作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物的制作方法

专利名称：：作为凝血因子xia抑制剂的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲类似物的制作方法
技术领域：
：本发明一般性地涉及抑制凝血因子XIa(factorXIa)和/或血浆激肽释放酶(plasmakallikrein)的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺(arylpropynamide)或芳基甲基脲化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞病症(thromboembolicdisorder)的方法。
背景技术：
：尽管存在抗凝血药(anticoagulant)和抗血小板药(antiplateletagent)，但血栓栓塞性疾病(thromboembolicdisease)在发达国家中仍然是主要死亡原因，所述抗凝血药诸如华法林(warfarin)肝素、低分子量肝素(LMWH)及合成戊多糖，以及所述抗血小板药诸如阿司匹林与氯吡格雷(clopidogrel)口服抗凝血药华法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原(prothrombin)的翻译后成熟，且已证实对于静脉血栓形成与动脉血栓形成是有效的。但是，其用途受到限制，这是因为其狭窄的治疗指数，治疗作用的缓慢开始，多种饮食与药物的相互作用，及对监测与剂量调整的需要。因此，发现与发展用于预防与治疗很多种血栓栓塞性病症的安全且有效的口服抗凝血药已变得日益重要。一种途径是以抑制凝血因子XIa(FXIa)为靶标由此抑制凝血酶产生。凝血因子XIa为牵涉在血液凝固调节中的血浆丝氨酸蛋白酶，所述血液凝固是在体内由组织因子(TF)与凝血因子VII(FVII)结合而产生凝血因子VIIa(FVIIa)所引发的。得到的TF:FVIIa复合物活化凝血因子IX(FIX)和凝血因子X(FX)，从而导致生成凝血因子Xa(FXa)。所产生的FXa对凝血酶原转化为少量的凝血酶产生催化作用，然后该途径被组织因子途径抑制剂(tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI)关闭。接着凝血过程利用催化量的凝血酶，经由凝血因子V、VIII和XI的反馈活化，而得以进一步传播(Walsh，P.N.Thromb.Haemostasis.1999，82，234-242.)。所生成的大量凝血酶将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，后者聚合以形成血凝块的结构框架，且凝血酶使血小板活化，而血小板为凝血的关键细胞组份(Hoffman，M.BloodReviews2003，17，S1-S5)。因此，凝血因子XIa在传播此放大回路(amplificationloop)中发挥关键作用，因此成为抗血栓形成疗法中引人注目的靶标。
发明内容本发明提供了新颖的芳基丙酰胺、芳基丙烯酰胺、芳基丙炔酰胺或芳基甲基脲化合物及其类似物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化合物或前药，其用作丝氨酸蛋白酶尤其是凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。本发明也提供用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药的方法及中间体。本发明也提供药物组合物，其包含药用载体及至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。本发明也提供用于治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，其包括向需要所述治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。本发明也提供本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。当继续披露时，以展开的形式描述本发明的这些特征及其它特征。具体实施例方式I.本发明化合物在第一方面，本发明尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药其中A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-10碳环基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基被0-1个R1和0-3个R2取代；条件是当A为含有一个或多个氮原子的杂环基时，A不通过A环上的任何氮原子与L1相连；L1为-CHR5CH2-、-CH(NR7R8)CH2-、-CR5＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-C(R5R6)NH-、-CH2O-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-CH2NR10-或-NHNH-；条件是当L1为-CH2O-时，则A不是未取代的苯基；R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、-(CH2)rNR7R8、-C(＝NR8)NR8R9、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；R1a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、任选被0-2个R2b取代的3-7元碳环基-(CH2)r-或5-7元杂环基-(CH2)r-，所述5-7元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-7元杂环基被0-2个R2b取代；可供选择地，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的原子连在一起形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代；R2a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2b在每次出现时独立为＝O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8SO2Rc、C1-4烷基或-(CF2)rCF3；R3为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至12元杂环基-(CH2)r-，所述5至12元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至12元杂环基被0-3个R3a和0-1个R3d取代；R3a在每次出现时独立为＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)OR3b、C1-4烷基C(O)-、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8CO2R3c、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-NHSO2CF3、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-(CH2)rOC(O)R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、被R3e取代的C1-6烷基、被R3e取代的C2-6烯基、被R3e取代的C2-6炔基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、被0-3个R3d取代的C6-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；可供选择地，当两个R3a基团取代在相邻原子上时，它们可与它们所连接的原子连在一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-2个R3d取代；R3b在每次出现时独立为H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；R3c在每次出现时独立为被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；R3d在每次出现时独立为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个Rd取代；R3e在每次出现时独立为H、-(CH2)rORa、F、＝O、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个Rd取代；R4为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