专利名称：一种预防与治疗脑血栓的凝胶贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及透皮给药制剂技术领域最新分子凝胶与水凝胶相结合制成油水 两性凝胶贴剂，采用当归、川芎、红花、地龙四味中药组合物提取的有效成分 的混合物为基础加以药用基质制备的具有治疗脑血栓透皮吸收分子油水两性凝 胶贴剂及其制备方法，具体是一种治疗脑血栓的中药分子油水两性凝胶贴剂。
背景技术：
透皮给药系统或经皮吸收贴剂，指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收 进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。经 皮吸收贴剂的特点在于，透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道 的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异，维持恒定 有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副 反应。减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大 多数病人易于接受，同时使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。
所谓的油水两性凝胶不是我们通常说的阴阳离子，因为分子凝胶一般都是 由油性溶剂、有机溶剂或者二者的混合物作为溶剂，是具有亲油性质的凝胶， 而水凝胶中所用的溶剂水占很大一部分，是具有亲水性质的凝胶，二者配合使 用，故称为油水两性凝胶。
分子凝胶为凝胶因子(某些小分子有机化合物)在非水介质中通过非共价 键相互作用，自发地聚集、组装有序的三维纤维网络结构，使介质凝胶化。分 子凝胶具有热的可逆性的特点，制作工艺简单，凝胶体含大量有机溶剂，适合做为亲油性药物的贮库，但分子凝胶存在内聚力低，粘性小，与皮肤顺应性差，不 适合制成贴剂等缺点。水凝胶含水量高，适合做为亲水性药物的贮库，对皮肤顺 应性强，但是受自身性质的影响，胶体可塑性差、弹性小。综上所述，为结合 这两种凝胶剂的优点，采用复合凝胶因子将两种凝胶体分散混匀，以分子凝胶 为骨架材料，水凝胶做为黏性材料制成的贴剂基质，既富有弹性形态，与皮肤 有良好的顺应性，可反复剥离、复贴，同时又提高了亲水性药物和疏水性药物 的载药量。两种凝胶在基质中缠绕交错均匀分布，通过范德华力等非共价键形 式结合，通过与皮肤充分接触，两性药物经各自通道持续透过皮肤，进入血液 循环，发挥药效。
脑血栓是在脑动脉粥样硬化和斑块基础上，在血流缓慢、血压偏低的条件 下，血液的有形成分附着在动脉的内膜形成血栓，称之为脑血栓。临床上以偏 瘫为主要临床表现。多发生于50岁以后，男性略多于女性。
其临床表现为患者发病前曾有肢体发麻，运动不灵、言语不清、眩晕、视 物模糊等征象。常于睡眠中或晨起发病，患肢活动无力或不能活动，说话含混 不清或失语，喝水发呛。多数病人意识消楚或轻度障碍。面神经及舌下神经麻 痹，眼球震颤，肌张力和腹反射减弱或增强，病理反射阳性，腹壁及提睾反射 减弱或消失等。
脑血栓是老年人的一种常见疾病。可引起中风、半身不遂、口眼歪斜、口 角流涎、下肢瘫萎，具调査结果显示，脑血栓患者占心脑血管患者总数的1/8， 而且随着人们生活水平的提高，比例还在持续上升，并且越趋于年轻化。这种 病一旦发生给患者和家属都带来了诸多困难。
国内外出现的主要几种用于治疗脑血栓的药物都不十分理想。如丹参注射
液，其主要成分是丹参，治疗高血脂有效率为80%，价格便宜，但是治疗脑血栓的效果并不显著。国外进口的某些药物如东菱克栓酶，治疗脑血栓有效率为90%， 但是价格比较高，而且只有在比较大的医院才能买到，不能长期使用。现有的 药物对于治疗脑血栓均有一定的功效，但是效果普遍不十分明显，且疗程长、 治愈效果差、有的药物具有一定的副作用，导致一些脑血栓患者由患病初期的 "软瘫"，经过一段时间药物治疗变为"硬瘫"。给患者增加了痛苦，并没有达 到治疗的目的。
本发明是提供一种可通行经络，养血活血，祛风止痛的有效预防和治疗脑 血栓的中药组方和外用油水两性凝胶贴剂。
发明内容
本发明在大量的研究基础上，发明了一种治疗和预防脑血栓比较有效的纯 中药组方制剂，并将其制备为油水两性凝胶贴剂，便于患者携带和使用。
本方中当归有补血，活血，调经，止痛，润肠的作用；川芎有活血行气， 祛风止痛的作用；红花有活血通经，祛瘀止痛的作用；地龙有清热息风，通络， 平喘，利尿的作用。诸药相合，通过通行经络，行气活血，祛瘀，养血而达到 预防和治疗脑血栓的功效。
