专利名称：山楂叶总黄酮缓释片的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种含有山楂叶总黄酮的组合物，更具体地说，本发明涉及一种山楂叶总黄酮的缓释片。
背景技术：
山楂叶总黄酮为山楂叶提取物，含量为80％以上，主要含有一些黄酮和黄酮苷类成分，包括牡荆素鼠李糖苷、牡荆素葡萄糖苷、牡荆素、槲皮素、金丝桃甙等。药效学研究表明，山楂叶总黄酮具有降血脂、降血压及增加冠脉流量等作用，同时还可以对抗自由基，在抗菌、抗炎、防衰老等方面也有一定的效果。
目前市场上已有以山楂叶总黄酮为原料药的中成药制剂—益心酮，包括片剂、胶囊、滴丸等各种剂型，取得了较好的疗效，其中原料药和益心酮片已被中国药典2005版收录。但普通制剂给药频繁，需日服3次，每次2～3片，病人顺应性较差，且血药浓度波动大，长期给药易引发不良反应。
为解决上述问题，已有研究者研制了山楂叶总黄酮亲水凝胶骨架缓释片，该缓释片以黄原胶为骨架材料，利用其亲水凝胶的黏附性，延长片剂在胃肠道的滞留时间，使药物缓慢持久的吸收。报道显示该缓释片在水中以零级方式释药，12h释药完全(艾显峰，中成药，2006，28(10)1530～1532)。但黄原胶作为新的缓释材料，其工业应用尚不成熟，不适合大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物缓释效果好、适合于规模生产的山楂叶总黄酮缓释片，以克服现有技术中的缺点和不足。
本发明提供的山楂叶总黄酮缓释片，其组成按重量份额计为山楂叶总黄酮100份，羟丙甲基纤维素20～120份，乙基纤维素0～80份，填充剂60～200份。
其较优的组份配比如下山楂叶总黄酮100份，羟丙甲基纤维素25～50份，乙基纤维素15～50份，填充剂80～150份。
上述山楂叶总黄酮缓释片还可以加1～4份润滑剂。
本发明中，所述的羟丙甲基纤维素(HPMC)为羟丙甲基纤维K4M、羟丙甲基纤维素K15M、羟丙甲基纤维素K100M、羟丙甲基纤维素E4M或羟丙甲基纤维素F4M中的一种或一种以上。
本发明中，所述的填充剂为微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、可压性淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、丙烯酸树脂II号、Eudragit L100或交联聚维酮中的一种或一种以上。
本发明中，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石粉中的一种或一种以上。
按山楂叶总黄酮普通制剂规格计算，所述的山楂叶总黄酮缓释片中含山楂叶总黄酮80mg～140mg。
本发明的山楂叶总黄酮缓释片为骨架型缓释片。骨架型缓释片中骨架材料及填充剂的种类和用量对缓释制剂的释放行为有显著的影响。本发明使用的乙基纤维素(EC)具有减缓药物溶出的作用，是因为乙基纤维素形成水不溶性骨架后不易被水润湿，使药物溶出下降，且药物粒子均匀分散在骨架结构中，溶出介质仅能通过骨架内的微孔渗入，逐渐溶解药物向外扩散，起到缓释作用。乙基纤维素用量增加，前面时间点的释放较快。处方中加入乳糖，可释放速率加快。微晶纤维素用量增加，后面时间点的释放加快。可通过改变乙基纤维素与水溶性聚合物羟丙甲基纤维素的比例来调节骨架内药物的扩散速度，达到缓控释目的。
本发明提供的上述山楂叶总黄酮缓片的制备方法可以有如下2种1.湿法压片按重量份额，取山楂叶总黄酮、HPMC、EC和填充剂，混匀，加入黏合剂制软材，过筛，制湿颗粒，干燥，整粒，加入润滑剂，压片，即制成山楂叶总黄酮缓释片，缓释片中山楂总黄酮的含量为80mg-140mg。
所述的黏合剂为水、乙醇、75％乙醇、5％PVP水溶液或5％PVP乙醇溶液中的一种。
2.粉末直接压片按重量份额取山楂叶总黄酮、HPMC、EC和填充剂，混匀，加润滑剂，压片，制成含山楂叶总黄酮80mg～140mg的缓释片，缓释片中山楂总黄酮的含量为80mg-140mg。
羟丙甲基纤维素(HPMC)是一种国内外广泛应用的药用辅料，可溶于胃肠液中，具有可压性好、流动性好、载药能力强及释药特性不受pH影响等优点，是缓释制剂系统中极重要的亲水载体材料。HPMC缓释骨架片属于亲水凝胶骨架片，其释药机制是药物扩散和骨架溶蚀的综合效应。释药速率受主药、阻滞剂、稀释剂、工艺条件等多种因素的影响。乙基纤维素(EC)是常用的水不溶性纤维素材料之一，可用作缓释骨架片的阻滞剂，EC和HPMC联合应用可大大减少HPMC的用量而达到HPMC单独大量使用时同等的缓释效果。
