透皮装置内睾酮的稳定化的制作方法

专利名称：：透皮装置内睾酮的稳定化的制作方法透皮装置内睾酮的稳定化本发明涉及用于施用睾酮和/或至少一种衍生物的自粘透皮装置(SATD)的领域，和尤其是涉及包含在此类装置中的睾酮的稳定化，特别是当睾酮以高浓庹存在时。此类SATD是使得能够在慢性病理学状况的情形下经皮施用有效成分(特别是作为预防措施)的药物形式。因此，在施用雄性激素的情况下，存在有助于此类激素特别是睾酮的施用的SATD。睾酮，根据系统命名法称为17-羟基雄甾-7-烯-3-酮，是雄激素类型的主要循环激素。在5-ot-还原酶的作用下，其转化为二氢睾酮，这是负责性分化的激素。在SATD中存在贮器装置和基质装置。在第一种情况下，有效成分被包含在置于支持物和膜之间的凝胶中。在第二种情况下，有效成分被包含在本身通常是自粘的基质层内。SATD遇到的一个问题是有效成分通过皮肤的渗透非常緩慢。在睾酮替代疗法的情况下，可能使用吸收促进剂和/或建立睾酮过饱和条件来产生强迫的被动扩散。在后一种情况下，当睾酮在基质内处于过饱和状态时，遭遇到睾酮在所述基质中的稳定性问题。这是因为，睾酮的过饱和可产生睾酮结晶的现象，从而减少了经皮递送。此外，当从数月至数年长期贮存以饱和状态包含睾酮的SATD时，可观察到该睾酮的羟基化产物例如雄烯二酮以及各种氧化杂质的存在。这是因为，在它们生产后，SATD通常处于贮存和保存状态，同时等待患者使用。不仅在工业和商业方面而且从患者或提供所迷产品的药剂师的观点来看，总是希望提供具有尽可能长的使用期限的产品。在贮存期限结束时相对于睾酮的量为3重量％的被允许的最大雄烯二酮水平和相对于睾酮的量为3重量％的其他杂质的水平是满足商业上可行的产品的注册条件所必需的先决条件。在某些情况下，更具体地在W09915156中描述的情况下，通过在自粘基质层中共存在非常少量的另一种类固醇激素雌酮来获得睾酮在SATD中的稳定性。在激素疗法的医学应用的情况下，不希望存在有雌酮。在其他情况下，更具体地在WO0074933中所述的情况下，SATD由多层组成，其中一层用于吸收环境水分，因为其由PVA、PVP或聚乙酸乙烯酯类型的聚合物组成。此类装置的制造较为复杂。因此，从该总的观察中可得出结论，必需提供用于保护存在于SATD特别是基质类型的SATD中的睾酮的简单且成本低廉的手段，以便限制睾酮由于羟基化或氧化而出现的降解(在数月至数年的时间内情况就是这样)。已知用于保护睾酮的手段包括添加抗氧化剂；然而，尽管这限制了雄烯二酮的量，但却发现出现了其他未鉴定的杂质。此外，在考虑到通过皮肤的风险，向粘性基质中添加抗氧化剂带来了与生理学相容性相关的问题。已考虑在惰性气体气氛中用不透氧的材料进行包装。然而，考虑到所产生的成本和在长达36个月的贮存期中材料(尽管不透氧)最终总是允许一些氧通过这样的事实，这样的解决方案只是部分令人满意的。根据经验，此外还难以确保接近100%的氧气置换水平。因此，本发明解决了睾酮在SATD中，更特别地在基质类型的SATD中的稳定性的问题。这是因为，现已令人吃惊和完全意料之外地发现，干燥剂的使用使得能够限制氧化杂质和羟基化杂质的形成。因此，本发明涉及干燥剂用于限制存在于自粘透皮装置中的睾酮降解的用途，所述自粘透皮装置包含在基本上密封的包装中。干燥剂是指对于水具有强亲和力以及能够固定包含在所述包装的内部气氛中的水或可能渗透入所述包装中的水的任何产品。睾酮的降解是指所述睾酮的氧化杂质和/或羟基化杂质的形成。因此，可以意识到，能够使粘性基质脱水的干燥剂的使用，以令人吃惊的方式使得能够在长期贮存SATD时明显限制氧化衍生物和羟基化衍生物的形成。本发明的用途是指在嚢(sachet)类型的包装(优选对于水蒸汽和氧来说密封的包装)中提供干燥剂，该包装包含含有睾酮的SATD。