专利名称：：含有活性成分的肠衣颗粒的制作方法含有活性成分的肠衣颗粒
背景技术：
：1.发明领域本发明涉及含有活性成分和两层肠衣的颗粒。所述包衣颗粒可用于制造咀嚼片，该咀嚼片能在上肠道或一持续释放方式释放活性成分。2.
背景技术：
：口服药物通常以诸如片剂、胶囊、丸剂、锭剂或颗粒剂等固体形式提供。片剂可整体吞下、在口中咀嚼或溶于口腔。咀嚼片通常从包含活性药物颗粒及无活性成分(赋形剂)的混合物制造，且通常在无法提供整体吞下的片剂时给予。采用咀嚼片时，咀嚼作用有助于在片剂分裂时破碎片剂颗粒，并能提高消化道的吸收率。咀嚼片通常用于改善儿科和老年患者体内的药物分布。某些药物颗粒优选在肠内释放。为制造具有这些释放特性的片剂，努力集中于用仅在pH值高于胃环境内的pH时，如pH高于pH5.5时释放活性成分的聚合物涂层涂布芯。然而，不同于包衣的压縮片芯，可咀嚼剂型存在特殊困难。首先，由于可咀嚼剂型被咀嚼而不是被吞咽，因此在咀嚼时肠衣有可能与颗粒芯分离。其次，由于许多肠聚合物的粘稠特性，在压缩过程中许多涂层可能会附于片剂冲头和压縮机表面。在制造咀嚼片，尤其是那些压有字母和数字的咀嚼片时这一问题更加严重。其结果是，一部分咀嚼片和包衣颗粒会粘到片剂冲头的压花部分上，从而导致一部分片剂损失和内容物均匀性丧失。不幸的是，留在颗粒上的肠衣很少甚至没有，当这种剂型通过胃时，活性成分会过早释放到胃中。美国专利号4,800,087披露了一种制造能延迟释放活性成分的咀嚼片的方法，该方法釆用含有诸如增塑剂和/或低温、柔软、增塑剂样聚合物等成分的微胶囊聚合外层为片剂提供所需的弹性。不幸的是，在外层中使用这些组分在制造过程中通常会使片剂粘于压制工具，例如冲头和模具。需要有不仅可以咀嚼，而且能在肠道环境而非胃环境内有效释放活性成分的口服剂型。发明概述本发明包括、主要包括、和/或构成于如权利要求所述的颗粒和可咀嚼剂型。根据本发明，具有肠释放曲线的可咀嚼药物制剂可采用两个独立的聚合涂层制成。有利地，这种剂型在咀嚼期间不仅给使用者提供足够的味道掩蔽特性，而且能在肠道内有效释放活性成分。发明详述据信，本领域技术人员基于文中的描述能够最充分地利用本发明。以下具体实施方式仅用于例证而并非以任何方式限制其范围。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域一般技术人员通常理解的含义相同。同时，文中提及的所有公开、专利申请、专利以及其他参考资料通过引用纳入本文。文中，除非另有说明，所有百分数为重量百分数。此外，文中提及的所有范围包括两个端值之间数值的任意组合，包括这两个端值在内。文中，术语"基本覆盖"或"基本连续"是指涂层通常是连续的并通常覆盖芯的整个表面或者下层，从而几乎没有或者没有活性成分或者下层会暴露。"Tg"在文中表示玻璃转化温度，测定时根据Skoog在PrinciplesofInstrumentalAnalysis(仪器分析原理)，716-726(第3版，1985)中列出的差示扫描量热法过程，并使用购自TA仪器公司(TAInstrumentsCorporation)的2920差示扫描量热计。"肠的"是指在pH高于胃pH值(即，例如，在pH高于约5.0或高于约5.5或高于约6.0时)或者肠道pH值时能够溶解。"低温成膜材料"在文中是指在低于IO(TC的温度下形成膜的材料。"水溶的"或"水增溶的"在文中与非聚合材料联用时表示从微溶到易溶，即溶解1份非聚合水溶性溶质需要不超过100份的水。参见Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明顿药物科学与实践)，第208-209页(2000)。"水溶的"或"水增溶的"在文中与聚合材料联用则表示聚合物在水中溶胀并能够以分子水平分散形成均匀的分散体或胶体溶液。"水可分散的"在文中与聚合材料联用时表示在将剂型浸入水性介质60分钟后至少有一部分聚合物从剂型中离开，所述水性介质如体外溶解实验釆用的介质或肠胃液。包衣颗粒的芯可包含多种活性成分中的任何一种。合适的活性成分大致包括，但不限于，药物活性成分，膳食补充品、营养素、营养药，等等。更具体包括镇痛药、解充血药、祛痰药、镇咳药、抗组胺药、肠胃药、利尿药、质子泵抑制剂、支气管扩张药、睡眠诱导剂、维生素、矿物质、抗感染药、营养素、以及它们的混合物。一类优选的活性成分包括非甾类抗炎药(NSAID)，如布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、双氯芬酸、罗非昔布、塞来昔布和阿斯匹林。活性成分也可选自醋氨酚，伪麻黄碱，苯丙醇胺，氯屈米，美沙芬，苯海拉明，乘晕宁，美其敏，法莫替丁，洛哌丁胺，雷尼替丁，西咪替丁，比沙可啶，欧车前，阿司咪唑，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，西替利嗪，抗酸药，其混合物以及其药学上可接受的盐或其代谢物。最优选地，膳食活性成分选自下组阿斯匹林、醋氨酚、布洛芬、伪麻黄碱、美沙芬、苯海拉明、氯屈米、氯雷他定、碳酸钙、氢氧化镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化铝、其混合物以及其药学上可接受的盐。