专利名称：作为腹膜透析溶液添加剂的心房肽 (anp)的制作方法
背景技术：
本发明一般涉及腹膜透析和用于腹膜透析的溶液。更准确地说，本发明涉及作为腹膜透析溶液的添加剂以增加其充分程度(adequacy)的心房肽(ANP)的用途。
心房肽(ANP)是一种生物学激素。ANP也被称为心房肽(ANF)。已知它的序列和结构，并且其合成的等同物以α-H-ANP的形式市售。ANP主要在心脏的心房作为前激素合成，该前激素切割成126个氨基酸的激素原。已将ANP的这个基本的循环形式称为ANP(99-126)。该氨基末端(ANP(1-98)片段被加工成ANP(1-30)和ANP(31-67)片段，这两个片段都具有生物学活性。
已静脉内输注ANP用于治疗高血压、心脏病、急性肾衰竭和浮肿。当静脉内输注时，已显示ANP增加肾小球滤过率(GFR)和滤过部分。也已显示ANP降低近端小管钠离子浓度和水重吸收。而且，已显示ANP在集合管中抑制净钠离子重吸收和水重吸收、降低血浆血管紧张肽原酶浓度并抑制醛甾酮分泌。静脉内ANP的使用也导致平均动脉压降低并且导致尿钠排泄和多尿。
透析在某些病人中提供补充或代替肾功能的方法。大体上，血液透析和腹膜透析是通常应用的两个方法。
在血液透析中，将病人的血液通过人工肾透析仪。在透析仪中的膜作为清洁血液的人工肾。因为这是需要特殊机械装置的体外处理，血液透析伴随着某些固有的缺陷，例如透析仪的工作效率以及感染和污染的可能性。
为了克服与血液透析有关的缺陷，发展了腹膜透析。腹膜透析利用病人自身的腹膜作为半透膜。腹膜是机体腹骨盆(abdominopelvic)壁的膜衬里。腹膜可作为天然的半透膜是由于它有大量的血管和毛细血管。
在操作中，利用导管将腹膜透析溶液导入腹腔。足够的一段时间后，在透析液和血液之间获得溶质的交换。通过提供从透析液到血液的适当的渗透梯度以允许水从血液流出而除去液体。这要考虑在血液中获得适当的酸碱、电解质和流体的平衡。在适当的停留期(dwellperiod)后，将该透析溶液或透析液通过导管从身体排出。
尽管腹膜透析提供某些优于血液透析之处时，但腹膜透析的主要缺陷包括不充分的净超滤以及不充分的尿素氮和钠的清除率。结果，整个腹膜透析的充分程度可能是不够的。因此，需要一种改进的提供更大的净超滤和提高诸如尿素氮的成分的清除率的腹膜透析溶液。
发明概述本发明提供一种改进的腹膜透析溶液，包括以心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP类似物、与ANP清除受体结合的物质形式的添加剂，并因此降低ANP和/或ANP合成的助催化剂的清除率。按照本发明的腹膜透析溶液提高用本发明的溶液实施的腹膜透析的充分程度。当术语ANP在下文使用时，它意味着包括ANP激素原分子、ANP的循环形式和具有生物学活性的片段。
在一个实施方案中，本发明的透析溶液包含0.1μg/L-50mg/L的ANP。
在一个实施方案中，本发明的透析溶液包含大约16.7μg/L至大约5mg/L。
在一个实施方案中，本发明的透析溶液包含的ANP浓度使得病人接受的ANP剂量范围为0.01μg/kg BW至1mg/kg BW。
在一个实施方案中，本发明的透析溶液包含的ANP浓度使得病人接受的ANP剂量范围为1μg/kg BW至100μg/kg BW。
在一个实施方案中，透析溶液中的ANP浓度范围为大约3.3×10-5μmol/L至大约16μmol/L。
在一个实施方案中，本发明的透析溶液还包含从大约1.5％至大约4.25％的葡萄糖。
在一个实施方案中，本发明的腹膜透析溶液包含足以提高透析溶液的净超滤的量的ANP。
在一个实施方案中，本发明的腹膜透析溶液包含足以提高钠清除率的量的ANP。