术语"包装，，是指通过用于在其搬运、发送和贮存过程中包含并保护SATD的任何性质的材料的布置而形成的装配物(assemblage)。"基本上密封的，，意指所述包装基本上阻止了氧气和水蒸汽从大气进入所述包装内部，在包装的SATD的整个贮存过程中情况就是如此。干燥剂优选地在物理上与SATD分离。干燥剂可以是已知的并且在制药工业中使用的任何类型的干燥剂，例如在片剂的管中使用的干燥剂。例如，其可以是硅胶或分子筛。其优选地是最通常由例如硅酸铝的钠或钾盐，硅、镁、钠或铝的氧化物组成的分子篩。此类产品以非常精细的粉末形式存在，所述粉末的有效大小(tailledisponible)为1至10A。优选地，不希望干燥剂与SATD形成一体，而希望干燥剂在物理上与SATD相独立。同样地，该干燥剂可以与包装结合和与其形成一体或者在物理上与其相独立。例如，可以以游离或胶粘的、包含所述干燥剂的、多孔的嚢的形式，在包含SATD的包装内提供干燥剂。还可以涉及例如游离的或可胶粘的干燥用标签(6tiquettedessicant)，其包含夹在粘性支持物和多孔覆盖片(例如非织造材料的)之间的干燥剂。因此，这样的标签(6tiquette)可以胶粘至包含SATD的密封包装的内部。如上文中所指出的，该标签可以在物理上独立于SATD，然而也可以考虑例如将其胶粘至SATD的支持层的外表面。因此，作为特别合适的干燥剂产品，可以提及由MULTISORBTechnologies公司销售的0￡311^乂@产品。其涉及非常薄的、吸收水分的粘性标签，因此，该标签可容易地在包含睾酮SATD的密封包装的内部提供。另一种类型的特别合适的干燥剂产品由用其中尽可能均匀分布有干燥剂(严格意义上的)的聚合物制造的标签组成。还可将包含睾酮的SATD包装在具有非常低的渗透性的包装例如泡眼中，所述泡眼包括热成型的塑料底板和以热粘合的、柔韧的、铝/塑料或优选全铝的薄片形式存在的可剥离式封盖。在此类包装内，可以以优选胶粘至泡眼的内表面(在底板上或在可剥离式封盖上)的标签的形式提供干燥剂产品。在泡眼类型的包装的情况下，对于底板和封盖优选使用铝，这是为了获得尽可能高的对于水蒸汽的密封性。还可将所述SATD包装在通过装配多层在其周边熔封的薄膜而形成的密封嚢中。适合的多层薄膜是常规用于制药工业的薄膜，并且例如可提及纸/聚乙烯/铝复合物。在此类包装内，还可以提供包含干燥剂的多孔嚢或者任选地自胶粘的干燥用标签。因此，干燥剂的存在使得能够在长达12个月，甚至24个月或甚至36个月的贮存期中稳定在SATD中包含的睾酮，观察到与无干燥剂的对照相比，只有非常少的雄烯二酮类型的降解产物产生。在本发明的一个具体实施方案中，干燥剂可以是包装材料的组成部分。因此，在该情况下，可将其分配在多层薄膜之间(在嚢的情况下)或者可剥离式封盖和底板之间(在泡眼的情况下)的熔封区范围内。本发明所涉及的包含睾酮的透皮系统可以是任何类型的SATD。然而，本发明更特别地涉及称为基质装置的装置。作为包含睾酮(作为有效成分)的基质SATD的实例，可以提及在属于本申请者的专利申请FR2793689中所描述的装置。该申请描述了在基质层中包含具有酸官能度的丙烯酸类型聚合物的SATD。酸官能度是由于基础单体中丙烯酸的存在而产成的；因此，应当理解，在基质层中使用的自粘聚合物具有游离的羧酸侧基。考虑到该基质材料的先天不利于睾酮的最大稳定性的酸性特征，聚乙烯吡咯烷酮的加入使得能够在物理上稳定所迷睾酮。然而，仍然由于此类酸性基团的存在，可意识到睾酮的长期化学稳定性不是最佳的。此外，本发明的目标是确保在基质SATD中，特别是在其中基质层包含具有酸官能度的自粘聚合物的基质类型SATD中，所包含的睾酮的长期化学稳定性。因此，本发明的目的在于稳定在SATD，特别是基质类型SATD(优选包含至少一种具有酸官能度的聚合物)中包含的睾酮。在本发明的范围内，睾酮是指睾酮本身或其衍生物之一。