本发明所采取的技术方案是 一种治疗脑血栓的中药组合油水两性凝胶贴 剂及其制备方法，其由背衬层、粘胶层、保护层组成，其特征在于该贴剂中的 粘胶层主要由药物、油水两性凝胶及促渗透剂组成。该制剂由以下重量份的药 物提取物组成，其中，当归5-25，川芎5-25，红花2-15，地龙5-15。粘胶层 中药物有效成分与油水两性凝胶(分子凝胶水凝胶为1: I一IO)的重量份比 为1: 1-25。透皮促进剂3 — 8重量份，凝胶贴剂中中药混合物的有效成分的重 量百分比含量为5%_50%。透皮渗透剂、药物有效成分提取物、分子凝胶与水 凝胶分别按比例和顺序加入，混合均匀，均匀涂布在背衬层上，复合上保护层，挤压成型后，灭菌、冲裁制成产品。
所述的药物分子凝胶可按下述方法制成1%—30%凝胶因子溶于特定的 有机溶剂或有机溶剂的混合物中。将药物溶于有机溶剂中，然后加入一定量的 凝胶因子搅拌混合，即得分子凝胶。所采用的凝胶因子分为两类，第一类为简
单的叔胺及其季铵盐如卵磷脂、N，N，N-三-十八烷胺、胆甾二十垸胺、甲基双十
八垸胺、双十八烷基二甲基氯化铵和环糊精衍生物类如3-环糊精等有机小分
子，第二类为脂肪酸衍生物如12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、
三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。有机溶剂包括烷烃类、芳香烃类、二甲
基亚砜(DMS0)、乙腈、l-丙醇、l-戊醇、1-辛醇、丙二醇，丙三醇、硅油、十 四/十六酸异丙酯等。
所述的药物水凝胶可按下述方法制成
第一类，2% —15%聚丙烯酸钠、1%—30XPVP和1%—20%CMC-NA固体粉 末混合均匀，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入40% —80%去离子水混合均匀即得。0%-15%添加剂，添加剂包括高岭土、淀粉、 微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等。
第二类，0. 1%-10%卡波姆、1%-20%聚丙烯酸钠、15%-40%丙三醇、30%-80% 丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加剂，添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅胶、 柠檬酸、枸橼酸、乙醇、三氯化铝、三乙醇胺、羟苯乙酯、硬脂酸铵、乙二胺 四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、苯甲酸钠、尼泊金类等等。
上述所述的第一类方子凝胶因子只能和第一类凝胶剂配合，第二类凝胶因 子和第二类凝胶剂配合。因为两类凝胶的基本性质不一样，交叉配合有可能发 生架构的改变或者化学反应。本发明所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物二甲基亚砜(DMS0);氮酮类 化合物月桂氮酮Azone;醇类化合物乙醇、丙二醇、甘油；挥发油类和或 它们的混合物等。所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸 或聚酯膜。
本发明中药材提取工艺不限于水提醇沉工艺，也可以是水提有机溶剂萃取
法、醇提有机溶剂萃取法及超临界流体萃取等其它提取工艺；贴剂的制备工艺 也可用刮涂成型等涂布工艺。本发明的凝胶贴剂可以做成任意形状。
工艺条件
A. 药物提取工艺
(a) 取一定的中药当归粉碎，超临界C02流体萃取，萃取温度20-8(TC、萃 取压力10-40Mpa、萃取时间l-4h， C02流量10-30L/h，得到萃取物，备用。
(b) 取一定的中药川芎，粉碎，采用C02超临界提取，萃取温度为30-80 。C，压力15-40MP，时间1-6个小时，携带剂药材二l: 4-15，携带剂为不同浓 度的乙醇、乙酸乙酯、氯仿、甲醇等。
(c) 取一定量的中药红花，用50-100%乙醇回流提取三次，分别用3-10倍 量的醇提取60min，合并滤液，回收溶剂，浓縮至30-300ml浸膏状态，备用。
(d) 取一定量的中药地龙，加入2-10倍量的生理盐水浸泡2-12个小时， 清洗3-5次，去除黄色黏液物质，洗去杂质，于组织捣碎机中匀浆，加入生理 盐水，充分摇匀后，放在冰箱中6-24个小时，后离心20-80分钟，取上清液， 加入8-30倍的乙醇，于冰箱中过夜，滤去沉淀，滤液减压浓縮至30-300ml，备 用。
B. 贴剂的制备工艺(a)油水两性凝胶的配制工艺 第一类取一定量的聚丙烯酸钠、PVP和CMC-NA固体粉末加入搅拌器中， 加热20-9CTC，分散于丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入去离子水混合均 匀后加入分子凝胶所需的有机溶剂和药物提取物混匀后，加入混合凝胶因子后 缓慢搅拌混合均匀后，逐步降温直至室温，形成油水两性凝胶。
第二类取一定量的卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇、乙醇、添加剂
加入搅拌器中，加热20-9(TC，混合均匀后，加入分子凝胶所需的有机溶剂和药 物提取物混匀，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降温直至室温， 形成油水两性凝胶。