在一个实施方案中，本发明的腹膜透析溶液包含足以提高磷清除率的量的ANP。
在一个实施方案中，本发明的腹膜透析溶液包含足以提高尿毒性毒素清除率的量的ANP。
在一个实施方案中，本发明的腹膜透析溶液包含足以提高肌酸酐清除率的量的ANP。
在一个实施方案中，本发明的腹膜透析溶液包含足以提高尿素氮清除率的量的ANP。
本发明也提供提高腹膜透析溶液的充分程度的方法，包含向该腹膜透析溶液中加入心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP类似物、将ANP与清除受体结合的物质或促进ANP合成的物质的步骤。
在本发明的方法的一个实施方案中，所述的ANP在该透析溶液中存在的浓度范围为大约0.1μg/L至大约50mg/L，或为能使病人接受范围为大约0.01μg/kg BW至大约1mg/kg BW的ANP剂量。
本发明的一个优点是提供一种腹膜透析溶液，它包括心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP类似物、将ANP与清除受体结合的物质和/或促进ANP合成的物质，该溶液导致在腹膜透析病人中净超滤的提高。
本发明的另一个优点是它提供在腹膜透析病人中导致钠清除率提高的腹膜透析溶液。
本发明的另一个优点是它提供在腹膜透析病人中导致尿素氮清除率提高的腹膜透析溶液。
本发明的另一个优点是它提供在腹膜透析病人中导致磷清除率提高的腹膜透析溶液。
本发明的另一个优点是它提供在腹膜透析病人中导致尿毒性毒素清除率提高的腹膜透析溶液。
本发明的另一个优点是它提供在腹膜透析病人中导致肌酸酐清除率提高的腹膜透析溶液。
本发明的其它特征和优点将在下面的推荐实施方案的详细描述中描述和从下面的详细描述来看是显而易见的。
附图简述
图1图示与常规的腹膜透析溶液比较，本发明腹膜透析溶液提供的净超滤。
图2图示与常规的腹膜透析溶液比较，本发明的腹膜透析溶液的葡萄糖吸收、尿素氮清除率和钠清除率。
推荐实施方案的详细描述本发明提供包含心房肽(ANP)的腹膜透析溶液，设计它主要用来(1)提高腹膜透析病人经历的净超滤，以及(2)在腹膜透析病人中提高钠的清除率。本发明也可以提供其它益处，诸如提高磷、尿毒性毒素、尿素氮和肌酸酐的清除率。
本发明的腹膜透析溶液最好包含由以DIANEAL注册商标销售的1.5％葡萄糖腹膜透析溶液组成的基本溶液。将ANP以从大约0.1μg/L至大约50mg/L范围的量或以能使病人接受从大约0.01μg/kgBW至大约1mg/kg BW范围的ANP剂量的浓度加入该溶液中。对于一个病人，典型的透析溶液体积范围为2升至3升，取决于病人的身高和体重。因此，该ANP浓度可能需要调节。
总的说来，给予腹膜透析病人的ANP剂量范围应当从0.01μg/kgBW至1mg/kg BW，并且最好是从大约1μg/kg BW至大约100μg/kgBW。就浓度而论，该透析溶液可以包含从大约0.1μg/L至大约50mg/L的ANP，更优选的是从大约16.7μg/L至大约5mg/L的ANP。停留时间最好是大约4小时，但可以在从2小时至6小时的范围内。
在一个实施方案中，所述的基本透析溶液包括120-150mEq/L钠、0.0-110mEq/L氯化物、0.0-45.0mEq/L乳酸盐、0.0-45.0mEq/L碳酸氢盐、0.0-4.0mEq/L钙、0.0-4.0mEq/L镁和1.0-5.0％w/v作为渗透剂的葡萄糖。葡萄糖可以与其它渗透剂结合或用其它渗透剂取代，这些渗透剂可以包括氨基酸、多肽、聚葡萄糖和/或甘油或其它适合的渗透剂。该基本溶液的重量摩尔渗透压浓度最好是在从300至500mOsm/kg范围内。
