专利名称：：快速起作用的口服肽药品的制作方法
技术领域：
：本发明涉及口服的肽药物和当口服给药时快速提供这些肽活性化合物的良好的生物药效率的方法，在所述的口服肽药物中，活性化合物包括许多氨基酸并在它们的分子结构中存在至少一个肽键。
背景技术：
：许多的人的激素、神经递质和其它重要的生物化合物都以肽作为它们分子结构的重要的部分。许多疾病对患者体内的这些肽化合物浓度的升高作出阳性反应。可以通过多种方法给予患者治疗有效量的这些生物相关的肽。然而，如下文所进一步讨论的，作为优选方法的口服给药是很难适用于这种活性化合物。例如，鲑鱼降钙素是一种减少从骨骼中吸收钙的肽激素。当用于治疗与骨骼相关的疾病和钙失调(如骨质疏松症、佩吉特病(Paget'sdisease)、恶性高钙血症等)时，它有助于维持骨密度。已分离了多种降钙素(人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗降钙素、埃尔卡托尼(elkatonin)、猪降钙素和鸡降钙素)。各种降钙素具有显著的结构上的非同源性。例如，组成人降钙素和组成鲑鱼降钙素的氨基酸之间只存在50%的同一性。尽管在分子结构上存在差异，但鲑鱼降钙素仍可以用于治疗上述讨论的人类的降钙素响应疾病。本领域使用的肽药物经常通过注射给药或者通过鼻给药。胰岛素是一种经常通过注射给药的肽药物实例。然而，注射给药或者通过鼻给药显然是不方便的，并且与例如通过口服相比，注射给药或者通过鼻给药给患者带来了更多的不舒适。通常，这种不方便或不舒适实质上使患者不服从这种治疗方案。然而，更优选的口服给药也存在问题，因为肽活性化合物在胃和肠中非常易于降解。因此，在本领域中需要更有效和能再生的的口服给药的肽药物，如胰岛素、鲑鱼降转素和在本文中详细讨论的其它肽药物。胃和肠中的蛋白水解酶可以降解肽，使肽在能被吸收到血流中之前就没有活性。未被胃蛋白酶(通常具有最佳的酸性pH)降解的任何量的肽随后面临小肠的蛋白酶和由胰腺分泌的酶(通常具有最佳的中性到碱性pH)的考验。对于肽如鲑鱼降钙素的口服给药来说，特别困难的是这种分子相当大以及它携带的电荷分布。对于鲑鱼降钙素来说，更难沿着肠壁渗透黏液或者穿过肠刷状缘膜进入血液。这些附加的问题会进一步限制生物药效率。至少部分克服上述许多问题的口服剂型由分别在1999年6月15日和2000年7月11日出版的、Stern等人的美国专利No.5,912,014和6，086，918中公开并要求专利权保护，这两篇专利的内容并入本文作为参考。这两篇专利描述了肽剂量制剂，该制剂定革巴到肠释放肽并且提高以口服剂量制剂的形式给药的肽的生物药效率，所述口服剂量制剂除了肽还包括至少一种药学上可以接受的pH降低试剂和至少一种能有效提高肽的生物药效率的吸收促进剂。而且，所述剂量制剂被能使肽、吸收促进剂和pH降低试剂穿过患者的胃，同时保护肽不被胃蛋白酶降解的肠溶衣包覆。此后，所述肠溶衣溶解，且肽、吸收促进剂和pH降低试剂一起释放到患者的肠。然而，在某些情况下，由口服肽治疗的情况受益于比相对缓慢溶解肠溶衣并且活性成分在肠中的相关释放所提供的更快速的治疗。从这种快速治疗获益的情况的具体实例涉及缓解疼痛的范围，其中，缓解疼痛的速度对患者来说，如果不是关键的因素那么显然也是重要的因素。而且，活性试剂并不总需要穿过从胃到肠的所有路径。也就是说，对于某些肽剂，包括但不限于各种疼痛缓解剂，在制剂进入肠之前，例如，物质通过食道时或者在患者的胃中时，活性试剂被吸收可能是最有效的。在这种情况下，尽管口服生物药效率仍然是一个考虑的因素，然而，如果而这种生物药效率的降低通过吸收速度的相应增加、并通过含在制剂内的活性试剂的作用而得到平衡，那么患者和/或临床医生可能愿意接受生物药效率的有限降低。因此，长期以来，需要一种具有更快速的治疗作用但能提供所需要的生物药效率的口服肽制剂，即与上述讨论的'014和'918专利中描述的制剂相反。
发明内容因此，如下文所述，本发明的目的是提供一种用于能经口快速给予生理活性肽剂的药物成品，该活性肽剂包括但不限于甲状旁腺激素、肽H酪氨酸-0-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-皿2(DALDA)和它的衍生物(下文表示为"DALDA"衍生物)、胰岛素、降f丐素、血管加压素和本文讨论的其它肽剂，DALDA的衍生物包括但不限于DMT-DALAD(即，11-2，6-二甲基酪氨酸-0-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-NH2)。本文使用的术语"制成的"和/或"完全制成的"定义为以给药的最终形式提供的产品。本发明的另一个目的是提供一种用这种药物成品治疗时加速这种肽的输送速度的治疗方法。本发明的另一个目的是提供一种经口给予本文描述的药物成品，通过给予例如降钙素或者一种或多种合成代谢试剂如甲状旁腺激素治疗与骨相关的疾病和钙失调的方法。一方面，所述疾病或失调通过给予适于经口给予生理活性肽试剂的药物成品来治疗，其中，该药物成品包括(A)治疗有效量的所述活性肽试剂；(B)至少一种药学上可接受的pH降低试剂；和(C)至少一种有效提高所述活性试剂的生物药效率的吸收促进剂；其中，如果将所述药物成品加入到10毫升的0.1M的碳酸氢钠的水溶液中，所述pH降低试剂在所述药物成品中以足以使所述溶液的pH降低到不高于5.5的量存在，并且其中，所述药物成品的外表面基本上没有耐酸的保护性载体。优选的肽活性试剂包括但不限于DALDA、DMT-DALDA、胰岛素、甲状旁腺激素、包括甲状旁腺激素截短的激素片段、以游离酸或酰胺化形式的甲状旁腺激素、血管加压素、降钙素如鲑鱼降钙素和下文讨论的其它物质。在另一方面，本发明提供一种促进经口给予的治疗的肽活性试剂的输送速度的方法，该方法包括在患者的消化道中从上述种类的药物成品中选择性释放肽活性试剂和至少一种pH降低试剂以及至少一种吸收促进剂，所述药物成品适于输送肽活性试剂；其中，所述药物成品的外表面基本上没有耐酸的保护性载体，且其中如果加入到10毫升的0.1M的碳酸氢钠的水溶液中，所述pH降低试剂和其它释放的化合物在所述药物成品中以足以使所述溶液的pH降低到不高于5.5的量释放。相对于相应的肠溶衣药物，认为所述药物成品上缺乏外部的耐酸涂层导致了活性肽试剂被患者血浆吸收的速度显著加快。本文所使用的词"相应的"，例如，相应的组合物、相应的药物等应当被认为是指，例如与本发明制备的完全相同的组合物或药物但具有肠溶衣，其中，本申请要求保护的制剂完全没有这种肠溶衣。