合适的肠胃药的例子包括，但不限于，抗酸药如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸二羟铝钠；刺激性泻药如比沙可啶、美鼠李皮、丹蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、去氢胆酸、以及它们的其混合物；H2受体拮抗剂如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼沙替丁；质子泵抑制剂如奧美拉唑或兰索拉唑；胃肠细胞保护剂如硫糖铝和米索前列醇；胃肠动力药如普卢卡必利；幽门螺旋杆菌(H.pylori)抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四环素、和甲硝唑；止泻药如地芬诺酯和洛哌丁胺；胃长宁；止吐药如昂丹司琼；镇痛药如美沙拉秦。在本发明的另一个实施方式中，所述活性成分可选自伪麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、氯屈米、美沙芬、苯海拉明、愈创甘油醚、阿司咪唑、特非那定、氯苯达诺、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、多西拉明(doxilamine)、薄荷脑、去甲阿司咪唑、西替利嗪、苯佐卡因、它们的混合物以及它们的药学上可接受的盐、酯、同分异构体和混合物。在另一个实施方式中，所述活性成分可以是哌醋甲酯、莫达非尼以及适于治疗注意缺陷障碍或注意障碍的其他活性成分、奥昔布宁、西地那非、及其药学上可接受的盐、酯、同分异构体和混合物。所述颗粒的芯可包含纯的结晶活性成分，或者活性成分与可选成分的混合物，所述可选成分例如粘合剂、表面活性剂、调味剂、甜味剂、释放改性剂以及本领域已知的其他赋形剂。合适的释放改性剂包括但不限于包括但不限于聚合物，如羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷和聚甲基丙烯酸酯。所述芯可采用各种熟知的造粒方法制成，包括高剪切力湿法造粒、喷雾干燥以及流化床造粒(包括旋转流化床造粒)。在一个实施方式中，所述颗粒芯是通过流化床造粒制造的。颗粒芯的平均直径可以从约30至约600微米，或约50至约400微米。所述施加于芯的第一包衣层包含Tg低于57'C的膜，例如，低于约4(TC或约35"C或者在约3(TC至约4(rC之间。在一个实施方式中，所述第一包衣层基本覆盖所述芯表面。适用于所述第一包衣层的成膜材料的例子包括这种低温肠成膜材料，其中包括但不限于以商品名"EudragitL30D"购自罗门哈斯公司(Rohm-HaasGmBH)的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物；苯二甲酸醋酸纤维素，如购自FMC公司(FMCCorporation)的"Aquateric";聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，如购自卡拉科公司(Colorcon，Inc.)的"Coateric;虫胶；羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；以及其衍生物和共聚物；或者它们的混合物。在一个实施方式中，所述第一包衣层可包含肠低温成膜共聚物，所述共聚物中含有平均分子量约为800,000聚甲基丙烯酸酯共聚物并在低于25°C的温度下形成聚合物膜。或者，所述第一包衣层可包含Tg高于约7(TC的成膜材料(或"硬聚合物")与增塑剂的组合，以便制造Tg低于57"C的混合膜。合适的Tg高于约70"C的成膜材料包括，但不限于丙烯酸酯的共聚物，例如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物，如以商品名"Eudragit"购自罗门制药公司(RohmPharma)的那些。这种硬性聚合成膜材料的例子包括，但不限于在pH5.5及以上时溶解的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物("EudragitL100-55");具有羧酸基的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物的30n/o分散体("EudragitL30");具有羧酸基的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物("EudragitL100");以及甲基丙烯酸与羧酸基的阴离子共聚物("EudragitS100");美国专利号4,800,087披露的"硬聚合物"；以及它们的衍生物和共聚物，和它们的混合物。所述第一包衣层可任选含有其他非肠成膜材料，基于所述第一包衣层的总重，其含量从约0%至约50%，例如，从约1%至约40%。