专利名称：一类具有镇静活性的含1,3,4－噁二唑杂环的豆腐果甙新药及其制备方法
技术领域：
本发明是对具有镇静、催眠活性的植物活性单体豆腐果甙进行结构修饰，得到一系列疗效更好的豆腐果甙的衍生物。
背景技术：
豆腐果苷A即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-Allosupranoside)是陈维新等在Liebigs.Ann.Chem.，1981，(10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Helicia NilagiricaBeed，异名Helicia Erratica Hook)的果实中提取出的有效成分，其结构如(A)所示 目前，将豆腐果苷A做为制剂的报道较多，且以申请专利。在公开号为CN1535690中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐果苷软胶囊；公开号为CN1640410中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为CN1454600中提供了一种神衰果素速释片剂及其制备方法。
已有很多关于豆腐果苷A药理作用的报道。如陈肇熙等“豆腐果甙镇痛作用的初步探讨”(《第一军医大学学报》，1985，5[3])；沙静姝等“新药评价豆腐果甙(昆明神衰果素)”(《药学通报》，1987，22[1])；钟裕国等“”(《四川医学院学报》，1984，15[1])刘苹等“豆腐果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性”(《中成药》，2002，24[4])；汤甫琴等“神衰果素片治疗神经衰弱症候群的临床观察”(《中国中西医结合杂志》，1998，18[3])；李健等“豆腐果甙的神经行为致畸效应”(《卫生毒理学杂志》，2001，15[2])；韩喻美等“中药对兴奋性神经递质谷氨酸的影响”(《江西医学院学报》，1996，36[1])。
发明内容
本发明的目的是以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰从而合成新衍生物。
本发明以豆腐果苷A为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式(I)所示 其中，式(I)中Ar可以是a，Ph-b，p-NO2Ph-c，p-ClPh-d，p-NH2Ph-e，p-CH3Ph- 在以式(A)结构的豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物(I)时，可采用下面的方法制备。
其中，本发明是利用豆腐果甙的醛基与取代苯甲酸在乙醇溶液，加少量酸作催化剂回流缩合反应得到4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛取代苯甲酰腙类似物，再将上述羰基酰腙与冰醋酸及无水醋酸钠粉末混合搅拌成糊状，加入适量溴作氧化剂发生N-羰基腙氧化环合反应得含1，3，4-噁二唑杂环的豆腐果甙类似物。在N-羰基腙氧化环合反应中，反应条件温和，反应较完全，含1，3，4-噁二唑杂环的豆腐果甙类似物，而且收率较高。反应的时间控制、反应物配料比和催化剂用量对此反应的成败都非常重要。
由上述内容可以理解，采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物(I)，路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。
按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的实施内容再进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实例14-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛4-硝基苯甲酰腙(2b)的合成284mg(1.0mmol)豆腐果甙(1)与136mg(1.0mmol)苯甲酰肼，加25ml乙醇，磁力搅拌下滴加催化剂量冰乙酸，加热回流，TCL监测反应，5-6小时即可。反应结束后减压浓缩，去掉大部分溶剂，冷却，静置析出晶体，过滤重结晶[C2H5OH∶H2O＝5∶1(V/V)]便可得到产物(2b)，浅黄色固体，产率收率86％.mp 263～265℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ11.12(s，1H，NH)，8.45(s，1H，CH＝N)，7.12～8.38(d，8H，PhH)，5.3(d，1H，OCHO)，3.8～4.6(s，6H，)，3.58～4.42(m，4H，4OH)；IR(KBr)v/cm-13515，3358，3075，2944，1647，1602，1598，1556，1519，1349，1322，1293，1038，974，873；MS[ESI(-)]m/z(％)470.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H21N3NaO9[M+Na]+470.3853，found 470.1164.
同法合成2c～2f。
实例24-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛4-氯苯甲酰腙(2c) 白色粉末，收率92％，mp 246～247℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ10.90(s，1H，NH)，8.42(s，1H，CH＝N)，7.12～7.98(d，8H，PhH)，5.28(d，1H.OCHO)，3.82～4.42(m，6H)，3.62～4.18(m，4H，4OH)；IR(KBr)v/cm-13504，3349，3079，2926，1648，1604，1557，1509，1295，1171，1044，917，848，644；MS[ESI(-)]m/z(％)459.8([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H21Cl1N2NaO7[M+Na]+459.8325，found 459.8025.