在本发明的另一方面中，所述治疗肽活性试剂、所述至少一种pH降低试剂和所述至少一种吸收促进剂从所述药物成品中释放的速度远远大于这些成分从含有耐酸保护载体(例如，肠溶衣)的相应的药物组合物中释放的速度。在另一种实施方案中，在患者体内所述肽活性试剂在60分钟以内达到最大血浆浓度。在另一方面，本发明提供了一种提高经口给予上述的药物成品的鲑鱼降钙素的生物药效率的方法，该方法包括所述药物成品在经过患者的口后将所述鲑鱼降,丐素和至少一种pH降低试剂以及至少一种吸收促进剂选择性释放到患者的消化道中；其中，如果将所述药物成品加入到10毫升的0.1M的碳酸氢钠的水溶液中，那么由该药物成品所释放的所述pH降低化合物的量足以使所述溶液的pH降低到不高于5.5。在本发明的另一方面中，所述鲑鱼降钙素、所述至少一种pH降低试剂和所述至少一种吸收促进剂从所述药物成品中的释放速度远远大于这些成分从含有耐酸保护载体的相应的药物组合物中的释放速度。在另一种实施方案中，在患者体内所述鲑鱼降钙素在60分钟以内达到最大血浆浓度。本发明被认为能降低所述肽活性化合物的蛋白水解降解的可能性。如果给予到患者的空腹中所述药物成品没有被完全排泄的话，一般在酸性pH的环境中具有最高活性的胃蛋白酶的效果也会最小化，其中，所述空腹含有很少量的蛋白酶。此后，所述肽被认为会进一步受到保护而不受到被肠蛋白酶或者胰腺蛋白酶水解的蛋白水解的侵袭，肠蛋白酶或者胰腺蛋白酶一般在碱性至中性的pH下具有最高活性。认为酸(肽活性试剂与酸相互混合)的量足以通过将pH降低到这些肠蛋白酶的最佳活性范围以下来降低在肠中(如，腔内蛋白酶(luminalprotease)或消化蛋白酶和刷状缘膜的蛋白酶)的中性至碱性作用的蛋白酶的活性。在所述药物成品中的吸收促进剂用于促进肽剂穿过肠黏膜层、穿过刷状缘膜并进入血液。由此，本发明被认为促进了肽穿过肠刷状缘膜进入血液的过程，同时继续保护所述肽不被蛋白水解降解。根据本发明，相对于单独使用吸收促进剂或者单独使用pH降低化合物，同时使用吸收促进剂和PH降低试剂可以获得意想不到的对生物药效率的协同作用。比较表4(下文)的制剂I(单独使用鲑鱼降钙素)，表3的制剂I(鲑鱼降转素和pH降低化合物)和表4的制剂II(鲑鱼降钙素和吸收促进剂)与表4的制剂m(鲑鱼降钙素、pH降低化合物和吸收促进剂)。通过下述对本发明的详细描述，本发明的其它特点和优点将会变得更明显。具体实施例方式令人惊奇地发现本发明的没有肠溶衣的药物制剂增加了肽的吸收速度(相对于相应的肠溶衣的药物)而没有降低生物药效率至低于实际水平。尽管的确存在生物药效率的一些降低，但并不期望这种降低排除了有效的医疗或者不适当地贬低更快速度的优点，尤其是在速度具有显著的优点的应用中，即减缓疼痛的情况。由于减少了载体(如，胶囊或片剂)溶解和活性成分释放所必需的时间，因此本发明能使活性肽更快速地吸收。本发明还能使在消化道的上游释放活性肽，如在食道和/或胃中释放，不需要等到所述物质进入肠道后才释放。根据本发明，给需要用肽活性成分治疗的患者提供本发明的药物成品，在制药工业中，优选但不必需以通常大小的片剂形式形成口服的药物组合物，该药物组合物含有一种或多种所述的肽活性成分(适当的剂量)。如果需要的话，所述药物成品也可以被制成(例如)胶囊形式。所述药物成品的给药剂量和次数将在下文详细地讨论。可以获益的患者是对升高的含肽化合物水平有利地响应的任何患者。例如，本发明的口服型鲑鱼降钙素可以用于治疗患钙失调或患骨病的患者。本发明可以通过口服型降钙素，优选鲑鱼降钙素而用于治疗，例如骨质疏松、佩吉特病、恶性高血钙症等。或者，所述肽活性试剂可以替代地含有骨合成代谢试剂如甲状旁腺激素，该甲状旁腺激素可以是全长的形式也可以是截短的形式，可以以游离酸的形式或者以酰胺化的形式给予。一个具体的实施方式是给予PHT[1-31]NH2，即截短的、酰胺化的甲状旁腺激素。此外，通过给予肽可以获得止痛和/或心血管保护作用，所述肽包括所谓的DALDA衍生物，如dmt-DALDA(H-2,6-二甲基酪氨酸-D醒精氨酸-苯丙胺酸-赖氨酸-NH2)。DALDA衍生物和其它有用的肽在2005年6月2日提交的申请号为No.11/144,580中有详细的描述，该申请被授予了本申请的拥有者，该申请的内容明确地并入本文作为参考。鲑鱼降钙素是用于本发明的一种活性成分。例如，即使降鲑鱼降钙素作为用于人类患者的药剂时，它仍能提供甚至超出人降钙素的许多优点。用鲑鱼降钙素代替人降钙素治疗人的骨质疏松症所获得的优点有增加力量、镇痛和增加半衰期。由于鲑鱼降钙素需要的剂量比人降钙素更低，因此在治疗方面，鲑鱼降钙素比天然的人降钙素更有效。鲑鱼降钙素与人降钙素之间的非同源性很显著，它们之间的氨基酸序列只有50%的相同。不局限于理论，含有本发明的药物成品的药物组合物被认为克服了一系列的针对于生物药效率的不同的且不相干的天然的障碍。药物组合物的不同的组成通过对各自适合的机制克服不同的障碍，从而对肽活性成分的生物药效率产生协同效果。如下文所讨论的，肽固有的物理和化学特性使某些吸收促进剂比其它的吸收促进剂在促进肽的生物药效率方面更有效。在适于口服给药的制剂中含有所述肽活性化合物。根据本发明，肽被胃蛋白酶(在酸性pH范围内，大多数的胃蛋白酶都是具有活性的)的蛋白水解降解优选被减少，这是由于在空腹状态下(尽管为了获得合适的结果不需要空腹状态)给予患者所述制剂，而被肠蛋白酶或者胰腺蛋白酶的降解减少，是由于pH降低试剂将肠环境中的pH调节到低于最佳水平的作用。溶解促进剂辅助肽活性试剂穿过肠的上皮屏障。pH降低试剂被认为是将局部的pH(活性试剂释放的部位)降低到对于许多肠蛋白酶为最佳范围以下的水平。这种pH的降低减少了肠蛋白酶的蛋白水解活性，由此提供防止所述肽潜在降解的保护应该是所述肽存在于肠中。通过本发明提供的暂时的酸性环境降低了这些蛋白酶的活性。优选提供足够的酸以将局部的肠的pH暂时降低到5.5以下，优选4.7以下并且更优选为3.5以下。下文描述的碳酸氢钠的测试(在题为"pH降低试靴邻部分)是表示所需要的酸量。优选情况下，降低的pH的条件维持一段时间足以保护肽试剂不受到蛋白水解降解直到足以保证至少一些肽试剂有机会进入血流中。对于鲑鱼降钙素来说，实验证明当活性成分被直接注射到十二指肠、髂骨或结肠时，鲑鱼降钙素的血液浓度的Tm^为5-15分钟。本发明的吸收促进剂协同地促进了肽被吸收到血液中，尽管降低蛋白水解活性的情况是占主要的。本发明实现增强的生物药效率的目标的机制是通过使药物成品中的活性成分尽可能同时地释放来辅助。所述吸收促进剂可以是溶解促进剂和/或运输促进剂(在下文中将详细描述)，它辅助所述肽试剂从消化道运输到血液中，并在降低的肠的pH和降低的肠的蛋白水解活性期间可以促进所述肽试剂运输到血液中使得更好地进行该过程。