适用于所述第一包衣层的这种成膜材料的例子包括，但不限于甲基丙烯酸酯共聚物，例如，以商品名"EudragitNE30D"购自罗门制药公司的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，或者是以商品名"EudragitE100"购自罗门制药公司的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯与羧酸官能团的阳离子聚合物；以商品名"Janocryl77"购自SCJ公司(S.C.Johnson)的苯乙烯丙烯酸酯；以商品名"Polyox"购自联合碳化物公司(UnionCarbideCorporation)的聚环氧乙烷；它们的衍生物和共聚物；以及它们的混合物。在一个实施方式中，基于所述第一包衣层中包衣材料的总重，所述第一包衣层包含从约50%至约80%，即，例如从约60%至约80%的Tg高于约70'C的成膜材料，例如，EudragitL-100共聚物，以及从约20%至约45%，艮卩，例如从约20%至约400/。的增塑剂，例如，水溶性丙二醇。在另一个实施方式中，基于所述第一包衣层的总重，所述第一包衣层包含，至少约40%，即，例如至少约50。/o的肠聚合物。合适的增塑剂的例子包括，但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨醇；拧檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油、菜油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂如聚山梨酯、月桂基硫酸钠和磺基琥珀酸二乙基己酯钠；甘油单醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；天然树胶；三醋精；柠檬酸乙酰三丁酯；草酸二乙酯；苹果酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；琥珀酸二丁酯；甘油三丁酸酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯；等等和/或它们的混合物。施加于所述第一包衣层表面的所述第二包衣层包含Tg高于约56T:的膜。在一个实施方式中，所述第二包衣层基本覆盖所述第一包衣层。适用于所述第11二包衣层的Tg高于约56"C的合适成膜材料的例子包括，但不限于上述丙烯酸酯的共聚物，例如，具有羧基的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物，如以商品名"EudragitL100-55"、"EudragitL30D-55"、"EudragitL100，，和"EudragitS100"购自罗门制药公司的那些；美国专利号4,800,087披露的"硬聚合物"；以及它们的衍生物和共聚物，和它们的混合物在某些实施方式中，这些成膜材料与增塑剂组合使用以形成所述Tg高于约56。C的第二层。或者，所述第二包衣层可包含Tg高于约7(TC的成膜材料与增塑剂的组合以制造Tg高于约56"C的混合膜。在一个实施方式中，所述第二包衣层包含高温成膜共聚物，该共聚物包含聚甲基丙烯酸与丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯中至少一个的反应产物，并在至少约3(TC形成聚合物膜。在一个实施方式中，所述第一包衣层的断裂伸长值为至少约70%，所述第二包衣层的断裂伸长值在约1%和约50%之间，各层的膜样品按照美国材料试验学会(ASTM)D882检测方法单独测试。根据该检测方法，膜样品采用ASTMD1708冲压模具铸造并切割或冲压，然后插入压机，如Naef公司(NaefCorporation)制造的8463号B型冲压机。然后将膜样品置于结构分析仪的两个夹具之间，所述分析仪如购自结构技术公司(TextureTechnologiesCorporation)的TA-XT2i型分析仪(HR)，夹具从两端拉长该膜并测量断裂时的百分值。本发明的同时用所述第一包衣层和第二包衣层包衣的颗粒的平均粒度可以从约30至约1000微米，g卩，例如从约50微米至600微米，或约100微米至400微米。本领域熟知的可选成分可被加入适用于所述第一包衣层组合物。这种可选成分的例子包括，但不限于填料，包括水溶性可压縮碳水化合物，如蔗糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、乳糖及其混合物；非pH依赖性聚合物，包括乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、明胶、结冷胶、黄原胶、豆角胶、鹿角菜胶、甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、麦芽糊精及其混合物，尤其是微晶纤维素、麦芽糊精和淀粉；甜味剂，包括阿斯巴特、乙酰舒泛钾、三氯蔗糖和糖精；崩解剂，如微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、交联羧甲基纤维素；防腐剂、调味剂、酸化剂、抗氧化剂、助流剂、表面活性剂以及着色剂。