基；Re和Rf各自独立地表示氪原子、低级烷基或卣代-低级烷基，或者 它们结合在一起可形成任选被氧原子、硫原子或亚胺基间隔的低级亚烷 基；T、 U、 W和Y各自独立地表示氮原子或次甲基；和 V表示氧原子或硫原子。
4.权利要求3所述的化合物或其盐或酯，其中R"为氢原子、卤原 子、氰基、低级烯基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷氧羰基或画Qh画N(Ra)画Q2a-Rb基团，任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、 低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、羟基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团，并且在-Q、N(Ra)-Q2a-Rb基团中，(I) Qh和Qh为单键，Ra为氲原子或低级烷基，且Rb为任选被低级 烷基取代的杂芳基，所述低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，(II) Q"为单键，Qh为-CO-基团，Ra为氲原子或低级烷基，且Rb为 氪原子、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、芳烷氧基或-N(R')RJ基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基取代的杂芳基，所述低级烷基任选被选自以下的取代基取代面原子、低级烷氧基、氨基曱酰基和 低级烷氧羰基，(iii) Q"为-CO-基团，Qh为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子 或低级烷基，(iv) Q"为-CO-基团，Qh为-C(Rg)(Rh)-基团，Ra为氢原子或低级烷 基，且Rb为氨基甲酰基、或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基 囟原子、低级烷氧基、氨基曱酰基和低级烷氧羰基，或(v) Qh为-S02-基团，Qh为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子 或低级烷基。
5. 权利要求1所述的化合物或其盐或酯，其中W或R"的杂环基 为吡咯基、，咪唑基、p比哇基、1,2,4-三唑基、四唑基、p比咬基、嘧咬基、 吡咯烷基、二氢-l,2,4-三唑基、二氢-l,2,4-噁二唑基、二氢-l,3,4-噁二唑 基、二氢-l,2,4-噻二唑基、二氢-l,2,3,5-噁噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、 吗啉基或硫代吗啉基，其可具有选自以下的取代基面原子、羟基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、面代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、曱酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Re)Rd基团。
6. 权利要求1所述的化合物或其盐或酯，其中W为乙酰基氨基、 曱氧基羰基氨基、氨基甲酰基氨基、2-曱基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡 唑基氨基、1,2,4-三唑-3-基氨基、(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、氨基磺 酰基、曱基氨基磺酰基、l-羧基-l-甲基乙基、叔丁基、3-羧基苯基、4-吡唑基、l-曱基腸4-p比唑基、1,2,4-三唑-3-基、5-氨基甲酰基-l,2,4-三唑國3國 基、5-四唑基、l-曱基-5-四哇基、2-甲基-5-四唑基、1-新戊酰氧基曱基 -5-四哇基、2-新戊酰氧基曱基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2』比啶基、 5-羧基-3-吡啶基、5-氨基曱酰基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-3-吡啶基、2-嘧啶基、5-氧代-4,5-二氲-l,2,4-三唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-l,2,4-噁二唑 -3-基、5-氧代-4,5-二氢-l,3,4-。恶二唑-2-基、3-氧代-l-哌溱基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-氨基曱酰基-l-哌嗪基、4-曱磺酰基-l-哌嗪基或1,1-二氧代-4-硫代吗啉基，以及115为氢原子。
7. 权利要求2所述的化合物或其盐或酯，其中Ra和Rb的杂芳基为吡咯基、吡唑基、1,2,4-三唑基或嘧咬基，其可被低级烷基取代，所述低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、氨基甲 酰基和低级烷氧羰基。
8.权利要求1所述的化合物或其盐或酯，其中所述化合物由下式 (I-l)表示R"为氢原子、卣原子、氰基、低级烯基、低级烷酰基、低级烷氧 羰基、芳烷氧羰基、氨基曱酰基-低级烷氧基、羧基-低级烯基或 -01->^(113)-(^2-1113基团，任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、羟基、叠氮基、 低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨 基曱酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基卣原子、羟基、氧 代基团、硫代基团、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级 烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、离代-低级烷氧基、曱酰基、羧基、 低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(R。)Rd基团，或 具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基，并且在-(^-N(Ra)-Q、Rb基团中，(i) (^和(52为单键，Ra为氳原子或低级烷基，且Rb为任选被低级 烷基取代的杂芳基，所述低级烷基任选被选自以下的取代基取代卣原 子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，其中A一选自下式(aa)的基团:(ii) (^为单键，(^为-CO-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为 氢原子、低级烷氧基、面代-低级烷氧基、芳烷氧基或-N(R》RJ基团，或 任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卣原子、低级烷氧基、氨基 甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基取代的杂芳基，所述低级烷 基任选被选自以下的取代基取代卣原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和 低级烷氧羰基，(iii) (^为-CO-基团，(52为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或 低级烷基，(iv) Q1为-CO-基团，Q2为-C(Rg)(Rh)-基团，Ra为氢原子或低级烷基， 且Rb为氨基曱酰基，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基卤 原子、低级烷氧基、氨基曱酰基和低级烷氧羰基，或(v) (^为-SCV基团，Q"为单键，且Ra和Rb各自独立地为氬原子或 低级烷基；R^为氢原子、卤原子或低级烷基；R2、 RS和R"各自独立地表示氢原子、卣原子、羟基、硝基、氰基、 环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基、羟基-低级烷 氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧 基、低级烷硫基、-0-1^基团或^(116)1^基团，或被-N(Re)Rf基团取代的低级烷氧基，或任选被选自以下的取代基取 代的低级烷基自原子、羟基和环-低级烷基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基卣原子、硝基、羟 基、低级烷基、卣代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯 基、低级烷氧基、卣代-低级烷氧基和低级烷硫基；Rc、 Rd、 Rg、 Rh、 R'和RJ各自独立地表示氢原子、低级烷基或卣代 -低级烷基；Re和Rf各自独立地表示氢原子、低级烷基或卣代-低级烷基，或者 它们结合在 一起可形成任选被氧原子、硫原子或亚胺基间隔的低级亚烷基；Rk表示任选被低级烷基或自代-低级烷基取代的吡咯烷基、四氬呋 喃基、口底咬基；和U和Y各自独立地表示氮原子或次甲基。
9.权利要求8所述的化合物或其盐或酯，其中R"为四唑基或5-羧基-3-吡啶基。
10. 权利要求8所述的化合物或其盐或酯，其中R"为四唑基。
11. 权利要求8所述的化合物或其盐或酯，其中A—为下式(aal)的 基团其中112和114各自独立地为氢原子、卣原子、环-低级烷基、低级烷氧基、 苯基、吡啶基或-N(Re)Rf基团。