-OC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)2Rb、-(CH2)rNR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)2Rc或被0-2个R4a取代的C1-4烷基；R4a在每次出现时独立为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc；R5在每次出现时独立为H、F、CF3、-(CH2)rORa、＝O、-(CH2)rNR7R8、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rCO2Ra、-(CH2)rCONR8R9或C1-4烷基；R6在每次出现时独立为H、F或C1-4烷基；R7在每次出现时独立为H、C1-6烷基、C3-10碳环基-(CH2)n-、(5至10元杂芳基)-(CH2)n-、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、碳环基、杂芳基和芳基被0-2个Rf取代；其中所述杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R8在每次出现时独立为H、C1-6烷基、苯基-(CH2)n-或5至10元杂环基-(CH2)n-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、苯基和5至10元杂环基任选被0-2个Rf取代；可供选择地，R7和R8，当与同一氮原子相连时，结合形成包含碳原子和0-3个选自N、O和S(O)p的额外杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-2个Rf取代；R8a为H或C1-4烷基；R9在每次出现时独立为H、C1-6烷基或苯基-(CH2)n-；其中所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；可供选择地，R8和R9，当与同一氮原子相连时，结合形成包含碳原子和0-2个选自N、O和S(O)p的额外杂原子的5至12元杂环，其中所述5至12元杂环被0-2个Rd取代；R10在每次出现时独立为H或被0-3个R10a取代的C1-6烷基；R10a在每次出现时独立为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)pRc；R11为H、C1-4烷基或苄基；Ra在每次出现时独立为H、CF3、C1-6烷基、C3-7环烷基-(CH2)r-、C6-10芳基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述C3-7环烷基、C6-10芳基或5至10元杂环基任选被0-2个Rf取代；Rb在每次出现时独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、被0-2个Rd取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代；Rc在每次出现时独立为CF3、被0-2个Rf取代的C1-6烷基、被0-2个Rf取代的C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C6-10芳基)-C1-4烷基或(5至10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述C6-10芳基被0-3个Rf取代，以及所述5至10元杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rf取代；Rd在每次出现时独立为H、＝O、＝NR8、ORa、F、C1、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、C1-4烷基-SO2NR8-、-NR8SO2CF3、苯基-SO2NR8-、-S(O)2CF3、C1-4烷基-S(O)p-、苯基-S(O)p-、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基或被0-2个Re取代的C2-6炔基；Re在每次出现时独立为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、C1-4烷基-SO2NR8-、-NR8SO2CF3、苯基-SO2NR8-、-S(O)2CF3、C1-4烷基-S(O)p-、苯基-S(O)p-或-(CF2)rCF3；Rf在每次出现时独立为H、＝O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、C1-4烷基-SO2NRg-、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-苯基、-S(O)2CF3、C1-4烷基-S(O)p-、苯基-S(O)p-、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基-(CH2)n-或5至10元杂环基-(CH2)n-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Rg在每次出现时独立为H、C1-6烷基或苯基-(CH2)n-；n在每次出现时选自0、1、2、3和4；p在每次出现时选自0、1和2；以及r在每次出现时选自0、1、2、3和4。在第二个方面，本发明包括在第一个方面范围中的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中R3为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的苯基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的萘基或5至12元杂环基-(CH2)r-，所述5至12元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至12元杂环基被0-3个R3a和0-1个R3d取代；R4为H、甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOH、-(CH2)rC(O)ORa、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-(CH2)rNH2、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)2Rc；以及R11为H或苄基。在第三个方面，本发明包括在第一个方面范围中的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、OCH3、CH3、Et、NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2或-SO2NH2；R2在每次出现时独立为F、Cl、Br、CF3、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-NR7R8、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-1个R2a取代的C1-6烷基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环基，其中所述5-7元杂环基被0-2个R2b取代；可供选择地，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的原子连在一起形成5至7元碳环或5至7元碳环杂环，所述5至7元碳环杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代；R3为被0-2个R3a和0-1个R3d取代的苯基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的萘基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的1，2，3，4-四氢萘基或被0-2个R3a和0-1个R3d取代的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、2-羟吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、7-氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基(phthalazine)、二氢酞嗪基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢吲哚基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁嗪基、二氢喹唑啉基、二氢喹喔啉基、苯并噻嗪基、苯并噁嗪基、四氢苯并氮杂基、二氢苯并环庚烯基和四氢喹啉基；R3a在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