上述任何可选成分也适用于第二包衣层。通常，基于各组分的总湿重，适用于所述第一包衣层或所述第二包衣层的可选成分在组合物中的含量为从约1%至约40%。合适的表面活性剂包括合成和天然来源的离子型和非离子型材料，包括但不限于卵磷脂、甘油酯、糖酯、聚山梨酯、脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯、丙二醇酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物、以及它们的混合物。有用的聚山梨酯的例子包括失水山梨醇三油酸酸酯、失水山梨醇单棕酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸二甘油酯、乳酰棕榈酸甘油酯。乳酸衍生物包括硬脂酰乳酰乳酸钠和硬脂酰乳腺乳酸钙。当所述第一包衣层中存在表面活性剂时，基于所述第一包衣层的总重，表面活性剂的存在量从约2%至约10%。可采用流化床技术如沃斯特(Wurster)包衣法或旋转包衣法将溶液形式的所述第一包衣层施加于颗粒芯。有用的溶剂包括任何药学上合适的有机溶剂，如丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇；水性溶剂，如水；和它们的混合物。一种合适的溶剂混合物包含从约85:15至约95:5的丙酮和水。所述芯上的所述第一包衣层的厚度通常从约1微米至约20微米，例如从约2微米至约15微米或者从约4至约9微米。以所述包衣颗粒的总重计，加上所述第二包衣层之前，所述第一包衣层的含量可以从约5%至约50%，例如从约15%至约25%。所述包衣芯上的所述第二包衣层的厚度通常从约1至约20微米，例如，从约2至约15微米或者从约4微米至约9微米。基于具有两个包衣层的颗粒的重量，所述第二包衣层的存在量从约2%至约40%,例如从约3%至约20%或约5%至约15%。所述第二包衣层可通过上述用所述第一包衣层包裹芯的方法施加于包衣芯。一种方法中，将所述第二包衣层的成分溶于适当溶剂，然后采用流化床技术如沃斯特包衣法或旋转包衣法将所得包衣溶液施加于颗粒芯。有用的溶剂包括任何药学上合适的有机溶剂，如丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇；水性溶剂，如水；和它们的混合物。一种溶剂是乙醇和水的混合物。在该实施方式中，包衣溶液中乙醇与水的比例通常从约10:90至约90:10，例如从约50:50至约80:20。本领域技术人员容易了解，诸如溶液喷洒速率、干燥空气温度和流速之类的包衣条件必需经过调节以实现液体包衣溶液施加速率与溶剂蒸发速率之间的平衡，从而使所述第二包衣层均匀沉积到颗粒表面形成颗粒表面不会过湿的完整的膜。这些方法的细节是本领域熟知的，并列于，例如，Lieberman等，"PharmaceuticalDosageForms-Tablets，，(药物剂型—片剂)，第3巻，第3章ParticleCoatingMethods(颗粒包衣方法)(1990)，该文献通过引用纳入本文。包含本发明颗粒的片剂可通过本领域已知的任何方法制造。制造片剂的常规方法包括直接压片("干混合")，干法造粒再压片，以及湿法造粒再干燥和压片。其他方法包括采用压辊技术，如chilsonator(美国的一种压片机)或递墨辊，或者模压、铸造或挤出技术。所有这些方法都是本领域熟知的，并描述于，例如，Lachman等，"TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy，，(工业制药原理和实践)，第11章，(第3版，1986)，该文献通过引用纳入本文。在一个通过直接压片法制成片剂的实施方式中，具有两个包衣层的颗粒与任何其他合适的可选成分的掺合物被直接压片。掺合之后，将预定体积的颗粒装入旋转压片机的模具腔，压片机连续旋转将一部分"冲模药片"从装料位置带到压縮位置。颗粒在上冲头和下冲头之间被压实到弹出位置，所得片剂在此处被下冲头推出模具腔并被固定的"取出"杆引导至弹出斜槽。在需要咀嚼片的实施方式中，对颗粒压制程度进行控制以使所得片剂相对柔软，即使它们的硬度最高达到约15千克力/平方厘米(kp/cm2)，例如从约1kp/cm2至约10kp/cn^或者从约2kp/ci^至约6kp/cm2。"硬度"是本领域用来描述通过常规药用硬度检测设备如Schleuniger硬度检测仪测得的直径断裂强度的术语。为比较不同尺寸片剂该值的大小，将断裂强度对断裂面积作标准化(断裂面积大致为片剂直径乘以厚度)。这种标准化的值用kp/ci^表示，在本领域有时被称为片剂拉伸强度。关于片剂硬度试验的一般讨论描述于Leiberman等，2PharmaceuticalDosageForms-Tablets(药物剂型-片剂)，213-217，327-329(第二版，1990)(以后称为"Lieberman")。本发明所述包衣组合物的一个优点可根据美国药典(USP)No.29中列出的指南通过含量均一性分析加以证实。