许多表面活性剂可以充当溶解促进剂和运输(吸收)促进剂。仍然不局限于理论，据认为促进溶解提供了(1)本发明的活性成分更同步地释放到消化道的水性部分；(2)肽在黏膜层中并且输送通过其中的更高的溶解性，所述黏膜层如沿着肠壁所发现的。一旦肽活性成分到达如肠壁时，通过跨细胞运输或者旁细胞运输(paracellulartransport),吸收促进剂对通过肠的刷状缘膜进入血液中提供了更好地输送。正如下文详细讨论的那样，许多优选的化合物能提供两种功能。在那些实例中，利用这两种功能的优选实施方式可以通过在药物组合物中仅加入一种额外的化合物来实现。在其它的实施方式中，另外的吸收促进剂可以分别提供这两种功能。本发明的药物成品中的每种优选成分将在下文中分别讨论。可以使用多种pH降低试剂的组合或者多种促进剂的组合，也可以使用单独的pH降低试剂和/或者单独的促进剂。在下文中将还讨论一些优选的组合。肽活性成分本发明的受益于经口给予的肽活性成分包括具有生理活性的、并具有许多氨基酸且在其分子结构中具有至少一个肽键的任何治疗试剂。通过几种机制，本发明抑制活性成分被蛋白酶降解，否则蛋白酶易于分裂所述活性成分中的一个或多个肽键。分子结构可以进一步包括其它取代或改性。例如，本文中有用的肽活性试剂鲑鱼降钙素在其c末端被酰胺化。根据本发明，人造的和天然的肽都可以口服。本发明的肽活性化合物包括但不限于，胰岛素、血管加压素、降钙素(包括但不限于鲑鱼降钙素，其它的降钙素也可以使用)。其它实例包括但不局限于与降钙素基因相关的肽、甲状旁腺激素(全长的或截短的，酰胺化形式或游离酸形式，进一步改性的或没有进一步改性的)、黄体激素释放因子、红细胞生成素、组织血纤维蛋白溶酶原激活物、人生长激素、促肾上腺皮质激素、各种白细胞介素、脑啡肽、DALDA衍生物如dmt-DALDA、等。本领域内公知的其它许多物质。可以预期的是具有在胃肠道中断裂的肽键的任何药物化合物都可以从本发明的口服中获益，因为，本发明提供了那种断裂作用的降低。当使用鲑鱼降钙素时，相对于所有药物组成的总重量，鲑鱼降钙素的含量优选为0.02-0.2重量％。鲑鱼降钙素可以商购获得(例如，从BACHEM、Torrance、CA)。或者，降钙素可以通过公知的方法合成，其中一些方法将在下文中简单讨论。其它肽活性试剂存在的浓度取决于活性化合物在血液中所需要的目标浓度以及在本发明的口服体系中的生物药效率应当更高或更低。(在表6中列出了几种)。鲑鱼降钙素的前体可以通过本领域中已知的化学或者重组合成的方法制备。其它酰胺化的肽活性试剂的前体可以以相似的方式制备。认为重组产品具有更明显的成本效率。通过也是本领域中公知的酰胺化反应将前体转化为活性鲑鱼降钙素。例如，在U.S.专利号为No.4，708,934和欧洲专利公开0308067和0382403中描述了酶酰胺化。对于前体和催化前体转化为鲑鱼降钙素的酶来说，重组产品均是优选的。在生物技术的第11巻(1993)的第64-70页(Biotechnology,Vol.11(1993)pp.64-70)中讨论了这种组合产品，并且还描述了将前体转化为酰胺化的产品。所报道的重组产品与天然的鲑鱼降钙素以及用溶液和固相化学肽合成制备的鲑鱼降钙素产品相同。在酰胺化时，酮酸如a-酮酸或其盐或其酯可以用于代替过氧化氢酶辅因子，其中所述a-酮酸的分子结构为RC(O)C(O)OH，并且其中R选自由芳基、Cl-C4的烃基部分、卤代的或羟基化的Cl-C4烃基部分和Cl-C4的羧酸组成的组中。这些酮酸的实例包括但不限于，丙酮酸乙酯、丙酮酸及其盐、丙酮酸甲酯、苯甲酰甲酸及其盐、2-酮基丁酸及其盐、3-甲基-2-氧代丁酸及其盐和2-酮基戊二酸及其盐。优选的重组鲑鱼降钙素(rsCT)可以通过例如在大肠杆菌中用谷胱甘肽-S-转移酶生成甘氨酸延展的(glycine-extended)鲑鱼降血钙素作为水溶性融合蛋白而制备。如上述引用的Biotechnology文章中描述的，所述甘氨酸延展的前体的分子结构除C末端(其中，鲑鱼降转素以-脯氨酸-NH2为末端，而前体以-脯氨酸-甘氨酸为末端。在上述出版物描述的a-酰胺化酶催化前体转化为鲑鱼降钙素。这种酶优选在例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组制备)外其余均与活性鲑鱼降钙素的结构相同。其它前体至其它酰胺化的肽可以用类似的方式制备。不需要酰胺化或者附加的功能性的肽也可以用类似的方式制备。其它肽活性试剂可以商购或者用本领域内公知的技术制备。pH降低试剂与每一次给予鲑鱼降钙素一起给予的pH降低化合物的总量应该优选为，例如，当释放到肠中时，该总量足以将局部肠的pH基本上降低到低于该处所发现的蛋白酶的最佳pH。所需要的量必需随几个因素变化，所述因素包括所用的pH降低试剂的类型(下文将有讨论)以及由给定的pH降低试剂提供的质子的等价物。实际上，提供良好的生物药效率所需要的量为，将本发明的药物成品加入到10毫升的0.1M的碳酸氢钠溶液中时，所述pH降低试剂所需要的量足以使碳酸氢钠溶液的pH降低到不高于5.5，优选不高于4.7，更优选不高于3.5。在上述的测试中，在一些实施方式中使用足够的酸将pH降低到约2.8。在本发明的药物组合物中，所使用的pH降低试剂的量优选为至少300毫克，更优选至少400毫克。上述优先选择涉及两种或更多种该试剂组合使用时的所有pH降低试剂的总的组合的重量。口服制剂不应当含有任何的碱，当碱与降低pH的化合物一起释放时，将阻止上述碳酸氢钠测试的pH降低到5.5以下。本发明的pH降低试剂可以是在胃肠道中没有毒性并且能释放氢离子(传统的酸)或者在局部的环境中能诱导更高的氢离子含量的任何药学上可接受的化合物。也可以是这些化合物的任意组合。在本发明优选使用至少一种pKa不高于4.2的pH降低试剂，更优选不高于3.0。还优选所述pH降低试剂在室温时在水中的溶解度为至少30克每100毫升水。诱导更高氢离子含量的化合物的实例包括氯化铝和氯化锌。药学上可接受的传统的酸包括但不限于，氨基酸的酸式盐(例如，盐酸氨基酸)或者其衍生物。它们的实例是乙酰谷氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、甜菜碱、肉碱、肌肽、瓜氨酸、肌酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、羟赖氨酸、羟脯氨酸、亚牛磺酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲基组氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、苯丙胺酸、脯氨酸、肌氮酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸的酸式盐。