、甲基、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、-CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、四氢呋喃-2-基-CH2-OC(O)NH-、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、吗啉代-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-3-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-2-基-CH2-OC(O)NH-、哌啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-OC(O)NH-、吗啉代-CH2CH2-OC(O)NH-、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙基羰基)-氨基]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、(N-吗啉代)-C(O)-、N-吗啉代CH2CH2-NH-、-NR7R8、1H-咪唑-2-基-NH-、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、N-吗啉代或5至6元杂环基-(CH2)r-，所述5至6元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至6元杂环基被0-1个R3d取代；R4为H、F、Cl、Br、OH、OMe、NH2、Me、Et、CF3、-CH2OH、-C(O)2H、CO2Me、CO2Et、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)N(Me)2或-CH2CO2H；以及R11为H或苄基。在第四个方面，本发明包括在第一、第二、或第三个方面范围中的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中A被0-1个R1和0-3个R2取代并且A选自C3-7环烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡咯烷基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻酚基、3，4-亚甲基二氧-苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和吡唑基；L1为-CH2CH2-、-CH(NH2)CH2-、-CH(NHCOMe)CH2-、-CH(NHCOEt)CH2-、-CH(NHCO2(t-Bu))CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH(CH2CO2H)NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、CF3、NH2、-CH2NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-SO2NH2、SRa、ORa或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、CF3、Me、Et、ORa、CN、NO2、NR7R8、-CH2OMe、-SRa、-CH2SMe、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-CH2NR7R8、-SO2NH2、-SO2Me、-NHSO2Rc、-CH2NHSO2Rc、-C(O)NR8R9、-NHC(O)Rc、-CH2NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-CH2NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-CH2NHC(O)NHRc或被0-2个R2b取代的5-7元杂环基，所述5-7元杂环基选自吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、哌啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基和四唑基；可供选择地，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的原子连在一起形成包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂环；R3为被0-2个R3a取代的苯基、被0-2个R3a取代的萘基或包含碳原子和1-2个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基被0-2个R3a取代；R3a在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、四氢呋喃-2-基-CH2-OC(O)NH-、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、吗啉代-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-3-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-2-基-CH2-OC(O)NH-、哌啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-OC(O)NH-、吗啉代-CH2CH2-OC(O)NH-、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙基羰基)-氨基]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、(N-吗啉代)-C(O)-、N-吗啉代CH2CH2-NH-、-NR7R8、1H-咪唑-2-基-NH-、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基或N-吗啉代或5至6元杂环基-(CH2)r-，所述5至6元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至6元杂环基被0-1个R3d取代；可供选择地，两个R3a基团位于相邻的原子上，它们可与它们所连接的原子连在一起形成5至10元杂环，所述5至10元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述5至10元杂环被0-2个R3d取代；R4为H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、Me、Et、CO2H、CO2Me或CO2Et；以及R8a为H、Me或Et。在第五个方面，本发明包括在第一、第二、第三或第四个方面范围中的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中A被0-2个Ra取代并且A选自R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CF3、OMe、OEt、OPh、OBn、SMe、SEt、S(n-Pr)、SBn、-CH2SMe、SO2Me、SO2NH2、NH2、-CH2NH2、NO2、C(O)Me、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、-CH2NHCOPh、-NHCO2Me、-CH2NHCO2Et、-CH2NHCO2(i-Pr)、-CH2NHCO2(t-Bu)、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO(CH2)2CO2H、-CONHPh、-NHCONHMe、-CH2NHCONHEt、-CH2NHCONH(CH2)2CO2Et、-CH2NHCONHPh、-CH2NHCONH(4-Cl-Ph)、-CH2NHCONHBn、-NHSO2Me、-CH2NHSO2Me、-CH2NHSO2Et、-CH2NHSO2(n-Pr)、-CH2NHSO2(i-Pr)、(正戊基)SO2NHCH2-、-CH2NHSO2Ph、-CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph)、-CH2NHSO2(4-Cl-Bn)、-CH2NHSO2CH2CH2Ph、-CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph)、(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)SO2NHCH2-、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、3-羧基-N-哌啶基、吡唑-1-基、4-羧基-吡唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