具体地说，特定活性成分的含量均一性可通过测量一批内10片随机样品中活性成分的浓度来测量，以确定样品的整体相对标准差(RSD)是否低于6.0%,即，低于约5.0%，或低于3.0%,或低于2.0%，或低于1.0%。该值表明，在压片过程中几乎没有或没有片剂材料损失在或粘附于片剂冲头表面。证实本发明包衣组合物性能的另一种方法是测量不同时间点释放到酸性介质中的活性成分的量，g卩，释放的活性成分的量越低则包衣组合物的肠道特性越佳。合适的肠衣溶解方法描述于USPNo.29。用于这些方法的合适的酸性介质包括胃液和0.1N盐酸，以及加入了在动物或人的肠胃道中发现的合适的酶类的酸。不同的分析时间点可包括，但不限于，30分钟，60分钟，90分钟，120分钟，180分钟，和240分钟。证实本发明包衣组合物性熊的再一种方法是测定压制包含这种包衣的颗粒时在片剂压制表面损失的材料的量，即，损失的材料量越少则包衣组合物的肠道特性越佳。根据该方法，测量了压片时从预定片剂重量中损失的材料的重量，且压片时损失的材料重量低于30mg，例如低于20mg或低于10mg。这种潜在材料损失的后果是，当测量本发明片剂的重量差异时RSD小于5.0%，例如小于3.0%，例如小于2.0%，例如小于1.0%。本发明咀嚼片中的活性成分以治疗有效量存在，即在口服给药后产生所需治疗反应并且可被本领域技术人员方便检测到的量。在确定这种量时，给予特定活性成分时必须考虑活性成分的生物利用度特征、剂量方案、患者的年龄和体重以及其他因素。在另一个实施方式中，第二活性成分可存在于片剂基质中。咀嚼片在基质中还可包含其他常规成分，例如填料，包括水溶性可压縮碳水化合物，如蔗糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、乳糖及其混合物；常规干粘合剂，包括纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉及其混合物，尤其是微晶纤维素；甜味剂，包括阿斯巴特、乙酰舒泛钾、三氯蔗糖和糖精；崩解剂，如微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石和蜡。所述咀嚼片还可包含药学上可接受的佐剂，包括例如防腐剂、调味剂、酸化剂、抗氧化剂、助流剂、表面活性剂和着色剂。有利地，由于包衣层不会延迟活性成分的溶解，因此根据本发明制造的颗粒可用于制造具有肠道或缓冲释放曲线的即释剂型，例如，缓冲的阿斯匹林。在一个实施方式中，该包衣颗粒满足USP对于它们所含特定活性成分的溶解要求。在所述活性成分是阿斯匹林的本发明的一个实施方式中，采用USP溶解装置II(搅拌法(paddlemethod)),少于10%的活性成分在120分钟内释放到0.1N盐酸溶液中，并有超过80%的活性成分在90分钟时释放到pH6.8磷酸盐缓冲液中。本发明所述的具有两个包衣层的颗粒尤其适用于会融化的咀嚼片剂型，该剂型要求颗粒同时具有肠道和应激耐性，即包衣在制造过程或咀嚼过程的压力下不会变形或破裂。"融化剂型"在文中是指基本不要或者不要咀嚼便可在摄入后30秒内方便地溶于口中的剂型。有利地，高度塑化的内层能为颗粒提供充足的耐应力特性。通过降低外层中增塑剂的量能使所得本发明颗粒具有高拉伸强度并使其表面不会发粘，因此能防止压片过程中的粘附问题。在对咀嚼片进行压花的实施方式中，片剂表面可具有深度至少约0.2mm而宽度至少约1.0mm的字母和数字标记。在一个实施方式中，包衣的活性成分被混入含有单水合葡萄糖和三氯蔗糖的基质中。片剂中的单水合葡萄糖为可直接压縮的形式。也就是说，所述单水合葡萄糖的平均粒度为约100至约500微米，即，例如，从约100微米至约250微米或者从约150微米至约200微米。这种粒度对于赋予制剂合适的流动性和压縮性有益，同时能提供本发明所述的柔滑和奶油状口感。基于片剂总重，存在于片剂中的单水合葡萄糖的量通常从约15%至约90%，S卩，从约25%至约85%的从约30%至约75%。通过以下实施例阐述了本发明的具体实施方式。本发明不限于这些实施例中列出的具体限制，其范围由附加权利要求限定。除非另有说明，百分数和比例基于重量给出。实施例实施例l:肠释放包衣溶液的制备制备第一包衣溶液(I)时在环境条件下将丙二醇、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物(EudragitL30D-55)以及单硬脂酸甘油酯(GMS)分散在纯水中，从而最终的分散体含有25.8%的包衣材料。基于最终包衣的干重，包衣材料的重量百分比如下表A所示表A-包衣溶液(I)的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>承购自美国罗门公司(RohmAmerica,LLC)。在另一容器中制备第二包衣层溶液(II)，制备时在环境条件下将丙二醇、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物(EudragitL30D-55)和单硬脂酸甘油酯(GMS)分散在纯水中，从而最终的分散体含有20.6%的包衣材料。