有用的PH降低化合物的其它实例包括二羧基羧酸和三羧基羧酸。酸如乙酰水杨酸、乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖醛酸、戊二酸、甘油酸、乙醇酸(glycocolic)、二羟乙酸、异柠檬酸、异戊酸、乳酸、马来酸、草酰乙酸、草酰琥珀酸、丙酸、丙酮酸、琥珀酸、酒石酸、戊酸等都发现是有用的。在本领域中通常不被称为"酸"，但对本发明可能是有用的其它有用的pH降低试剂是磷酸酯(如，果糖-l，6-二磷酸，葡萄糖-l,6-二磷酸，磷酸甘油酸和二磷酸甘油酸)。CARBOPOL.RTM.(BFGoodrich的商品名)和聚合物如聚卡波菲(polycarbophil)也可以用于降低pH。可以使用pH降低试剂的任何组合，只要该组合能获得使上述讨论的碳酸氢钠测试中所需要的pH值不高于5.5即可。作为在药物成品中的至少一种pH降低试剂，一个优选的实施方式使用选自由柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸式盐组成的组中的酸。当鲑鱼降钙素为肽活性试剂时，pH降低试剂与鲑鱼降钙素的一定比例被证明是尤其有效的。优选情况下，pH降低试剂与鲑鱼降钙素的重量比超过200:1，优选为800:1，更优选为2000:1。吸收促进剂相对于药物组合物的总重量，所述吸收促进剂的含量优选为0.1-20.0重量％。优选的吸收促进剂为作为溶解促进剂和吸收促进剂的表面活性剂。一般来说，"溶解促进剂"改善本发明各组分溶解在它们最初释放的水性环境中，或者溶解在如排列在肠壁的黏膜层的亲脂性的环境中，或者它们二者中的能力。"运输(吸收)促进剂"(它们通常与作为溶解促进剂所使用的表面活性剂相同)是那些促进肽试剂更容易穿过肠壁的物质。在本发明的范围内，一种或多种吸收促进剂可以仅实现一种功能(例如，溶解性)，或者一种或多种吸收促进剂可以仅实现另一种功能(例如，吸收)。还可以是几种化合物的混合物，其中，一些化合物提供改善的溶解性，一些化合物提供改善的吸收和/或一些化合物既能提供改善的溶解性又能提供改善的吸收。不局限于理论，认为吸收促进剂可以通过以下方式起作用(1)考虑到增加的跨细胞运输，增加了细胞膜外部疏水区域的混乱程度；或者(2)沥滤膜蛋白导致增加的跨细胞运输；或者(3)扩大细胞间的孔半径以增加的旁细胞运输。据认为表面活性剂可以用作溶解促进剂和吸收促进剂。例如，洗涤剂在如下方面是有用的，(1)使所有活性成分快速溶解到它们最初释放的水性环境中；(2)增加本发明的成分尤其是肽活性试剂的亲脂性，辅助它们进入并穿过肠黏膜；(3)增强正常的极性肽活性试剂穿过刷状缘膜的上皮屏障的能力；(4)增强上述的跨细胞运输或者旁细胞运输。当表面活性剂用作吸收促进剂时，表面活性剂优选为自由流动的粉末以促进制备过程中的混合和胶囊的装填。由于鲑鱼降钙素和其它肽固有的性能(例如，它们的等电点、分子量、氨基酸组成等)，某些表面活性剂与某些肽非常容易互相作用。事实上，一些能与鲑鱼的降钙素的带电荷部分发生不需要的相互作用并阻止了其吸收，因此，导致了生物药效率的降低。当试图增加鲑鱼降钙素或者其它肽的生物药效率时，用作吸收促进剂的任何表面活性剂优选选自由(i)为胆固醇衍生物(例如，胆汁酸)的阴离子表面活性剂；(ii)阳离子表面活性剂(例如，酰基肉碱，磷脂等)；(iii)非离子表面活性剂和(iv)阴离子表面活性剂(尤其是具有线性烃基区域的)和负电荷中和剂的混合物组成的组中。负电荷中和剂包括但不限于酰基肉碱、十六垸基氯化吡啶鎗等。还优选所述吸收促进剂在酸性pH下，尤其在3.0-5.0是可溶解的。与鲑鱼降钙素配合良好的一个尤其优选的组合是阳离子表面活性剂和为胆固醇衍生物的阴离子表面活性剂混合，这两种表面活性剂在酸性PH下都是可溶的。尤其优选的组合是酸溶性的胆汁酸与阳离子表面活性剂。酰基肉碱和蔗糖酯是很好的组合。当单独使用特定的吸收促进剂时，优选为阳离子表面活性剂。酰基肉碱(例如月桂酰肉碱)、磷脂和胆汁酸是特别好的吸收促进剂，尤其是酰基肉碱。为胆固醇衍生物的阴离子表面活性剂也用于一些实施方式中。优选这些表面活性剂是为了避免与肽试剂相互作用从而干扰该肽试剂吸收入血液中。为了减少副作用的可能性，当用作本发明的吸收促进剂时，优选的洗涤剂为可生物降解的或者可再吸收的(例如，生物上可再循环的化合物，如胆汁酸、磷脂和/或酰基肉碱)，更优选为可生物降解的。认为酰基肉碱在促进旁细胞运输方面尤其有用。将胆汁酸(或者不具有线性烃的另一种阴离子洗涤剂)与阳离子洗涤剂结合使用时，鲑鱼降钙素更好地输送至并穿过肠壁。优选的吸收促进剂包括(a)水杨酸盐，如水杨酸钠、3-甲氧基水杨酸盐、5-甲氧基水杨酸盐和高香草酸盐(homovanilate);(b)胆汁酸，如牛磺胆酸、牛磺酸脱氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、甘氨胆酸(glycholic)、石胆酸、鹅胆酸、熊去氧胆酸、熊胆酸(ursocholic)、脱氢胆酸、梭链孢酸等；(c)非离子表面活性剂，如聚氧乙烯酯(如，Brij36T、Brij52、Brij56、Brij76、Brij96、TexaphorA6、TexaphorA14、TexaphorA60等)、对叔辛基酚聚氧乙烯(TritonX-45、TritonX-IOO、TritonX-114、TritonX-305等)、壬基苯氧基聚氧乙烯(如，IgepalCO系列)、聚氧乙烯山梨糖醇酐酯(如，Tween-20、Tween-80等)；(d)阴离子表面活性剂，如二辛基磺基琥珀酸钠；(e)溶血磷脂，如溶血卵磷脂和溶血磷脂酰乙醇胺；(f)酰基肉碱、酰基胆碱和酰基氨基酸，如月桂酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱、棕榈酰肉碱、月桂酰胆碱、肉豆蔻酰胆碱、棕榈酰胆碱、十六烷基赖氨酸(hexadecyllysine)、N-酰基苯丙氨酸、N-酰基甘氨酸等；(g)水溶性磷脂，如二庚酰磷脂酰胆碱、二辛基磷脂酰胆碱等；(h)为含有中链长度脂肪酸(辛酸、癸酸和月桂酸)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物的中链甘油酯；(i)乙二胺四乙酸；(j)阳离子表面活性剂，如十六垸基氯化吡啶鎿；(k)聚乙二醇的脂肪酸衍生物，如Labrasol、Labrafac等；禾卩(1)烷基糖，如月桂基麦芽糖苷(laurylmaltoside)、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖和棕榈酰蔗糖等。