(b) 贴片的制备工艺
将混配好的药物基质均匀涂在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保 护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规 格进行冲裁、筛选、质检、包装。
(c) 油水两性凝胶贴剂应用特性
分别对水凝胶剂、油性凝胶剂、分子凝胶剂、两性凝胶贴剂四种凝胶从成 型性、初黏力、剥离力、韧弹力、对皮肤刺激性、制剂稳定性、患者的顺应性 七个性能指标进行考察。各项定义标准如下。
成型性将相同质量的四种凝胶均匀的涂布在无纺布上，观察胶体的整体
外观，结构松散程度。
初黏力根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中贴剂
初黏力的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。
剥离力根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中剥离
强度的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。韧弹性在涂布于无纺布上四种凝胶基质上放置相同大小的圆形玻璃片， 片中央置一个20g砝码，解除压力后，观察凝胶形状复原情况进行比较。
皮肤刺激性观察动物完整皮肤单次及多次接触凝胶剂所产生的局部刺激
反应。选取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分为8组，每组5 — 6只。 在给药前24h将豚鼠脊柱两侧去毛，检査去毛皮肤是否有伤口，分别在每只豚 鼠的左右两侧敷贴相同剂量的凝胶剂，观察单次给药去除凝胶剂后lh、24h、48h、 72h内皮肤出现红斑和水肿的情况。多次敷贴一周以上，停止后再观察一周，观 察记录每天皮肤的红肿和水肿情况及涂抹部位是否有色素沉着、出血等情况。 稳定性在室温条件下放置l个月，观察各个凝胶剂的性状改变情况。
患者的顺应性挑选若干健康成年人，分别贴敷四种凝胶剂，从皮肤的感
觉、使用方便程度等情况进行对比。
四种凝胶剂各种性能对比结果
水凝胶油性凝胶分子凝胶两性凝胶
成型性++ ++ + ++ +
初黏力+ + ++ +++十+
剥离力++ ++ ++ + +
韧弹性+++ +十+ + +
对皮肤刺激 性+ + ++ ++ ++ + +
稳定性++ ++ ++ + +
患者顺应性+ ++++ + +
注+ + +为好；++为中；+为差
具体实施例方式
以下通过具体实施方式
的实例，对本发明的上述内容做进一歩的详细说明，
10实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱 离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的 各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1:
透皮促进剂 月桂氮酮Azone 3. 5kg
分子凝胶 2.5%卵磷脂，
97.5%肉豆蔻异丙酯 100kg
水凝胶 8%聚丙稀酸钠，2%聚乙烯吡咯烷酮
2%羧甲基纤维素钠，20%丙二醇 20%丙三醇，48%去离子水 400kg
药物有效成分混合物 75kg
称取32kg聚丙烯酸钠、8kg聚乙烯吡咯垸酮和8kg羧甲基纤维素钠固体粉 末混合均匀，分散于80kg丙二醇、80kg丙三醇溶剂中，在搅拌器中混合均匀， 加入192L去离子水，混合均匀，取97.5kg肉豆蔻异丙酯置于搅拌器中，加入 75Kg药物有效成分混合物，混合物中含有当归提取物重量份为25kg，红花15kg， 地龙15kg，川芎20kg。加入3.5Kg月桂氮酮，60。C加热搅拌至完全混匀后，加 入2.5Kg卵磷脂，以100转/分缓慢搅拌均匀后，降温，温度降至室温后停止搅 拌静置5h即成凝胶。将混配好的药物凝胶基质均匀喷布在背衬层无纺布上，将 经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在 5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁，制得贴剂，耗损率15%，按中国药典贴剂 标准经质检合格率85%。合格品包装。
实施例2:透皮促进剂 油酸 3. 5kg
分子凝胶 5%单硬脂酸甘油酯
95%环己烷 150kg 水凝胶 0.5%卡波姆，5%聚丙烯酸钠
28. 5%丙二醇，60%丙三醇，
4%乙醇，1.4%高岭土，