基于最终包衣的干重，包衣材料的重量百分比如下表B所示表B-包衣溶液(II)的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例2:包衣活性成分颗粒的制备包衣阿斯匹林颗粒的制备2000克阿斯匹林结晶(Rhodine3025，20目晶体)依次用实施例1所述的第一包衣溶液I和第二包衣溶液II单独包衣，喷雾速率为约20克/分，采用GlattGPCG-5/9流化床单元和沃斯特包衣法，制造温度条件为约30。C至约32°C，雾化空气压力为2.6巴。基于颗粒和两层肠衣的总干重，所得包衣阿斯匹林颗粒含有约41%的两层肠衣，单独的第二层肠衣约8.5%。施加所述第二包衣层之前，基于所述第一包衣层包衣的颗粒的总干重，所得包衣阿斯匹林颗粒含有约35.5%的所述第一包衣层。实施例3:供评价其功效的片剂的制备将下表C列出的所有材料(包衣的阿斯匹林除外)手动通过30目筛。将所得混合物和包衣的阿斯匹林在4夸脱V-Blender中混合5分钟。表C:可咀嚼颗粒的组分<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>然后从混合机中取出所得混合物从在旋转压片机中以60rpm压片，采用1/2"圆周直径平面斜边压片工具，以得到重量为770mg、硬度范围约为4至约7千克力、厚度约5.4至约5.9毫米的药片，所述硬度通过Lieberman所述的硬度试验测定。用该方法制造至少1500片药片，未观察到有材料粘到片剂冲头表面。实施例4:溶解数据的分析阿斯匹林溶解试验:将实施例3制造的阿斯匹林片剂在含有1000ml0.1N盐酸溶液(酸阶段)的USPI型设备(篮式，100RPM)中于37'C放置120分钟。除去阿斯匹林片之后，取20mL所得溶液分析阿斯匹林浓度("酸样品")。然后将相同的阿斯匹林在含有1000mlpH6.8磷酸缓冲液(缓冲阶段)的另一USPI型设备(篮式，100RPM)中于37'C放置90分钟。除去阿斯匹林片之后，取20mL所得溶液分析阿斯匹林浓度("碱样品")。分析酸样品和碱样品的阿斯匹林含量，并与按照理论浓度制备的在酸阶段时间点和缓冲阶段时间点分别达到100%活性物质释放的标准溶液进行比较。分析样品时采用装备有波长设定为277nm的UV检测器的3x150mmC18ji-BondapakWaters高压液相色谱(HPLC)，进样体积为10pL，流速为1.0mL/分钟，流动相含有65:350.1M磷酸二氢铵(pH2.90):乙腈。阿斯匹林峰的大致保留体积为3.0mL。对按照实施例3所述方法制造的6片药片独立重复该过程。结果显示，药片在酸环境中释放的阿斯匹林低于10%,而在pH6.8缓冲环境中释放的阿斯匹林为100%。因此，该实施例显示，本发明所述包衣能为阿斯匹林颗粒提供有效的肠释放特性。实施例5:聚合膜的制备和Tg分析单独制备具有下表D所列配方的5种膜，制备时在室温下将约0.5mL去离子水和丙二醇(购自陶氏化学品公司(DowChemicalCorporation))在烧杯中混合。在其中加入购自德古萨公司(DegussaCo卬oration)的EudragitL30D-55聚合物并混合。然后将5种混合物置于4(TC烘箱内并干燥至少12小时。采用购自德州仪器公司(TAInstrumentsCorporation)的2920差示扫描热计分析干燥的膜的Tg。结果示于下面的表D:表D膜EudragitL30D-55重量丙二醇重量EudragitL30D诉Tg(。C)(mg)(mg)二醇的比例118953095:582.52■3090:1056.53993080:2029.942333070:301.352004060:40-2.719权利要求1.一种肠衣颗粒，其包括a)含有活性成分的颗粒芯；b)基本覆盖所述芯并具有表面的第一层；和c)第一层表面上的第二层，其中，所述第一层的Tg低于40℃，而所述第二层的Tg高于约56℃。2.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述第二层基本覆盖所述第一层。3.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述第一层的存在量以所述包衣颗粒的总重计从约5%至约50%,而所述第二层的存在量以所述包衣颗粒的总重计从约3%至约20%。4.如权利要求l所述的颗粒，其特征在于，所述活性成分选自下组非甾类抗炎药、阿斯匹林、醋氨酚、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯屈米、美沙芬、苯海拉明、乘晕宁、美其敏、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、阿司咪唑、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、抗酸药、莫达非尼、哌醋甲酯、奥昔布宁，其药学上可接受的盐、其代谢物、及其混合物。5.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述第一层包含以下物质甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；或其衍生物、共聚物或混合物。