不局限于理论，在一些优选的实施方式中，还含有阳离子交换剂(例如，洗涤剂)通过另一种可能的机制来提供溶解性的增加。尤其是，它们能阻止鲑鱼降钙素或其它肽活性试剂与黏液的结合。优选的阳离子交换试剂包括氯化鱼精蛋白或任何其它聚阳离子。其它任选成分在一些优选的实施方式中，含有另一种肽(如，白蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、其它动物蛋白或者植物蛋白等)以减少非特异性吸收(如肽结合到肠黏膜屏障上)，从而降低昂贵的肽活性试剂的必需的浓度。当加入时，相对于全部药物组合物的总重量，肽的含量优选为1.0-10.0重量％。优选情况下，此第二种肽不具有生理活性并且最优选为食物肽如大豆肽等。不局限于理论，此第二种肽通过作为蛋白酶清除剂还可增加生物药效率，所述蛋白酶清除剂与用于蛋白酶相互作用的肽活性试剂竞争。该第二种肽还可以辅助活性化合物通过肝。本发明的所有药物组合物还可以任选地含有普通的药物稀释剂、聚糖(glycant)、润滑剂、胶囊、防腐剂、着色剂等并以它们公知的尺寸和量使用。其它优选优选情况下，pH降低试剂与吸收促进剂的重量比选为3:l至20:1，优选为4:1至12:1，更优选为5:1至10:1。在给定的药物组合物中，所有pH降低试剂的总重量与所有吸收促进剂的总重量在上述优选的比例内。例如，如果药物组合物含有两种pH降低试剂与三种吸收促进剂，上述的比例将根据两种pH降低试剂的总重量与三种吸收促进剂的总重量计算。优选情况下，pH降低试剂、肽活性试剂与吸收促进剂(在各种类中或者一种化合物或者多种化合物)应当均匀分散在药物成品中。在一个实施方式中，所述药物成品可以制成两层或更多层的层压形式，其中，肽活性试剂被包括在第一层中，并且pH降低试剂与吸收促进剂被包括在与所述第一层层压的第二层中。在另一个实施方式中，药物成品的组合物包括含有药物粘合剂的颗粒，在该粘合剂中均匀分散有肽活性试剂、pH降低试剂与吸收促进剂。优选的颗粒还可以由被有机酸均匀层包围的酸核、促进剂层和被有机酸外层包围的肽层组成。颗粒可以从由药物粘合剂与pH降低试剂、吸收促进剂和用在本发明中的肽活性试剂组成的水性混合物而制备，所述药物粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素。制备方法在优选的实施方式中，本发明的剂量形式包括具有至少两层的层压结构的片剂。本文中使用的术语"层压结构"具有其常规意义，它是指由牢固结合的材料层组成的物体，但如果有，层之间也仅有很小的相互作用。第一层的主要成分通常为上述pH降低试剂。第二层的主要成分通常为肽和吸收促进剂。当以下述方式组合时，这些组分形成具有至少两层的片剂。所述层互相相邻设置，如第一层位于药物成品的上部时，第二层就位于底部，或者可选择地，第一层可以位于内部并被第二层包围。尽管具有两层的片剂由于相对容易制备而优选，但该片剂还可以具有三层或者更多层，其中，第二层基本上由肽组成，且第三层含有表面活性剂。第一层通过将至少一种pH降低试剂造粒以形成第一层材料而制备。当柠檬酸为优选的pH降低试剂时，单独的柠檬酸不提供所需要的可压缩性特性。因此，在造粒过程中或者造粒后，可以将其它材料加入到pH降低试剂中以改善其机械特性。尤其是，在流化床中造粒时，填料材料如微晶纤维素和聚维酮(povidone)粘合剂可以以本领域公知的量加入。接着，将得到的颗粒状干燥并在研磨机中以本领域的普通技术人员公知的任何方式制成任意的尺寸。此外，如上所述，颗粒状可以与如滑石和硬脂酸镁的助流剂(glidants)和润滑剂组合，以进一步改善颗粒状的可压缩性和流动性，从而形成第一层材料。第二层材料通过将肽与至少一种吸收促进剂(如表面活性剂)组合而形成。第二层也可以在流化床中制备。由于很少量的肽就显示相对较高的生物活性，因此，第二层可以通过将肽和如聚维酮的粘合剂喷雾到表面活性剂或者至少一种赋形剂和表面活性剂的混合物上而制备。如上所述，所述表面活性剂通常为酰基肉碱，本发明优选月桂酰肉碱。如本领域的普通技术人员所了解的，任选的赋形剂通常包括如微晶纤维素的填充物，其用量足以提供层之间合适的粘合。然后将得到的颗粒状干燥并在研磨机中以本领域的普通技术人员公知的任何方式制成任意的尺寸。最后，将颗粒任选地转移到掺合器中，在掺合器中将颗粒与如交联羟甲纤维素钠(croscarmellosesodium)的崩解剂或一种或多种其它合适的崩解剂掺混，所述崩解剂的最大用量为颗粒重量的约10.0重量％，优选为约2.0重量％。尽管为任选的，但由于认为崩解剂通过促进肽与pH降低试剂几乎同时更完全地释放，因此崩解剂是优选的。也可以加入其它的润滑剂和添加剂如硬脂酸镁和硬脂酸以及其它的如胶状二氧化硅和聚维酮的赋形剂以本领域公知的方式改善第二层材料的性接着，将一部分第一层材料加入到标准的两层压片机中，然后加入到冲模或塑模中。然后将第一层材料部分地压縮以形成第一层。通常，部分压縮是必须的，为了防止将第二层材料加入到冲模时第一层材料和第二层材料之间实质性的混合。在部分压縮第一层材料后，将第二层材料加入到含有第一层的冲模中。接着第一层和第二层材料一起压縮以形成具有两层的片剂。通常，第一层材料构成最终片剂总重量的约50重量％到约90重量％。优选地，第一层材料构成片剂总重量的约70重量％。第二层材料通常构成最终片剂总重量的约50重量％到约10重量％。优选地，第二层材料为最终片剂总重量的约30重量％。由于第一层材料预先被部分压縮成层，因此避免了第二层材料与第一层材料之间实质性的混合。本发明的两层结构基本上防止了pH降低试剂与肽和表面活性剂之间的接触。尤其是在两层之间的界面，通常小于0.1%的肽接触pH降低试剂。在可供选择的实施方式中，本发明的药物成品(例如鲑鱼降钙素)可以包括号码为00的胶囊，该胶囊中填充有0.25mg的肽、400mg的粒状柠檬酸(例如，从ArcherDanielsMidlandCorp得到)、50mg的牛磺酸脱氧胆酸(taurodeoxycholicacid)(例如，从SIGMA获得)和50mg的月桂酰肉碱(SIGMA)。所有的成分优选适于最后嵌入到胶囊中，并且优选可以以任何顺序加入到掺合器中的粉末。接着运行掺合器约5分钟直到粉末完全地混合。然后将混合的粉末装填入胶囊的大端。胶囊的另一端增加，且将胶囊快速封闭。