在一个实施方案中，所述的基本透析溶液包括120-150mEq/L钠、75-110mEq/L氯化物、15-40mEq/L乳酸盐、0-40mEq/L碳酸氢盐、2.5-3.5mEq/L钙、0.5-1.5mEq/L镁和1.5-4.25％w/v葡萄糖。
在一个实施方案中，代替或除了ANP，利用ANP衍生物、或类似物、或结合ANP清除受体或ANP合成助催化剂的物质。这类ANP类似物包括有修饰的ANP序列的化合物、ANP受体激动剂和阻断ANP清除的物质，它们可在美国专利第5,258,368、5,512,455、5,212,286、5,449,662、5,114,923、4,764,504、4,618,600、5,106,834、4,816,443和4,761,469号和外国专利第DE 3706731、EP244169、EP 232078、EP 182984、WO 8900428、WO 9420534、EP 400227和EP 371730号中找到。
实验结果进行第一个实验以评价在大鼠中腹膜内给予的ANP对腹膜透析输送特征的影响。在该项研究中，将9μgANP/kg大鼠BW的剂量混合在2.5％葡萄糖DIANEAL溶液的基本溶液中。将该大鼠用90ml/kgBW的或者上述有ANP添加剂的溶液或者未改变的对照DIANEAL溶液注射。
在4小时停留期前和停留期后取血液样品。在该停留期开始时收集透析液样品，并且之后每2小时收集一次。所有的样品进行尿素氮(UN)、钠(Na)、葡萄糖、蛋白质(prtn)和重量摩尔渗透压浓度(Osm)分析。在4小时停留期的终末，将该大鼠处死，切开腹壁并且收集流出液并称重。在4小时标记收集的样品的结果总结于表1。
表1对照 ANPnUF,ml 5.10±1.57 8.17±0.52*Osm,mOsm/kg 304.8±2.1 3.08±3.5D/P(UN) 0.87±0.03 0.81±0.04*D/D0(葡萄糖) 0.337±0.007 0.363±0.024*D/P(prtn) 0.0104±0.0012 0.0106±0.0009清除率(Na),ml/min 0.0999±0.0080.1110±0.0027*清除率(UN),ml/min 0.101±0.007 0.106±0.005清除率(Prtn),μl/min1.214±0.199 1.379±0.117(平均±SD,*:p＜0.05)对照溶液的pH为5.12，而ANP溶液的pH是5.10。对照溶液的重量摩尔渗透压浓度是391，而ANP溶液的重量摩尔渗透压浓度为390。
为了制备上述ANP溶液，将250cc的DIANEALPD-2溶液转入一个250ml的空袋(VIAFLEX)。将10cc DIANEALPD-2溶液注射到含有200μg ANF(心房肽-γANF，大鼠，Peninsula Laboratories,Inc.出售的28AA)的管制瓶中。然后，用针头和注射器取出1.25ccDIANEAL/ANF溶液，并通过无菌滤器注射到含DIANEAL基本溶液的250ml袋中。然后用样点联结器密封该袋。将对照溶液同样转入一个新的250ml袋(VIAFLEX)中，并用样点联结器密封。
表1的结果也图示于图1和图2中。从表1以及图1和2可见，作为腹膜透析溶液的添加剂的ANP的使用提高了净超滤和钠清除率。
在第二个在绵羊进行的实验中，将ANP加入4.25％葡萄糖DIANEAL溶液中，以提供在溶液中终浓度为1×10-7的ANP。然后将该透析溶液以50ml/kg BW体积输注到绵羊的腹膜腔中。停留期时间为6小时；该羊保持有意识。结果总结在表2中表2