6.如权利要求5所述的颗粒，其特征在于，所述第一层包含平均分子量约为800,000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物。7.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，以所述第一层的总干重计，所述第一层包含a)从约60。/。至约80。/。的Tg高于约7(TC的成膜材料；和b)从约20%至约40%的增塑剂。8.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，以所述第一层的总干重计，所述第一层包含-a)从约60%至约80%的Tg高于约70°C的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物；和b)从约20%至约40%的增塑剂。9.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，以所述第二层的总干重计，所述第二层包含a)从约80。/。至约95。/。的Tg高于约7(TC的成膜材料；和b)从约5%至约20%的增塑剂。10.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，以所述第一层的总干重计，所述第一层包含a)从约60%至约80%的选自下组的成膜材料甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，以及其衍生物、共聚物或混合物；和b)从约20%至约40%的增塑剂。11.如权利要求8所述的颗粒，其特征在于，所述增塑剂选自下组聚乙二醇；丙二醇；甘油；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油；表面活性剂；甘油单醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；三醋精；柠檬酸乙酰三丁酯；琥珀酸二丁酯；氢化蓖麻油；脂肪酸.，取代的甘油三酯；和甘油酯；和它们的混合物。12.如权利要求9所述的颗粒，其特征在于，所述增塑剂选自下组聚乙二醇；丙二醇；甘油；拧檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油；表面活性剂；甘油单醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；三醋精；柠檬酸乙酰三丁酯；琥珀酸二丁酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯；和甘油酯；和它们的混合物。13.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述第一层的断裂伸长值为至少约70%。14.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述第二层包含丙烯酸酯的共聚物。15.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，所述第二层包含成膜共聚物，该共聚物包含聚甲基丙烯酸与丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯中至少一个的反应产物。16.如权利要求1所述的颗粒，其特征在于，以所述第一层的总重计，所述第一层包含至少约50°/。的肠聚合物。17.—种包含权利要求l所述颗粒的片剂。18.—种包含权利要求1所述颗粒的咀嚼片。19.如权利要求18所述的咀嚼片，其特征在于，所述活性成分是非甾类抗炎药、阿斯匹林、醋氨酚、伪麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、氯屈米、美沙芬、苯海拉明、乘晕宁、美其敏、氯苯达诺、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、阿司咪唑、氯雷他定、莫达非尼、哌醋甲酯、奥昔布宁、地氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、抗酸药，或者其药学上可接受的盐、代谢物、或混合物。20.—种包含肠衣颗粒的咀嚼片，所述颗粒包含a)含有活性成分的颗粒芯；b)基本覆盖所述芯的第一层，所述第一层具有表面；和c)基本覆盖所述第一层表面的第二层，其中，所述第一层的Tg低于4(TC，而所述第二层的Tg高于约56°C，且所述第一层包含甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；或者它们的衍生物、共聚物或混合物。21.如权利要求20所述的咀嚼片，其特征在于，所述第一层包含平均分子量约为800,000的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物。22.