根据本发明，睾酮的衍生物不仅是指其酯例如乙酸酯、庚酸酯、丙酸酯、异丁酸酯、十一酸酯和环戊丙酸酯形式，而且还指诸如至少在6-a或7-a位置上具有取代基基的衍生物的那些衍生物。特别地，可以提及例如7-a-甲基-睾酮、7-a-曱基-19-去曱睾酮、7-a-曱基-llb-羟基睾酮、7-a-17-二甲基睾酮和7-a，17-二曱基-llb-羟基睾酮。因此，根据本发明将干燥剂与包含睾酮的SATD联合使用使得能够显著地改善在这样的装置中包含的睾酮的化学稳定性。因此，例如当将083頂人乂@类型的干燥剂与如法国专利申请？112793689中描述的透皮装置相结合时，在25。C/60。/。相对湿度(RH)下贮存30个月后，与无干燥剂的对照相比较，能够观察到减少一半的雄烯二酮含量和减少至大约四分之一的其他杂质。因此，作为必然的结果，在贮存期间在包装中存在干燥剂的情况下，由于睾酮的降解而导致的睾酮含量的降低相对于无干燥剂的相同对照减少了一半。本发明是特别出人意料的和令人吃惊的，因为确实似乎难以解释由于在包含睾酮SATD的包装内存在干燥剂而限制了睾酮的氧化和羟基化。已提出的一个假说是，包含睾酮的粘性基质的完全脱水使得能够显著减少该基质内残留的水的活性，和出于同样的原因，减少氧化和羟基化产物形成的动力学。如上文中所述的，本发明更特别地涉及在基质类型的自粘透皮装置(包含至少一种具有酸官能度的聚合物)中包含的睾酮的化学稳定化。因此，干燥剂的存在似乎抵消了尤其是聚合物的酸官能团的有害效应。最后，本发明的另一个目标是提供以包含睾酮的自粘透皮装置的形式存在的药物组合物，其被置于一起包含有干燥剂的密封包装中，所述组合物的特征在于，在25'C和60%相对湿度下贮存12个月，优选24个月，更优选36个月后，装置中包含的雄烯二酮的量低于3重量％,甚至低于2重量％的睾酮量，对于其他降解杂质的量，情况也是如此。更优选地，透皮装置是包含至少一种具有酸官能团的自粘聚合物的基质类型装置。因此，所述具有酸官能团的自粘聚合物优选是(曱基)丙烯酸单体和至少一种选自下列的单体的聚合物(甲基)丙烯酸Cl-C6烷基酯、(甲基)丙烯酸2-(CI-C6烷基)己基酯、乙酸乙烯酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯和(曱基)丙烯酸2-羟基(Cl-C6烷基)酯单体。更加优选地，可以涉及(甲基)丙烯酸单体和至少一种选自下列的单体的聚合物(甲基)丙烯酸曱酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(曱基)丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯和(曱基)丙烯酸2-羟基乙基酯。这样的丙烯酸聚合物例如是来自NationalStarch公司的DUR0TAK387-2052或87-2052。因此，本发明使得能够确保包装在密封包装内的包含睾酮的SATD的贮存，这是由于该包装内存在干燥剂。这使得包含睾酮的SATD能够在大约25'C的温度和大约60°/。的RH下保存高达12个月，甚至24个月或者甚至36个月的时间，在这种情况下，未发现超过占睾酮量的大约3重量y。的雄烯二酮含量阈值。这样的发明是特别有用的且易于实施。为了更详细地举例说明本发明的有利方面，在下面描述了实施例和稳定性检测。实施例1:使用0.145g自胶粘干燥用标签(Desimax)，对于基于睾酮的SATD的试验性批次而获得的结果A(%雄烯二酮，相对于睾酮量的以重量计的％)0(%其他杂质，相对于睾酮量的以重量计的°/。)