P＜0.05其中pl.vol.是血浆体积；Vo是在透析开始前腹膜腔的体积；V6是6小时后腹膜腔的体积；LFR是淋巴流动速率；Bl.rec.是血液回收率；以及PC rec.是腹膜腔回收率。
正如以在上表2中可见的，当将ANP加入基本溶液中时，净超滤(NUF)基本上从平均14.86增加至平均22.05。
应当理解对本文描述的推荐实施方案的各种变化和改变对那些本领域的技术人员都将是显而易见的。可以做这类变化和改变而不脱离本发明的精神和范围，并且没有减少其伴随的优点。因此预期这类变化和改变被所附的权利要求书所覆盖。
权利要求
1．一种改进的腹膜透析溶液，包含渗透剂；和心房肽(ANP)。
2．权利要求1的溶液，其中所述的ANP的存在量为每升透析溶液从大约0.1μg至大约50mg范围。
3．权利要求1的溶液，其中所述的ANP的存在量为每升透析溶液从大约16.7μg至大约5mg范围。
4．权利要求1的溶液，其中该溶液包含足以导致净超滤增加的量的ANP。
5．权利要求1的溶液，其中该溶液包含足以导致钠清除率提高的量的ANP。
6．权利要求1的溶液，其中该溶液包含足以导致尿素氮清除率提高的量的ANP。
7．权利要求1的溶液，其中该溶液包含足以导致尿毒性毒素清除率提高的量的ANP。
8．权利要求1的溶液，其中该溶液包含足以导致磷清除率提高的量的ANP。
9．权利要求1的溶液，其中该溶液包含足以导致肌酸酐清除率提高的量的ANP。
10．一种腹膜透析溶液，包含从大约120至大约150(mEq/L)钠；0至大约110(mEq/L)氯化物；0至大约45(mEq/L)乳酸盐；0至大约45(mEq/L)碳酸氢盐；0至大约4.0(mEq/L)钙；0至大约4.0(mEq/L)镁；渗透剂；和心房肽(ANP)。
11．提供改进的腹膜透析溶液的方法，该方法包含以下步骤向所述的腹膜透析溶液中加入心房肽(ANP)。
12．权利要求11的方法，其中所述的ANP以每升透析溶液从大约0.1μg至大约50mg范围的量加入所述的溶液。
13．权利要求11的方法，其中所述的ANP以每升透析溶液从大约16.7μg至大约5mg范围的量加入所述的溶液。
14．权利要求11的方法，其中将所述的ANP以足以增加所述的腹膜透析的净超滤的量加入。
15．权利要求11的方法，其中将所述的ANP以足以提高所述的钠清除率的量加入。
16．权利要求11的方法，其中将所述的ANP以足以提高所述的尿毒性毒素清除率的量加入。
17．权利要求11的方法，其中将所述的ANP以足以提高所述的肌酸酐清除率的量加入。
18．权利要求11的方法，其中将所述的ANP以足以提高所述的磷清除率的量加入。
19．对病人进行导致净超滤增加的腹膜透析的方法，该方法包括给予该病人腹膜透析溶液，该腹膜透析溶液含选自心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP类似物、结合ANP清除受体的物质和促进ANP合成的物质的成分。
20．一种改进的腹膜透析溶液，包含选自下列成分的一种组分渗透剂；以及心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP类似物、结合ANP清除受体和ANP合成助催化剂的物质。
全文摘要
本发明提供含心房肽(ANP)、ANP衍生物、ANP类似物、将ANP与清除受体结合的物质以及促进ANP合成的物质的腹膜透析溶液,该腹膜透析溶液导致腹膜透析病人中经历的净超滤增加和钠清除率提高。
文档编号A61P7/08GK1226832SQ98800653
公开日1999年8月25日 申请日期1998年5月21日 优先权日1997年5月23日
发明者C·J·陈, T·R·肖克利, M·G·约翰斯顿 申请人:巴克斯特国际有限公司