如权利要求20所述的咀嚼片，其特征在于，以所述第一层的总干重计，所述第一层包含a)从约60。/。至约80Q/。的Tg高于约7(TC的成膜材料；和b)从约20°/。至约40°/。的增塑剂。23.如权利要求20所述的咀嚼片，其特征在于，以所述第一层的总干重计，所述第一层包含a)从约60°/。至约80%的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物；和b)从约20%至约40°/。的增塑剂。24.如权利要求20所述的咀嚼片，其特征在于，以所述第一层的总干重计，所述第一层包含a)从约60%至约80%的选自下组的成膜材料甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物，苯二甲酸醋酸纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，虫胶，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，以及其衍生物、共聚物和混合物；和从约20%至约40%的增塑剂。25.如权利要求22所述的咀嚼片，其特征在于，所述增塑剂选自下组聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、植物油、表面活性剂、甘油单醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、天然树胶、三醋精、柠檬酸乙酰三丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、琥珀酸二丁酯、甘油三丁酸酯、氢化蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酯和甘油酯；和它们的混合物。26.如权利要求23所述的咀嚼片，其特征在于，所述增塑剂选自下组聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、植物油、表面活性剂、甘油单醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、天然树胶、三醋精、柠檬酸乙酰三丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、琥珀酸二丁酯、甘油三丁酸酯、氢化蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酯和甘油酯；和它们的混合物。27.如权利要求20所述的咀嚼片，其特征在于，所述第一层的断裂伸长值为至少约70%。28.如权利要求20所述的咀嚼片，其特征在于，所述第二层包含丙烯酸酯的共聚物。29.如权利要求20所述的咀嚼片，其特征在于，所述第二层包含成膜共聚物，该共聚物包含聚甲基丙烯酸与丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯中至少一个的反应产物30.如权利要求20所述的咀嚼片，其特征在于，以所述第一层的总重计，所述第一层包含至少约20%的肠聚合物。31.—种包含至少一种第一颗粒和至少一种第二颗粒的咀嚼片，所述第一颗粒包含a)含有第一活性成分的第一颗粒芯；b)基本覆盖所述第一颗粒芯的第一层，所述第一层具有表面；和c)第一层表面上的第二层，所述第二包衣层的Tg高于约56X:，其中，所述第一层的Tg低于4(TC并包含甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；或者它们的衍生物、共聚物或混合物；和所述第二颗粒包含含有第二活性成分的第二颗粒芯。32.如权利要求31所述的咀嚼片，其特征在于，所述第二层包含丙烯酸酯的共聚物。33.如权利要求31所述的咀嚼片，其特征在于，所述第二层包含成膜共聚物，该共聚物包含聚甲基丙烯酸与丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯中至少一个的反应产物。34.—种包含肠衣颗粒的融化剂型，所述颗粒包含a)含有活性成分的颗粒芯；b)基本覆盖所述芯的第一层，所述第一层具有表面；和c)基本覆盖所述第一层表面的第二层，其中，所述第一层的Tg低于4(TC，而所述第二层的Tg高于约56。C，且所述第一层包含甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；或者它们的衍生物、共聚物或混合物。全文摘要披露了肠衣颗粒和咀嚼片。该肠衣颗粒包括含有活性成分的芯，由Tg低于40℃的聚合物构成的基本覆盖所述芯的第一包衣层；以及由高温成膜聚合物构成的基本覆盖所述第一包衣层的第二包衣层。所述颗粒可被制成片剂形式，如咀嚼片形式，从而立即释放活性成分。文档编号A61K9/26GK101472568SQ200780022768公开日2009年7月1日申请日期2007年6月18日优先权日2006年6月19日发明者H·黄申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司