由于本发明提供的增强的生物药效率，因此在本发明的药物制备中，相对昂贵的肽活性试剂(例如，鲑鱼降钙素，PTH(甲状旁腺激素)，血管加压素、DALDA、DMT-DALDA、胰岛素等)的浓度可以保持相对较低。具体的制剂实施例如下文所提供的实施例所述。患者的治疗当选择鲑鱼降*丐素作为治疗骨质疏松的活性成分时，推荐定期给药。鲑鱼降钙素代谢迅速，通过皮下给药的方式，其在男性体内的半衰期仅为20-40分钟。尽管鲑鱼降钙素在血液中的浓度降低很快，然而它对破骨细胞的有益作用可以持续更长，并可以持续超过24小时。以常规的剂量注射鲑鱼降钙素2小时后，通常在血液中不能检测到。因此，优选每周定期给药一个剂量约5天。皮下给药鲑鱼降钙素(IOO国际单位)通常产生约250皮克每毫升的峰值血清浓度。通过鼻给药鲑鱼降钙素(200国际单位)证明对骨质疏松有效，其峰值浓度仅为IO皮克每毫升。一些患者报告在很高的峰值浓度(例如，在200皮克每毫升或者高于该值)时肠胃有些不适。因此，优选血清中鲑鱼降钙素的峰值浓度为10-150皮克每毫升，更优选为10-50皮克每毫升。血清浓度可以通过本领域公知的放射免疫测定技术测定。主治医师可以监控患者的反应、鲑鱼降钙素的血清浓度或者骨疾病的替代品标志(例如尿的吡啶啉或者脱氧吡啶啉)，尤其在治疗的最初阶段(1-6个月)。然后主治医师可以考虑个体患者的代谢和反应一定程度地改变剂量。本发明所能获得的生物药效率允许以上述确定的优选浓度水平通过口服将鲑鱼降钙素输送至血液中，并且每个胶囊仅使用300-3000毫克鲑鱼降钙素，优选为300-1200毫克，尤其为300-600毫克。优选每次给药使用一个药片或者一个胶囊，因为单剂量的产品可以最好地提供多肽、pH降低试剂和吸收促进剂的同时释放。这是非常需要的，因为当酸与多肽以相近的时间释放时，能最好地降低对多肽的不需要的蛋白水解的侵袭。而以一个药片或者胶囊的形式给予本发明的所有成分，能最好地实现几乎同时释放。然而，本发明还包括，例如将所需要量的酸和促进剂在两个或者更多个药片或者胶囊中分开，这些药片或胶囊可以一起给予从而使它们一起提供所有成分的必需用量。本文中使用的术语"药物组合物"包括适于特定给予人患者的完整的剂量，只要实质上是同时给药即可，而不考虑它如何细分。下面列出了变化的某些参数产生对生物药效率的影响的一系列片剂。除了此处报告的针对人的研究，考虑到人与动物模型中使用的动物之间的区别，成分的用量可以与本文要求保护的那些不同。表l在大鼠的十二指肠中缓冲液pH对鲑鱼降钙素吸收的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>"爰冲液pH方法在颈动脉中插入插管前，用氯胺酮(ketamine)和甲苯噻嗪(xylazine)麻醉雌性威斯塔大鼠(Wistarrat)(250-270g)(n=3，对于每一制剂)。在插管上安装一个三通阀门，通过该阀门取血样并替换入生理盐水。在腹腔中切开中线切口，并将0.5ml的制剂直接注射入暴露的十二指肠中。通过混合变化量的等摩尔浓度的柠檬酸和柠檬酸钠调节制剂的pH。在给予制剂前以及给予制剂5、15、30、60和120分钟后收集血样(0.5ml)。将血样在2600g下离心10分钟并将得到的血浆上清液在-2(TC下储存。用竞争性放射免疫测定检测血浆中降钙素的浓度。绝对生物药效率由降钙素的血桨浓度对时间的函数的图所得到的曲线下的面积来计算。结果与讨论当缓冲液的pH从5(制剂I)降到4(制剂11)，绝对生物药效率从0.02%至0.1%增力卩5倍。当pH降至3时，绝对生物药效率又增加了6.4倍。当pH降至2时，降钙素的绝对生物药效率几乎没有增加。当缓冲液的pH从5降到3时，降钙素的总生物药效率增加32倍。表2在大鼠十二指肠中柠檬酸的浓度对鲑鱼降钙素生物药效率的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>方法如图例至表1所述，将由恒定量的牛磺酸脱氧胆酸和两种不同量的柠檬酸组成的总体积为0.5ml的制剂给药至麻醉大鼠的十二指肠中。制剂中含有的甘露糖醇是检测旁细胞运输的标记。在不同的时间取血样并按照前述的方法分析降钙素。结果与讨论当存在9.6mg的柠檬酸(I)时给予的鲑鱼降钙素的生物药效率为0.25%，而当存在48mg的柠檬酸(II)时，该生物药效率为2.43%。当存在固定量的牛磺酸脱氧胆酸时，鲑鱼降钙素的生物药效率增加接近10倍，而这时制剂中柠檬酸的量仅仅增加5倍。表3在大鼠十二指肠中柠檬酸存在下促进剂对鲑鱼降钙素吸收的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>方法如图例至表l所述，将由柠檬酸、降钙素和不同种的促进剂组成的总体积为0.5ml的制剂给药至麻醉大鼠的十二指肠中。制剂V中含有的甘露糖醇作为检测旁细胞运输的标记。在不同的时间取血样并按照前述的方法分析降钙素。结果与讨论当不存在促进剂时，降钙素的绝对生物药效率为0.69%。当制剂中含有水溶性磷脂(制剂VII)时，生物药效率增加4.3倍为2.97%。最有效的促进剂为蔗糖酯类(制剂V)，其中降钙素的生物药效率为5.83%。使用胆汁酸和阳离子洗涤剂(制剂III)、非离子洗涤剂(制剂IV)和酰基肉碱(制剂VI)产生3.03-4.53%的中等的生物药效率。与制剂中只含有柠檬酸并且不含促进剂所观察到的相比，存在各种促进剂的制剂中降钙素的生物药效率的差别很小。表4在大鼠的十二指肠中在各种添加剂存在下月桂酰肉碱对鲑鱼降钙素吸收的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>方法如图例至表l所述，将由月桂酰肉碱、降钙素和各种其它化合物组成的总体积为0.5ml的制剂给药至麻醉大鼠的十二指肠中。在不同的时间取血样并按照前述的方法分析降钙素。结果与讨论当不存在柠檬酸或者任何促进剂时(制剂I)，降钙素的绝对生物药效率为0.096%。当存在5mg的氯化月桂酰肉碱(制剂II)时，生物药效率增加1.8倍达到0.17。％。当含有柠檬酸和月桂酰肉碱(制剂m)时，降钙素的生物药效率再增加27倍达到4.53%。当月桂酰肉碱的用量减少5倍而柠檬酸的用量保持不变时(制剂IV)，鲑鱼降钙素的生物药效率没有明显降低。当在制剂III中加入二庚酰磷脂酰胆碱产生制剂V时生物药效率稍有增加(1.4倍)。用25mg的牛血清白蛋白代替柠檬酸(制剂VI)时生物药效率从4.53%(制剂III)降低到0.42%。这些结果一起显示了如拧檬酸的pH降低物质与如月桂酰肉碱的促进剂的协同作用。与只含有柠檬酸并不含促进剂的制剂相比，存在不同种促进剂的制剂中降钙素的生物药效率的区别较小。