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>组合物CM851E01和CM852E02是2批具有下列组成的基于睾酮的SATD:o69重量％的由丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸丁酯单体形成的自粘聚合物，该聚合物已被交联且具有10至70的酸指数以及-100。C至-1(TC的玻璃化转变温度(DUR0TAK387-2052)o占SATD的15重量°/。的分子量为44000至54000的聚乙烯吡咯烷酮，o占SATD的11重量％的N，N-二乙基-间-甲苯曱酰胺，o占SATD的5重量°/。的睾酮将SATD包装在由2个热封的三层的纸/铝/聚乙烯片组成的密封嚢中。在所述嚢的内表面上提供干燥用标签。根据实施例1，根据本发明的DesiMax⑧干燥用标签的使用使得能够显著减少杂质的形成；例如，在12个月的30°C/65%RH下，和在Desimax不存在的情况下，雄烯二酮和其他杂质的平均值分别是睾酮量的1.9重量％和2.17重量％。在相同的保存条件下和在相同的时间后，在06311^1@干燥用标签存在的情况下，雄烯二酮的量减少一半，和其他杂质减少大约70%。实施例2:使用0.145g0631111&乂@型自胶粘干燥用标签，对于基于睾酮的SATD的工业批次而获得的结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>组合物7043524、7043534、7043554和7043564是基于睾酮的SATD，其相应于实施例1中描述的组成并以与实施例1中描述的方式相同的方式进行包装根据实施例2，根据本发明的068〖1^乂@干燥用标签的使用也使得能够改善以工业规模生产的SATD的稳定性。例如，在25。C/60。/。RH下的稳定性测试的前9个月中，该标签的存在使得能够减慢降解产物的形成；雄烯二酮和其他杂质的量减少一半；SATD的物理稳定性是优异的。实施例3:使用0.145gDesimax④型干燥用标签，对于基于睾酮的SATD的试验性批次而荻得的结果；含水量的比较，表示为占SATD的以重量计的％。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>根据实施例3，根据本发明的DesiMa乂@标签的使用使得能够几乎完全使SATD脱水；包装前的起始平均含水量(0.8%)快速下降，达到低于O.1%的界限。权利要求1.干燥剂用于限制存在于自粘透皮装置中的睾酮降解的用途，所述自粘透皮装置包含在基本上密封的包装中。2.权利要求1的用途，其特征在于，所述干燥剂在物理上独立于所述自粘透皮装置。3.权利要求1的用途，其特征在于，所述干燥剂在物理上与所述包装分离。4.权利要求l的用途，其特征在于，所述干燥剂与所述包装结合。5.权利要求1的用途，其特征在于，所述干燥剂胶粘至所述包装的内表面。6.权利要求1的用途，其特征在于，胶。7.权利要求1的用途，其特征在于，或钾盐，硅、镁、钠或铝的氧化物。8.权利要求1的用途，其特征在于，剂。9.权利要求1的用途，其特征在于，含所述干燥剂。10.权利要求9的用途，其特征在于，性支持物和多孔覆盖片之间的干燥剂。11.权利要求9的用途，其特征在于，中分布有千燥剂的聚合物。所述干燥剂选自分子筛和硅所述分子筛选自硅酸铝的钠在多孔的嚢中包含所述干燥在任选地自胶粘的标签中包所述胶粘性标签包含夹在粘所述标签包含至少一种在其全文摘要本发明涉及通过在密封包装中干燥剂与自粘透皮装置的结合来进行包含在所述装置中的睾酮的化学稳定化。干燥剂的使用使得能够限制睾酮至雄烯二酮和其他杂质的化学降解，从而确保所述装置贮存长达36个月的时间。文档编号A61J1/00GK101351180SQ200680049556公开日2009年1月21日申请日期2006年12月26日优先权日2005年12月29日发明者J·博伽雷特,M·索纳克申请人:皮埃尔法博赫药品公司