实例34-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛4-胺基苯甲酰腙(2d)白色粉末，收率74％，mp 254～255℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ10.78(s，1H，NH)，8.37(s，1H，CH＝N)，7.1～8.12(d，8H，PhH)，5.36(d，1H，OCHO)，4.78(b，2H，NH2)，3.68～4.56(s，6H，CH)，3.58～4.42(m，4H，4OH)，IR(KBr)v/cm-13447，3324，3020，2881，1678，1604，1570，1508，1364，1236，1078，1039，833，645；MS[ESI(-)]m/z(％)440.4([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H23N3Na1O7[M+Na]+440.4024，found 440.4016..
实例44-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛4-甲氧基苯甲酰腙(2e)白色粉末，收率78％，mp 186～188℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ10.65(s，1H，NH)，8.57(s，1H，CH＝N)，7.17～8.02(d，8H，PhH)，5.28(d，1H，OCHO)，3.58～4.56(s，6H，CH)，3.62～4.42(m，4H，4OH)，3.78(s，3H，OCH3)；IR(KBr)v/cm-13391，3319，3028，2929，2898，650，1606，1554，1505，1367，1252，1107，917，762，614；MS[ESI(-)]m/z(％)455.4([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C21H24N2Na1O8[M+Na]+455.4137，found 455.4126.
实例54-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛苯乙酰腙(2f)淡黄色固体，收率83％，mp 101～103℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ10.72(s，1H，NH)，8.38(s，1H，CH＝N)，7.13～7.92(d，9H，PhH)，5.65(d，2H，CH2)，5.31(d，1H，OCHO)，3.53～4.57(m，6H)，3.61～4.47(m，4H，4OH)，IR(KBr)v/cm-13398，3317，3057，2916，1660，1605，1509，1387，1237，1075，835，726；MS[ESI(-)]m/z(％)439.4([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C21H24N2Na1O7[M+Na]+439.4143，found 439.4033.
.实例64-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛呋喃甲酰腙(2g)灰白色粉末，收率72％，mp 127～129℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ10.75(s，1H，NH)，8.35(s，1H，CH＝N)，6.13～7.67(d，7H，PhH)，5.28(d，1H，OCHO)，3.51～4.38(m，6H)，3.61～4.45(m，4H，4OH)；IR(KBr)v/cm-13408，3303，3033，2918，1645，1606，1547，1506，1471，1393，1176，1078，883，759；MS[ESI(-)]m/z(％)415.4([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C18H20N2Na1O8[M+Na]+415.3499，found 415.3487.
实例72-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-苯基-1，3，4-噁二唑3a的合成402mg2a(1mmol)，3ml冰乙酸，600mg无水醋酸钠粉末，剧烈搅搅拌成糊状，滴加1ml溶有0.2ml溴的冰乙酸，滴加完毕继续室温反应2小时，停止反应，将反应液倒入15ml水中，搅拌有固体析出，过滤，柱层析[CHCl3∶C2H5OH＝3∶1(V/V)分离得到产物3a，收率87％，mp 199～201℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.2-8.1(d，9H，PhH)，5.38(d，1H，OCHO)，362～4.48(br，4H，4OH)，3.62～4.21(m，6H)IR(KBr)v/cm-13410，3031，2918，1612，1497，1247，1179，1070，841，740；MS[ESI(-)]m/z(％)423.2([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H20N2NaO7[M+Na]+423.3718，found 423.1168.
同法合成3b～3f实例82-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-1，3，4-噁二唑(3b)浅黄色粉末，收率73％，mp 210～213℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.28～8.46(d，8H，PhH)，5.38(d，1H，OCHO)，3.63～4.47(br，4H，4OH)，3.63～4.20(m，6H)；IR(KBr)v/cm-13389，3020，2927，1613，1552，1523，1342，1179，1075，855，740，659；MS[ESI(-)]m/z(％)468.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H19N3NaO9[M+Na]+468.3695，found 468.1014.