12.权利要求8所述的化合物或其盐或酯，其中A—为下式(aal)的 基团其中W为曱氧基、乙氧基、l-吡咯烷基或苯基，RS为氢原子、氟原子、 氯原子或氰基，和W为氟原子、氯原子、曱氧基或环丙基。
13.权利要求1所述的化合物或其盐或酯，其选自(1) N-(l，-[(4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氩吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}乙酰胺，(2) N-(l，-[(4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-哌啶]-6-基}乙酰胺盐酸盐，(3) N-0'-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}乙酰胺，(4) i ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌咬;i-4-酮，(5) 6-氨基-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[笨并二氪吡 喃-2,4，-p底。定]-4-酮，(6) N-{ l'-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}脲,(7) 1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌啶]-6-磺酰胺，(8) 1 '-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-N-曱基-4-氧代螺[苯并 二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-磺酰胺，(9) 6-溴-l，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃 -2,4，-"底咬]-4-酮，(10) 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(l-曱基-lH-吡唑-5-基)氨基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(11) 1 '-[(4，8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1 -乙基-lH-吡唑-5-基)氨基]螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(12) r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-嘧啶-2-基-螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌啶;j-4-酮，(13) 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-吡啶-3-基-螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(14) 5-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢 吡喃-2，4，-哌啶]-6-基}烟酰胺，(15) 6-{1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酰胺，(16) 1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氳吡 喃-2，4，-哌啶]-6-曱腈，(17) r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(m-四唑-5-基)螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(18) r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯 并二氬吡喃-2,4，-咪咬]-4-酮钠盐，(19) 1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基四唑-5-基)螺 [苯并二氬吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮，(20) 1 ，-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(2-曱基四唑-5-基)螺 [苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(21) 新戊酸(5-{1'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]A-基)-2H-四唑-2-基)-甲基酯，(22) 新戊酸(5-{1'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)-2H-四唑-l-基)-甲基酯，(23) r-[(8-环丙基-4-乙氧基-l,7-二氮杂萘-2-基)羰基]-6-(lH-四 唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(24) 1 '-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(25) 1 ，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氢 -111-1,2,4-三唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-咪咬]-4-酮，(26) 1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(苄氧基羰基)螺-[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(27) 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯并二氢吡 喃-2,4，-哌咬]-4-酮，(28) r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4,5-二氢 -1,3,4-嗯二唑-2-基)螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(29) 1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-l,2,4-三唑-3-基)-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(30) 3-{1'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)-lH-l,2,4-三唑-5-甲酰胺，(31) 6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(32) 6-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-l，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基] 螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(33) 1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪 -1-基]螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(34) 3-{ 1 ，-[(l-环丙基-5-曱氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并 二氢吡喃-2，4，-哌啶]-6-基}-5-氧代-1 ，2，4-噁二唑-4-基化钠，(35) 1 '-[4-(2-羟基乙氧基)-8-甲氧基-2-萘甲酰基]-6-(5-氧代-4,5-二氬-1,2,4-嗯二唑-3-基)螺[苯并二氲吡喃-2,4，-哌咬]-4-酉同，(36) 1，-[8-曱氧基-4-(lH-四唑-5-基)-2-萘曱酰基]-6-(l-曱基-1H隱 吡唑-4-基)螺[苯并二氪吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(37) 3-{ 1 ，-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并 二氬吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)-lH-l,2,4-三唑-5-曱酰胺，(38) 5-{ 1 ，-[(8-环丙基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并 二氢吡喃-2,4:哌啶]-6-基}烟酸，(39) N-(2-氨基-2-氧代乙基)-l，-([l-环丙基-5-(2-羟基乙氧基)异 喹啉-7-基]羰基卜4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-甲酰胺，(40) 5-(1，-{[8-环丙基-4-(2-羟基乙氧基)-1,7-二氮杂萘-2-基]羰 基卜4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基)烟酰胺，(41) 