本发明采用在体单向灌流法研究山楂叶总黄酮的吸收部位和吸收动力学特征，结果显示山楂叶总黄酮在整个肠段吸收良好，吸收速率按十二指肠、结肠、回肠、空肠的顺序依次下降，吸收机理研究表明，山楂叶总黄酮的吸收存在饱和现象，且受到某种钠离子依赖性蛋白的外排作用，多药耐药蛋白2(MRP2)对其吸收也有一定的抑制作用。
本发明的有益效果如下1.该缓释片与山楂叶总黄酮普通片相比，可显著延缓药物释放，减少服药次数，提高药物的安全性，方便患者使用。
2.本发明采用的HPMC系凝胶骨架材料，具有膨胀和黏附功能，能够延长药物在胃肠道中上部的滞留时间，促进药物的吸收。
3.工艺操作简单，成本低，易于控制。产品稳定性好，工艺重现性好及机械化程度高，适于工业化大生产。
4.可使人体的血药浓度维持较长时间，避免普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高药物的安全性、有效性和适应性。降低了药物的不良反应。
图1为实施例1～实施例6的山楂叶总黄酮缓释片释药曲线图。
具体实施例方式
通过下面的具体实施例进一步了解本发明。但它们不是对本发明的限定。
实施例1处方山楂叶总黄酮 100mg羟丙甲纤维素 30mg乙基纤维素15mg微晶纤维素155mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例2处方山楂叶总黄酮 100mg羟丙甲纤维素 50mg乙基纤维素15mg微晶纤维素135mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例3处方山楂叶总黄酮 100mg羟丙甲纤维素 90mg微晶纤维素110mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例4处方山楂叶总黄酮100mg羟丙甲纤维素35mg乙基纤维素 85mg微晶纤维素 100mg硬脂酸镁适量75％乙醇适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例5处方山楂叶总黄酮 100mg羟丙甲纤维素 55mg乙基纤维素 85mg微晶纤维素 80mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例6处方山楂叶总黄酮 100mg羟丙甲纤维素 35mg乙基纤维素 35mg微晶纤维素 130mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例7处方山楂叶总黄酮100mg
羟丙甲纤维素 50mg乙基纤维素 42.5mg乳糖 15mg微晶纤维素 112.5mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例8处方山楂叶总黄酮100mg羟丙甲纤维素50mg乙基纤维素 40mg乳糖30mg微晶纤维素 100mg硬脂酸镁适量75％乙醇适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例9处方山楂叶总黄酮100mg羟丙甲纤维素33mg乙基纤维素 35mg丙烯酸树脂II号 10mg微晶纤维素 122mg硬脂酸镁适量
75％乙醇适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、丙烯酸树脂II号分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例10处方山楂叶总黄酮 80mg羟丙甲纤维素 32mg乙基纤维素 16mg微晶纤维素 192mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例11处方山楂叶总黄酮 140mg羟丙甲纤维素 40mg乙基纤维素 15mg乳糖 15mg微晶纤维素 90mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例12
处方山楂叶总黄酮 100mg羟丙甲纤维素 50mg乙基纤维素40mg微晶纤维素130mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例13处方山楂叶总黄酮 100mg羟丙甲纤维素 50mg乙基纤维素15mg乳糖 135mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例14处方山楂叶总黄酮 100mg羟丙甲纤维素 45mg乙基纤维素3mg乳糖 152mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例15处方山楂叶总黄酮100mg羟丙甲纤维素37.5mg乙基纤维素 37.5mg乳糖125mg硬脂酸镁适量5％PVP水溶液适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加5％PVP水溶液制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例16处方山楂叶总黄酮 100mg羟丙甲纤维素 37.5mg乙基纤维素 37.5mg乳糖 125mg硬脂酸镁 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，粉末重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例17处方山楂叶总黄酮100mg羟丙甲纤维素42.5mg