实例92-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-(4-氯-苯基)-1，3，4-噁二唑(3c) 白色絮状固体，收率68％，mp 128～129℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.27～8.22(d，8H，PhH)，5.37(d，1H，OCHO)，3.58～4.47(br，4H，4OH)，3.38～4.22(m，6H)；IR(KBr)v/cm-13390，3027，2914，1608，14961408，1244，1177，1042，842，742；MS[ESI(-)]m/z(％)457.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H19Cl1N2NaO7[M+Na]+457.8166，found 457.0779，实例102-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-(4-胺基-苯基)-1，3，4-噁二唑(3d)白色晶体，收率59％，mp＞300℃，1HNMR(CD3COCD3，400 MHz)δ7.12-8.15(d，8H，PhH)，5.25(d，1H，OCHO)，4.63(b，2H，NH2)361～4.37(br，4H，4OH)，3.61～4.21(m，6H)；IR(KBr)v/cm-13413，3317，3013，2920，1609，1497，1410，1306，1178，1039，840，741；MS[ESI(-)]m/z(％)438.3([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H21N3NaO7[M+Na]+438.3865，found 438.3807.
实例11
2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-(4-甲氧-苯基)-1，3，4-噁二唑(3e)白色晶体，收率54％，mp121～123℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ6.94～7.87(d，8H，PhH)，5.31(d，1H，OCHO)，3.58～4.23(br.4H，4OH)，3.58～4.07(m，6H)，3.67(s，3H，OCH3)；IR(KBr)v/cm-13334，3037，2912，1613，1494，1422，1307，1243，1179，1039，841，663；MS[ESI(-)]m/z(％)453.3([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd forC21H22N2NaO8[M+Na]+453.3978，found 453.3971.
实例122-(4-β D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-苯乙基1，3，4-噁二唑(3f)淡黄色晶体，收率71％，mp＞300℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.21～8.22(d，9H，PhH)，5.57(s，2H，CH2)，5.21(d，1H，OCHO)，3.50～4.47(m，6H)，3.61～4.47(m，4H，4OH)；IR(KBr)v/cm-13410，3057，2913，1626，1569，1493，1309，1237，1078，855，657；MS[ESI(-)]m/z(％)437.3([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd forC21H22N2NaO7[M+Na]+437.3984，found 437.3887.
实例132-(4-β- D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-呋喃基1，3，4-噁二唑(3g)淡黄色晶体，收率65％，mp256～258℃.1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ6.21～7.52(d，7H，PhH)，5.21(d，1H，OCHO)，3.50～4.47(m，6H)，3.61～4.47(m，4H，4OH)；IR(KBr)v/cm-13434，3059，2906，1612，1601，1557，1533，1498，1409，1315，1246，1078，843，741，653；MS[ESI(-)]m/z(％)413.3([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C18H18N2Na1O8[M+Na]+413.3340，found 413.3329.
权利要求
1一类具有镇静活性的含1，3，4-噁二唑杂环的豆腐果甙类化合物，其结构如式(I)。 其中，式(I)中的Ar可以是脂肪链，芳香基，取代芳香基。
2根据权利要求1所述的具有镇静活性的含1，3，4-噁二唑杂环的豆腐果甙类化合物，其特征是所说的Ar的脂肪链可以为C1-C8的烷基。
3根据权利要求1所述的具有镇静活性的含1，3，4-噁二唑杂环的豆腐果甙类化合物，其特征是所说的Ar的芳香基可以为苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基，对氨苯基，对硝苯基，呋喃基等。
4以化学式(I)为代表的化合物的合成方法，其特征是通过豆腐果苷，以冰醋酸作催化剂在乙醇中与取代羧酸肼回流反应得到中间体4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛取代苯甲酰腙类似物，然后在溴作氧化剂的条件下上述中间体发生N-羰基腙氧化环合反应得到含1，3，4-噁二唑杂环的豆腐果甙类化合物
5本发明化合物可以做成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂以及注射剂或其它临床可以接受的适宜剂型。
全文摘要
本发明公开了具有改善中枢神经系统功能的豆腐果苷类衍生物，及其制备方法。该类化合物具有良好的镇静、安眠、抗惊厥作用。目前已以药品名“神衰果素片”被收入2000年版《中国药典》。该类豆腐果苷类衍生物新药具有如下化学式(I)。本发明所提供的豆腐果苷类衍生物是以具有镇静、安眠、抗惊厥活性的植物活性单体豆腐果苷为母体化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，设计并制备的对改善中枢神经系统功能具有高活性的化合物。
文档编号A61K31/7042GK101085793SQ20071004944
公开日2007年12月12日 申请日期2007年7月5日 优先权日2007年7月5日
发明者李家林, 尹述凡, 李颖, 樊波 申请人:四川大学