5-{1'-[(1-环丙基-5-曱氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠盐，(42) 3- {l，-[( 1 -环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯 并二氲吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}苯甲酸，(43) 1 ，-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二 氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(44) 1 ，-(8-曱氧基-4-吗啉-4-基-2-萘曱酰基)-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(45) r-[(8-曱氧基-4-苯基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(46) 1 ，-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基) 螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(47) 1，-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(48) 1 ，-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-( 1H-四唑-5-基)螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌咬]-4-酮，(49) r-[(5,8-二氯-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基) 螺[苯并二氪吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(50) r-[(l,5-二曱氧基异喹啉-7-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(51) 1， -[(1 -环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-6-( 1 H-四唑-5-基)螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(52) 5-{1，-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌咬]-6-基}四唑-1-基化钠，(53) 1，-{[1-环丙基-5-(2-羟基乙氧基)异喹啉-7-基]羰基}-6-(111-四唑_5-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(54) 1，-[(4-环丙基-8-乙氧基异喹啉-6-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(55) 1，-[(4-环丙基-8-甲氧基喹啉-6-基)羰基]-6-(lH-四唑-S-基) 螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(56) 5-{1，-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠，(57) 5-{1，-[(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸钠，(58) r-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-p比唑-4-基)螺[苯 并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(59) 1，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基-1}1-吡唑-4-基)螺[苯并二氲吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(60) r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(l,l-二氧代硫代吗啉 -4-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(61) r-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(3-氧代哌嗪-l-基)螺 [苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮，(62) 1 ，-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4H-l,2，4-三唑-3-基 氨基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(63) 1，-[(4-羟基-8-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(64) r-[(8-羟基-4-曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮，(65) l-[(8-环丙基-4-甲氧基会啉-2-基)羰基]-6，-(lH-四唑-5-基) 螺[哌啶-4,2，-硫代苯并二氲吡喃]-4，-酮，(66) 6，-叔丁基-1-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[哌啶-4,2，-吡喃[2,3-c]吡啶]-4，(3，H)-酮，(67) 5-{1，-[(8-环丙基-4-乙氧基-1,7-二氮杂萘-2-基)羰基]-4-氧 代螺[苯并二氲吡喃-2，4，-哌啶]-6-基}烟酸钠，(68) 2-{ 1 ，-[( 1 -环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺 [苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}异烟酸钠，(69) 2-{1，-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯 并二氢吡喃-2，4'-哌啶]-6-基}异烟酸钠，(70) 4,8-二曱氧基-2-({6-[(甲氧基羰基)氨基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-1，-基}羰基)喹啉盐酸盐，(71) 2-{ 1 ，-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢 吡喃-2,4，-咪啶]-6-基}-2-甲基丙酸，和(72) 1，-[(l,5-二曱氧基异喹啉-3-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺 [苯并二氬吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮。
14. 权利要求l所述的化合物或其盐，其为1'-[(4,8-二曱氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4，-哌啶]-4-酮。
15. 权利要求1所述的化合物或其盐，其为新戊酸(5-{1，-[(4,8-二曱 氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基卜2H-四唑 -2-基)曱基酯。
16. 权利要求1所述的化合物或其盐或酯，其为5-{1，-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-6-基}烟酸。
17. 权利要求1所述的化合物或其盐，其为1'-(8-曱氧基-4-吗啉-4-基-2-萘曱酰基)-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮。
18. 权利要求1所述的化合物或其盐，其为1，-[(4-乙氧基-8-乙基喹 啉-2-基)羰基]-6-(lH-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2,4，-哌啶]-4-酮。
19. 药物組合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其 盐或酯以及可药用的添加剂。
20. 权利要求1所述的化合物或其可药用的盐或酯，用于医药用途。
21. 用于新陈代谢综合症、脂肪肝、高脂血症、肥胖症、糖尿病、 贪食症、恶性瘤或感染性疾病的治疗剂，其包括权利要求18所述的药 物组合物。
22. 权利要求1所述的化合物或其盐或酯在制备用于治疗新陈代谢 综合症、脂肪肝、高脂血症、肥胖症、糖尿病、贪食症、恶性瘤或感染 性疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯，其可用作各种ACC相关病症的治疗剂。
文档编号A61P31/00GK101238132SQ200680026374
公开日2008年8月6日 申请日期2006年7月14日 优先权日2005年7月19日
发明者今村英朗, 大久保满, 山川建, 山田耕司, 常名英毅, 新山健治, 杨立虎, 柴田淳, 淳 楠, 饭野智晴 申请人:默克公司;万有制药株式会社