乙基纤维素40mg微晶纤维素137.5mg硬脂酸镁 适量75％乙醇 适量制法将山楂叶总黄酮与羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素分别过80目筛(必要时须先粉碎)，按处方量称取各辅料混合均匀，加入山楂叶总黄酮，混匀，加75％乙醇制软材，制粒，干燥，整粒，加入干颗粒重量1％的硬脂酸镁，压片，即得。
实施例18山楂叶总黄酮缓释片体外释放度研究材料与仪器山楂叶总黄酮缓释片(100mg，自制)；TDP-1型压片机(海远东制药机械总厂)；ZRS-6型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；UV-3000紫外分光光度计(Hitachi，日本)。
实验方法照中国药典2000年版二部附录溶出度测定第二法进行。转速为100r/min，介质为900ml脱气双蒸水，温度为37±0.5℃，定时取样5ml，经微孔滤膜(0.8μm)滤过，同时补充同体积同温度的双蒸水。续滤液经亚硝酸钠—硝酸铝、氢氧化钠显色后，紫外法测定山楂叶总黄酮的浓度，计算累积释放量。
结果由附图1可知，同山楂叶总黄酮普通片相比，本发明的山楂叶总黄酮缓释片体外释药缓慢。
权利要求
1.一种山楂叶总黄酮缓释片，其特征在于组成按重量份额计如下山楂叶总黄酮100份，羟丙甲基纤维素20～120份，乙基纤维素0～80份，填充剂60～200份。
2.根据权利要求1所述的山楂叶总黄酮缓释片，其特征在于组成按重量份额计如下山楂叶总黄酮100份，羟丙甲基纤维素25～50份，乙基纤维素15～50份，填充剂80～150份。
3.根据权利要求1或2所述的山楂叶总黄酮缓释片，其特征在于还含有1～4重量份的润滑剂。
4.根据权利要求1或2所述的山楂叶总黄酮缓释片，其特征在于所述的羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素K4M、羟丙甲基纤维素K15M、羟丙甲基纤维素K100M、羟丙甲基纤维素E4M或羟丙甲基纤维素F4M中的一种或一种以上。
5.根据权利要求1或2所述的山楂叶总黄酮缓释片，其特征在于所述的填充剂为微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、可压性淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、丙烯酸树脂II号、Eudragit L100或交联聚维酮中的一种或一种以上。
6.根据权利要求3所述的山楂叶总黄酮缓释片，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石粉中的一种或一种以上。
7.根据权利要求1～5之一所述的山楂叶总黄酮缓释片，其特征在于含山楂叶总黄酮80mg～140mg。
8.一种如权利要求1或2所述的山楂叶总黄酮缓释片的制备方法，其特征在于步骤如下取羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、山楂叶总黄酮、填充剂、混匀，加入黏合剂制软材，过筛，制湿颗粒，干燥，整粒，压片，即得；或者取羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、山楂叶总黄酮、填充剂、混匀，压片，即得。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体公开了一种山楂叶总黄酮缓释片。该缓释片由活性成分山楂叶总黄酮、高分子材料羟丙甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)和一定量的释放速度调节剂组成。本发明的山楂叶总黄酮缓释片与普通片相比，作用时间延长，不良反应降低。本发明工艺操作简单，成本低，易于控制，适合于工业化大生产。
文档编号A61P9/12GK101085072SQ20071004233
公开日2007年12月12日 申请日期2007年6月21日 优先权日2007年6月21日
发明者印春华, 黄平, 唐翠 申请人:复旦大学