专利名称：：用于消化不良的凝胶贴剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及透皮给药制剂
技术领域：
最新分子凝胶与水凝胶相结合制成油水两性凝胶的贴剂，采用传统中药处方的中药提取物为基础加以药用基质制备的具有治疗消化不良的油水两性凝胶贴剂及其制备方法。
背景技术：
：透皮给药系统或经皮吸收贴剂，指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。经皮吸收贴剂的特点在于，透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异，维持恒定有效血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受，同时使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。所谓的油水两性凝胶不是我们通常说的阴阳离子，因为分子凝胶一般都是由油性溶剂、有机溶剂或者二者的混合物作为溶剂，是具有亲油性质的凝胶，而水凝胶中所用的溶剂水占很大一部分，是具有亲水性质的凝胶，二者配合使用，故称为油水两性凝胶。分子凝胶为凝胶因子(某些小分子有机化合物)在非水介质中通过非共价键相互作用，自发地聚集、组装有序的三维纤维网络结构，使介质凝胶化。分子凝胶具有热的可逆性的特点，制作工艺简单,凝胶体含大量有机溶剂，适合做为亲油性药物的贮库，但分子凝胶存在内聚力低，粘性小，与皮肤顺应性差，不适合制成贴剂等缺点。水凝胶含水量高，适合做为亲水性药物的贮库，对皮肤顺应性强，但是受自身性质的影响，胶体可塑性差、弹性小。综上所述，为结合这两种凝胶剂的优点，采用复合凝胶因子将两种凝胶体分散混匀，以分子凝胶为骨架材料，水凝胶做为黏性材料制成的贴剂基质，既富有弹性形态，与皮肤有良好的顺应性，可反复剥离、复贴，同时又提高了亲水性药物和疏水性药物的载药量。两种凝胶在基质中缠绕交错均匀分布，通过范德华力等非共价键形式结合，通过与皮肤充分接触，两性药物经各自通道持续透过皮肤，进入血液循环，发挥药效。随着我国经济的迅猛发展，人们生活节奏的加快，生活水平的提高，人们在出行方面选择乘坐汽车，以车代步极为普遍，在饮食方面一些省时、快捷、且含有高脂肪、高热量的快餐食品已越来越被人们所接受，在人们摄入高脂肪、高热量食品的同时，运动量在不断减少，由此给人们的身体带来许多负面影响，如便秘、消化不良等，久而久之会对人体造成伤害。但是现在人们的观念中认为这只是一种现象，并不是一种疾病，往往忽视了对它的治疗，造成不良的后果。本发明将其制成透皮贴剂，较易被人们接受，方便携带和使用。
发明内容本发明的目的在于结合最新分子凝胶和水凝胶的优点，避开人们传统的思维方式和认识观念，又避开一般水性凝胶剂可塑性差、油性凝胶剂对皮肤刺激性大、易污染衣物等缺点。本发明提供一种对消化不良具有明显效果的透皮吸收油水两性凝胶贴剂及其制备方法。本处方中山楂有消食化积，行气散瘀等作用；莱菔子消食除胀、降气化痰有的作用；决明子有清肝明目、润肠通便的作用；谷芽有消食健脾的作用。诸药相合，具有消食化积、润肠通便、行气健脾等功效，有较好的通便、消食化积的作用。将其制成油水两性凝胶贴剂，具有疗效显著、释药平稳缓慢持续。所用的凝胶内聚力较好，胶样有弹性，粘牢度较好，可以反复剥离复贴；含水量大，与皮肤顺应性强，有利于药物的透皮吸收；制备过程简单、方便。本发明所采取的技术方案是一种具有消食化积作用的中药组合油水两性凝胶贴剂及其制备方法，其由背衬层、粘胶层、保护层组成，其特征在于该贴剂中的粘胶层主要由药物、油水两性凝胶及促渗透剂组成。该制剂由以下重量份的药物提取物组成，其中，山楂10-40，莱菔子5-30，决明子5-25，谷芽10-40;粘胶层中药物有效成分和油水两性混合凝胶(分子凝胶水凝胶为1:1_10)的重量份比为1:1-15。透皮促进剂3—8重量份，凝胶贴剂中中药混合物的有效成分的重量百分比含量为5%—50%。透皮渗透剂、药物有效成分提取物、分子凝胶与水凝胶分别按比例和顺序加入，混合均匀，均匀涂布在背衬层上，复合上保护层，挤压成型后，灭菌、冲裁制成产品。所述的药物分子凝胶可按下述方法制成1。％—30%凝胶因子溶于特定的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。将药物溶于有机溶剂中，然后加入一定量的凝胶因子搅拌混合，即得分子凝胶。所采用的凝胶因子分为两类，第一类为简单的叔胺及其季铵盐如卵磷脂、N,N,N-三-十八烷胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八垸胺、双十八烷基二甲基氯化铵和环糊精衍生物类如P-环糊精等有机小分子，第二类为脂肪酸衍生物如:12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。有机溶剂包括垸烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、l-丙醇、l-戊醇、l-辛醇、丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异丙酯等。所述的药物水凝胶可按下述方法制成第一类，2%—15%聚丙烯酸钠、1%—30%PVP禾P1%—20%CMC-NA固体粉末混合均匀，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入40%—80%去离子水混合均匀即得。