将这些结果结合起来可以表示出在如柠檬酸的pH降低试剂和如月桂酰肉毒碱的促进剂之间存在协同作用。表5在狗的十二指肠中制剂对鲑鱼降钙素吸收的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>方法将改良的埋入式介入药盒(vascularaccessport)用外科手术移植入雄性比格犬的十二指肠、回肠和结肠中。所述药盒的隔膜(septum)/储血体(reservoirbody)移植在皮肤下并用作降钙素制剂的给药部位。在给予清醒的狗降钙素制剂之前和之后，用2ml的不含降钙素的制剂冲洗所述药盒。在给予降钙素前1=30、15和0分钟以及给予降钙素后的5、10、20、30、40、50和60分钟并在其后每隔15分钟直到给予降钙素后2小时，通过在腿静脉中的血管导管(angiocathetertube)收集血液(2ml)。在2600g下离心血样10分钟并将获得的血浆上清液在-20'C下储存。用竞争性放射免疫测定检测血浆中降钙素的浓度。绝对生物药效率(即相对于降钙素的静脉内剂量)由血浆浓度对时间的函数的图所得到的曲线下的面积来计算。结果与讨论当给予存在于水中的降钙素(制剂I)时，其绝对生物药效率为0.015%.当存在192mg的柠檬酸(制剂II)时，降钙素的生物药效率增加25倍。当制剂中含有牛磺酸脱氧胆酸(制剂III)时，生物药效率再增加2.2倍达到0.81%。组合使用pH降低化合物、柠檬酸、促进剂和牛磺酸脱氧胆酸使鲑鱼降钙素的绝对生物药效率总增加54倍。表6柠檬酸和月桂酰肉碱对大鼠中血管加压素、降钙素和胰岛素的生物药效率的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>方法如图例至表l所述，将由[Arg(精氨酸)8]-血管加压素、重组的鲑鱼降钙素或者人胰岛素和指出的添加剂组成的总体积为0.5ml的制剂给药至麻醉大鼠的十二指肠中。在不同的时间取血样并按照前述的方法分析指出的肽。结果与讨论当不存在任何添加剂时，通过十二指肠内给予[argS]-血管加压素时的绝对生物药效率为0.38%;当在制剂中加入柠檬酸和月桂酰肉碱时，血管加压素的绝对生物药效率增加到8.1%。当不存在酸和促进剂时，降钙素的生物药效率为0.096%，这比非制剂型血管加压素的生物药效率低。然而当在制剂中含有柠檬酸和月桂酰肉碱时，绝对生物药效率增加50倍达到4.53%。当不存在柠檬酸时，人胰岛素甚至不能溶解在水中。当含有柠檬酸时，所有的肽都很容易溶解，且通过十二指肠内给予人胰岛素的绝对生物药效率为0.07%。当在制剂中含有月桂酰肉碱时，胰岛素的绝对生物药效率增加10倍。这些结果表明非制剂型肽的生物药效率最高为0.38%，而当含有如柠檬酸的有机酸和如月桂酰肉碱的促进剂时，肽的生物药效率增加到高达8.1%。表7在狗中肠溶衣对胶囊中sCT(鲑鱼降钙素)的吸收的影响。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>*sCT最大血浆浓度校正到lmg剂量。**当检测到sCT最大血浆浓度的时间。各将号码为00的HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊填满由柠檬酸、月桂酰肉碱和鲑鱼降钙素(sCT)组成的粉末状掺合物。一半的这种胶囊用肠溶衣溶液EUDRAGITL30D-55(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物，肠溶衣可以从ROHMTechlnc.，Maidan,Mass.获得)涂敷，剩下的胶囊不涂敷肠溶衣。涂敷方法按照USP6086918第11栏第50行到第12栏第11行所教导的进行。含有肠溶衣的胶囊和不含肠溶衣的胶囊中内含物的平均量列在表中。8只禁食的狗每只口服一个无涂层的胶囊并在2周后它们分别口服一个有肠溶衣的胶囊。在给予每个胶囊后，每隔15分钟从留置导管中取血样，一直持续4小时。离心血样将获得的血浆上清液在-2(TC下冷冻储存。随后用直接酶联免疫吸附测定(ELISA)分析血浆样品中的sCT。当sCT最大血浆浓度标准化到lmg剂量时，概括在表中的结果表示在口服有肠溶衣的胶囊和没有肠溶衣的胶囊的狗中检测SCT。在给予有肠溶衣的胶囊的狗的血浆中检测到的sCT的量几乎是给予没有肠溶衣的胶囊的3倍。在口服没有肠溶衣的胶囊的狗中，sCT的最大浓度在给药后30分钟内出现。在口服有肠溶衣的胶囊的狗中，sCT的最大浓度在给药后98分钟出现。这些结果表明治疗有效量的sCT可以从没有肠溶衣的胶囊中且在非常快速的时间范围内吸收，而在血液中检测的sCT的量少于从有肠溶衣胶囊中所见到的sCT的量。增加的速度是有益的，尤其在速度比总的生物药效率更重要的肽的情况(例如去痛剂(painreliever))。当不需要肠溶涂覆步骤时在生产效率上也可以是有利的。表8在狗中制剂对没有肠溶衣的胶囊中的sCT吸收的影响。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>*sCT最大血浆浓度校正到lmg剂量。**当检测到sCT最大血浆浓度的时间。***501仅在8只狗中的1只中检测到。各将号码为00的HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊填满由指示的量的柠檬酸、月桂酰肉碱、蔗糖和鲑鱼降钙素(sCT)组成的粉末状掺合物。胶囊的平均胶囊内含物含量列在表中。每周8只禁食的狗每只口服一个无涂层的胶囊。在给予胶囊后，每隔15分钟从留置导管中取血样，一直持续4小时。离心血样将获得的血浆上清液在-2(TC下冷冻储存。随后用直接ELISA分析血浆样品中的sCT。当sCT最大血浆浓度标准化到lmg剂量时，概括在表中的结果表示在口服没有肠溶衣的含有柠檬酸的胶囊的狗中检测到sCT的最高浓度。在不含有柠檬酸而含有月桂酰肉碱的情况下，在狗的血浆中sCT的最大浓度减少了80%。在不含有柠檬酸和月桂酰肉碱的情况下，在狗中sCT的最大浓度减少了99%。这些结果表明酸和吸收促进剂都是很重要的。表9在狗中来自无肠溶衣胶囊的非-sCT肽的吸收<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*sCT最大血浆浓度校正到lmg剂量。**当检测到sCT最大血浆浓度的时间。各将号码为00的HPMC胶囊填满由至少500mg的柠檬酸、50mg的月桂酰肉碱和1种所述的肽所组成的粉末状掺合物。每周8只禁食的狗每只口服一个无涂层的胶囊。