0. 2%枸橼酸，0. 4%三乙醇胺 500kg 雷公藤提取物 100kg 称取25kg聚丙烯酸钠、2. 5kg卡波姆固体粉末混合均匀，分散于142. 5kg 丙二醇、300kg丙三醇溶剂中，在搅拌器中混合均匀，加入20Kg乙醇、7Kg高 岭土、 lKg枸橼酸、2Kg三乙醇胺，混合均匀，取142.5kg环己烷置于搅拌器中， 加入lOOKg药物有效成分混合物，混合物中含有当归提取物重量份为30kg，红 花20kg，地龙25kg，川芎25kg。加入3. 5Kg油酸，6(TC加热搅拌至完全混匀后， 加入7.5Kg单硬脂酸甘油酯，以100转/分缓慢搅拌均匀后，降温，温度降至室 温后停止搅拌静置5h即成凝胶。将混配好的药物基质均匀喷布在背衬层无纺布 上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度 控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁，制得贴剂，耗损率5%，按中国药典 贴剂标准经质检合格率95%。合格品包装。
权利要求
1. 一种预防与治疗脑血栓的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于它由背衬层、粘胶层、保护层组成，粘胶层由当归、川芎、红花、地龙四味中药有效成分提取物与分子凝胶、水凝胶、透皮促进剂混合制成，重量份配比为药物有效成分提取物10-200份，透皮促进剂3—8份，分子凝胶100—300份，水凝胶200—1000份。
2. 按照权利要求1所述的一种预防与治疗脑血栓凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于所述分子凝胶组成和重量百分比为凝胶因子1%—30%，溶剂或它们的混合物50%_90%。凝胶因子包括特定结构的叔胺及其季铵类有机化合 物如卵磷脂、N, N， N-三-十八垸胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八烷胺、双十八垸 基二甲基氯化铵；环糊精衍生物类如P-环糊精等有机小分子；脂肪酸衍生物如 12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油 酯等。溶剂包括烷烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMS0)、乙腈、2—乙氧基乙 醇、1-丙醇、1-戊醇、1-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异 丙酯等。
3. 按照权利要求1所述一种预防与治疗脑血栓的凝胶贴剂及其制备方法， 其特征在于所述水凝胶的组成和重量百分比为水溶性基质、非水溶性基质或 它们的混合物5%_30%，溶剂50%—90%，添加剂1% — 10%。水溶性基质和 非水性基质包括各种型号的聚丙稀酸、聚丙稀酸钠、卡波姆树脂、聚乙烯吡咯 垸酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇和/或它们的混合物；添加剂包 括高岭土、淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等；溶剂包括去离子 水、丙二醇、丙三醇、乙醇和/或它们的混合物。
4.按照权利要求1所述的一种预防与治疗脑血栓的凝胶贴剂及其制备方法， 其特征在于所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物、氮酮类、醇类化合物、挥发油类和/或它们的混合物。
5. 按照权利要求1所述的一种预防与治疗脑血栓的凝胶贴剂及其制备方法， 其特征在于所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚 酯膜。
6. 按照权利要求1所述的一种预防与治疗脑血栓的凝胶贴剂及其制备方法， 其特征在于所述的制备步骤包括 取一定量制备水凝胶所需的混合物、溶剂、去离子水和制备分子凝胶 所需的有机溶剂加入搅拌器中，加热20-90°C，搅拌混合均匀后，加入药 物有效成分提取物充分混匀，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后， 逐步降温直至室温，形成油水两性凝胶。
7. 按照权利要求1所述的一种预防与治疗脑血栓的凝胶贴剂及其制备方法， 其特征在于制备工艺为涂布成型工艺、挤压成型或喷涂成型工艺。
全文摘要
本发明涉及一种用于预防和治疗脑血栓的中药凝胶贴剂及其制备方法。本发明公开的用于预防和治疗脑血栓中药凝胶贴剂是由5％-50％的中药组合有效成分的提取物和95％-50％的药用辅料组成的药物制剂。本发明公开的中药凝胶贴剂是利用分子凝胶、水凝胶和药物提取物有效成分混合均匀后加入复合凝胶因子混合均匀后制成的中药贴剂，不同药物提取物通过各自的通道进入皮肤，分子凝胶中的油溶性成分对水溶性药物有排斥力，水性凝胶中的水溶性成分对油溶性药物有排斥力，推动了药物的吸收，有利于提高药效。
文档编号A61K36/286GK101468055SQ20071006048
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月28日 优先权日2007年12月28日
发明者周英超, 昊 方, 扬 李, 高惠明 申请人:天津市中宝制药有限公司