0%-15%添加剂，添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等。第二类，0.1%-10%卡波姆、1%-20%聚丙烯酸钠、15%-40%丙三醇、30%-80%丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加剂，添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅胶、柠檬酸、枸橼酸、乙醇、三氯化铝、三乙醇胺、羟苯乙酯、硬脂酸铵、乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、苯甲酸钠、尼泊金类等等。上述所述的第一类方子凝胶因子只能和第一类凝胶剂配合，第二类凝胶因子和第二类凝胶剂配合。因为两类凝胶的基本性质不一样，交叉配合有可能发生架构的改变或者化学反应。本发明所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物二甲基亚砜(DMSO);氮酮类化合物月桂氮酮Azone;醇类化合物乙醇、丙二醇、甘油；挥发油类和或它们的混合物等。所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。本发明中药材提取工艺不限于水提醇沉工艺，也可以是水提有机溶剂萃取法、醇提有机溶剂萃取法及超临界流体萃取等其它提取工艺；贴剂的制备工艺也可用刮涂成型等涂布工艺。本发明的凝胶贴剂可以做成任意形状。工艺条件A.药物提取工艺(a)山楂、谷芽的提取取一定量的山楂、谷芽，加药材14倍的水，煎煮4h，醇沉前浓縮液浓度为生药的1.5倍，醇沉浓度为45%，取上清液浓縮成浸膏，备用。(b)莱菔子的提取取一定量的莱菔子置于索氏提取器中，以石油醚为溶剂，8(TC回流提取8h，旋转蒸馏回收溶剂，得到亮黄色具特殊气味的清亮油状液体，备用。(C)决明子的提取取一定量的决明子，用90%的乙醇提取2次，每次lh。合并滤液，浓缩至稠膏，加水沉淀，滤液浓縮成浸膏，备用。B.贴剂的制备工艺(a)混合凝胶的配制工艺第--类取一定量的聚丙烯酸钠、PVP和CMC-NA固体粉末加入搅拌器中，加热20-90'C，分散于丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入去离子水混合均匀后加入分子凝胶所需的有机溶剂和药物提取物混匀后，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降温直至室温，形成凝胶。第二类取一定量的卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇、乙醇、添加剂加入搅拌器中，加热20-9(TC，混合均匀后，加入分子凝胶所需的有机溶剂和药物提取物混匀，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降温直至室温，形成凝胶。(b)贴片的制备工艺将混配好的药物基质均匀涂在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁、筛选、质检、包装。(c)凝胶贴剂应用特性分别对水凝胶剂、油性凝胶剂、分子凝胶剂、两性凝胶贴剂四种凝胶从成型性、初黏力、剥离力、韧弹力、对皮肤刺激性、制剂稳定性、患者的顺应性七个性能指标进行考察。各项定义标准如下。成型性将相同质量的四种凝胶均匀的涂布在无纺布上，观察胶体的整体外观，结构松散程度。初黏力根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中贴剂初黏力的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。剥离力根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中剥离强度的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。韧弹性在涂布于无纺布上四种凝胶基质上放置相同大小的圆形玻璃片，片中央置一个20g砝码，解除压力后，观察凝胶形状复原情况进行比较。皮肤刺激性观察动物完整皮肤单次及多次接触凝胶剂所产生的局部刺激反应。选取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分为8组，每组5—6只。在给药前24h将豚鼠脊柱两侧去毛，检查去毛皮肤是否有伤口，分别在每只豚鼠的左右两侧敷贴相同剂量的凝胶剂，观察单次给药去除凝胶剂后lh、24h、48h、72h内皮肤出现红斑和水肿的情况。多次敷贴一周以上，停止后再观察一周，观察记录每天皮肤的红肿和水肿情况及涂抹部位是否有色素沉着、出血等情况。稳定性在室温条件下放置l个月，观察各个凝胶剂的性状改变情况。患者的顺应性挑选若干健康成年人，分别贴敷四种凝胶剂，从皮肤的感觉、使用方便程度等情况进行对比。9四种凝胶剂各种性能对比结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注+++为好；++为中；+为差具体实施例方式以下通过具体实施方式的实例，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。