在给予胶囊后，每隔15分钟从留置导管中取血样，一直持续4小时。离心血样将获得的血浆上清液在-2(TC下冷冻储存。随后分别分析血浆样品中的Dmt-DALDA、PTH(1-31)NH2或者胰岛素。概括在表中的结果表明以允许治疗使用的足够的浓度时在狗的血浆中可以检测到所有3种肽。然而，检测到的肽的最大浓度看来依赖于尺寸、序列和/或结构。尽管本发明描述了与之有关的具体的实施方式，对于本领域的技术人员来说，许多其它的变化和改变以及其它的用途是显而易见的。因此，本发明不限于本文中具体公开的内容，而仅受限于权利要求书。权利要求1、一种适于经口给予生理活性肽试剂的药物成品，所述药物成品含有(a)治疗有效量的所述活性肽试剂；(b)至少一种药学上可接受的pH降低试剂；和(c)至少一种有效提高所述活性试剂的生物药效率的吸收促进剂；其中，如果将所述药物成品加入到10毫升0.1M的碳酸氢钠水溶液中，所述pH降低试剂在所述药物成品中以足以使所述溶液的pH降低到不高于5.5的量存在，并且其中，所述药物成品的外表面基本上没有耐酸的保护性载体。2、根据权利要求1所述的药物成品，其中，如果将所药物述成品加入到10毫升0.1M的碳酸氢钠水溶液中，所述pH降低试剂在所述药物成品中以足以使所述溶液的pH降低到不高于3.5的量存在。3、根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述吸收促进剂为可吸收的表面活性剂或者可生物降解的表面活性剂。4、根据权利要求3所述的药物成品，其中，所述表面活性剂选自由酰基肉碱、磷脂、胆汁酸和蔗糖酯所组成的组中。5、根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述吸收促进剂为选自由(a)为胆固醇衍生物的阴离子表面活性剂，(b)负电荷中和剂与阴离子表面活性剂的混合物，(c)非离子表面活性剂，和(d)阳离子表面活性剂所组成的组中的表面活性剂。6、根据权利要求1所述的药物成品，该药物成品还含有一定量的不是生理活性肽的另一种肽，以有效提高所述肽活性试剂的生物药效率。7、根据权利要求l所述的药物成品，其中，至少一种所述pH降低试剂在室温下在水中的溶解度为至少30克每100毫升水。8、根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述成品包括含有药物粘合剂的颗粒，并且在所述粘合剂中均匀分散有所述pH降低试剂、所述吸收促进剂和所述肽活性试剂。9、根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述成品包括具有第一层和第二层的层压结构，所述第一层含有至少一种药学上可接受的pH降低试剂，所述第二层含有治疗有效量的所述活性肽；所述成品还含有至少一种所述吸收促进剂以有效提高所述活性试剂的生物药效率，其中，所述第一层与第二层相互结合，但是至少一种所述pH降低试剂与所述肽在所述层压结构中基本上分开，使得少于约0.1。X的所述肽与所述pH降低试剂接触以防止所述第一层的材料与所述第二层的材料之间实质的混合，从而避免在所述层压结构中所述pH降低试剂与所述肽之间的相互作用。10、根据权利要求l所述的药物成品，其中，所述pH降低试剂选自由柠檬酸、酒石酸和氨基酸的酸式盐所组成的组中。11、根据权利要求1所述的药物成品，其中，所述pH降低试剂选自由二羧酸和三羧酸所组成的组中。12、根据权利要求l所述的药物成品，其中，所述pH降低试剂以不少于300毫克的量存在。13、根据权利要求l所述的药物成品，其中，所述肽试剂选自由降钙素和甲状旁腺激素所组成的组中。14、根据权利要求13所述的药物成品，其中，所述甲状旁腺激素选自由全长的甲状旁腺激素和酰胺化的甲状旁腺激素所组成的组中。15、根据权利要求13所述的药物成品，其中，所述甲状旁腺激素以它的游离酸形式存在，或者作为酰胺化的衍生物存在。16、根据权利要求13所述的药物成品，其中，所述甲状旁腺激素为PTH[1-31]NH2。17、根据权利要求l所述的药物成品，其中，所述肽试剂选自由血管加压素、胰岛素和DALDA衍生物所组成的组中。18、根据权利要求17所述的药物成品，其中，所述肽试剂为固T-DALDA。19、一种提高经口给予的治疗肽活性试剂的生物药效率的方法，该方法在需要这种提高的受治疗者中使用，所述方法包括将所述肽活性试剂与至少一种pH降低试剂和至少一种吸收促进剂一起从适于给予所述肽活性试剂的药物成品中选择性地释放到受治疗者的消化道中，其中，所述药物成品的外表面基本上没有耐酸的保护性载体；其中，如果将所述药物成品加入到10毫升0.1M的碳酸氢钠水溶液中，所述药物成品以足以使所述溶液的pH降低到不高于5.5的量被释放到消化道中。20、根据权利要求19所述的方法，其中，所述治疗肽活性试剂、所述至少一种pH降低试剂和所述至少一种吸收促进剂从所述药物成品中释放的速度比从含有耐酸的保护性载体的相应药物组合物中释放的速度更快。21、根据权利要求20所述的方法，其中，在患者体内所述肽活性试剂在60分钟以内达到最大血浆浓度。22、根据权利要求19所述的方法，其中，如果将所有成分都加入到10毫升0.1M的碳酸氢钠水溶液中，所述pH降低试剂以足以使所述溶液的pH降低到不高于3.5的量存在。23、根据权利要求19所述的方法，其中，所述吸收促进剂选自由阳离子表面活性剂和为胆固醇衍生物的阴离子表面活性剂所组成的组中。24、根据权利要求19所述的方法，其中，所述pH降低试剂的pKa不高于4.2，并且在室温下它在水中的溶解度为至少30克每100毫升水。25、根据权利要求19所述的方法，其中，所述pH降低试剂以不少于300毫克的量存在。26、根据权利要求19所述的方法，其中，所述肽试剂选自由降钙素、甲状旁腺激素和DALDA衍生物所组成的组中。全文摘要一种适于经口给予生理活性肽试剂的药物成品，其中，该药物成品含有治疗有效量的所述活性肽试剂；至少一种药学上可接受的pH降低试剂；和至少一种有效提高所述活性试剂的生物药效率的吸收促进剂；其中，如果将所述药物成品加入到10毫升0.1M的碳酸氢钠水溶液中，所述pH降低试剂以足以使所述溶液的pH降低到不高于5.5的量存在于所述药物成品中，并且其中，所述药物成品的外表面基本上没有耐酸的保护性载体。所述药物成品适合用于提高经口给予的治疗肽活性试剂的生物药效率的方法中。文档编号A61K9/48GK101394841SQ200680046022公开日2009年3月25日申请日期2006年12月8日优先权日2005年12月9日发明者W·斯特恩申请人:尤尼金实验室公司