实施例透皮促进剂月桂氮酮、油酸3.5kg分子凝胶2.5%卵磷脂，97.5%肉豆蔻异丙酯100kg水凝胶8%聚丙稀酸钠，2%聚乙烯吡咯烷酮2%羧甲基纤维素钠，20%丙二醇20%丙三醇，48%去离子水400kg山楂、谷芽提取物45kg莱菔子提取物15kg决明子提取物15kg称取32kg聚丙烯酸钠、8kg聚乙烯吡咯烷酮和8kg羧甲基纤维素钠固体粉末混合均匀，分散于80kg丙二醇、80kg丙三醇溶剂中，在搅拌器中混合均匀，加入山楂、谷芽提取物45kg和192L去离子水，混合均匀，取97.5kg肉豆蔻异丙酯置于搅拌器中，加入15kg莱菔子提取物15kg和决明子提取物15kg，同时加入3.5kgW桂氮酮和油酸的混合物，6(TC加热搅拌至完全混匀后，加入2.5Kg卵磷脂，以100转/分缓慢搅拌均匀后，降温，温度降至室温后停止搅拌静置5h即成凝胶。将混配好的药物凝胶基质均匀喷布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁，制得贴剂，耗损率15%，按中国药典贴剂标准经质检合格率85%。合格品包装。权利要求1.用于消化不良的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于它由背衬层、粘胶层、保护层组成，粘胶层由山楂、莱菔子、决明子、谷芽等四味中药的有效成分提取物与分子凝胶、水凝胶、透皮促进剂混合制成，重量份配比为药物有效成分提取物10-200份，透皮促进剂3—8份，分子凝胶100—300份，水凝胶200—1000份。2.按照权利要求1所述的用于消化不良的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于所述分子凝胶组成和重量百分比为凝胶因子1%—30%，溶剂或它们的混合物50%_90%。凝胶因子包括特定结构的叔胺及其季铵类有机化合物如卵磷脂、N，N，N-三-十八垸胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八烷胺、双十八垸基二甲基氯化铵；环糊精衍生物类如P-环糊精等有机小分子；脂肪酸衍生物如12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。溶剂包括烷烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、1-丙醇、l-戊醇、1-辛醇、1，2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异丙酯等。3.按照权利要求1所述的用于消化不良的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于所述水凝胶的组成和重量百分比为水溶性基质、非水溶性基质或它们的混合物5%—30%，溶剂50%—90%，添加剂1%—10%。水溶性基质和非水性基质包括各种型号的聚丙稀酸、聚丙稀酸钠、卡波姆树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇和/或它们的混合物；添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等；溶剂包括去离子水、丙二醇、丙三醇、乙醇和/或它们的混合物。14.按照权利要求1所述的用于消化不良的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物、氮酮类、醇类化合物、挥发油类和/或它们的混合物。5.按照权利要求1所述的用于消化不良的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。6.按照权利要求1所述的用于消化不良的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于所述的制备步骤包括取一定量制备水凝胶所需的混合物、溶剂、去离子水和制备分子凝胶所需的有机溶剂加入搅拌器中，加热20-90°C，搅拌混合均匀后，加入药物有效成分提取物充分混匀，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降温直至室温，形成油水两性凝胶。7.按照权利要求1所述的用于消化不良的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于制备工艺为涂布成型工艺、挤压成型或喷涂成型工艺。全文摘要本发明涉及一种用于消化不良的凝胶贴剂及其制备方法。本发明公开的用于治疗疼痛的中药贴剂是由2％-100％的中药提取物和98％-0％的药用辅料组成的药物制剂，山楂、谷芽是采用水提取法提取的水溶性提取物；莱菔子是采用索氏提取法提取的脂溶性成分；决明子是采用醇提法提取出脂溶性成分。本发明公开的中药贴剂是利用分子凝胶和水凝胶相混合制成的中药贴剂，脂溶性药物通过脂溶性通道进入皮肤，水溶性药物通过水溶性通道进入皮肤，这样在制作工艺上避免了药物与基质分离的问题，同时脂性基质对水性药物、水性基质对脂性药物都有一定排斥力，推动了药物的吸收，有利于提高药效。文档编号A61K36/899GK101468158SQ20071006048公开日2009年7月1日申请日期2007年12月28日优先权日2007年12月28日发明者周英超,昊方,扬李,高惠明申请人:天津市中宝制药有限公司