、4-羧基-1，2，3-三唑-1-基、4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-5-基、5-Me-四唑-1-基、5-CF3-四唑-1-基或(四氢呋喃-2-基)CH2O-；R3为被0-2个R3a取代的苯基、被0-2个R3a取代的萘基、被0-2个R3a取代的1，2，3，4-四氢-萘基或被0-2个R3a取代的5至12元杂环基，所述5至12元杂环基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、2-羟吲哚基、1-氧代异二氢吲哚基(isoindoline-1-one)、吲唑基、3-氧代-1H-吲唑基(1H-indazole-3-one)、7-氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、4-氧代-3H-喹唑啉基、酞嗪基、1-氧代-2H-酞嗪基、1-氧代-2H-3，4-二氢酞嗪基、4-氧代-1H-喹啉基、2-氧代-1H-喹啉基、1-氧代-2H-3，4-二氢异喹啉基、2-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2-氧代-3H-苯并噁唑基、2-氧代-1，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-1，4-二氢-3，1-苯并噁嗪基、2-氧代-3，4-二氢-1H-喹唑啉基、2，4-二氧代-1，3-二氢-喹唑啉基、2，3-二氧代-1，4-二氢-喹喔啉基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、3(4H)-氧代-2H-苯并[1，4]噻嗪基、3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪基、2-氧代-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂基、2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂基、6-氧代-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯基、2-氧代-苯并咪唑基、2-氧代-1，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-3H-苯并噁唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基，和1，2，3，4-四氢喹啉基；R4为H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me或CO2Et；R8a为H或Me。在第六个方面，本发明包括在第一个方面范围中的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中A为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-羧基-5-氯苯基、2-甲氧基羰基-5-氯苯基、2-(N-(甲氧基羰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(乙氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苄氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(3-丙酸)羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(3-甲基脲基)-5-氯苯基、2-(3-乙基脲基甲基)-5-氯苯基、2-[3-(2-乙氧基羰基-乙基)-脲基甲基]-5-氯苯基、2-(3-苯基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-(4-氯苯基)脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-苄基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(N-(甲基磺酰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(甲基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正戊基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(4-甲基羰基氨基苯基)磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苄基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(2-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、3-氨基甲酰基-苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-苄基氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-甲硫基甲基-5-氯苯基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-氯苯基、3-三氟甲基-2-氟苯基、2-三氟甲基-5-氯苯基、5-溴-2-氟苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2-甲基磺酰基-5-氯苯基、2-甲基磺酰氨基-5-氯苯基、2-苯基氨基甲酰基-5-氯苯基、2-(3-羧基-N-哌啶基)-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-氨基苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、2-苯氧基苯基、2-苯氧基-5-氯苯基、2-(N-吡咯烷基)-5-氯苯基、2-(吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(4-羧基-吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-5-基)-5-氯苯基、2-(5-甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-5-氯苯基、3，4-亚甲基二氧-苯基、环戊基、2-氧代-吡咯烷-1-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、3-氯-异噁唑-5-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、2(1H)-氧代-5-氯吡啶-1-基、吲哚-1-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-甲基-6-氯苯并噻唑-4-基、2，6-二氯苯并噻唑-4-基、2-[(3-羧基)-吡唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(3-羧基)-吡唑-1-基]-5-甲基苯基、2-氟-3-氯-6-(四唑-1-基)苯基、2-氟-3-氯-6-(甲基羰基)苯基、2-甲基羰基-5-氯苯基、2-(氨基羰基)-5-氯苯基、2-(甲基氨基羰基)-5-氯苯基或2-(氨基磺酰基)-5-氯苯基；L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；R3为苯基、联苯-3-基(3-biphenyl)、联苯-4-基(4-biphenyl)、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-N，N-二甲基氨基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄基氧基苯基、4-(叔丁氧基甲基)-苯基、4-甲基磺酰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-羧基甲基苯基、4-羧基甲基苯基、4-甲氧基羰基甲基苯基、3-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基乙基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基羰基甲基苯基、4-氨基羰基甲基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基甲基苯基、4-脒基苯基、3-甲基羰基氨基苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、4-氨基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基氨基苯基、4-甲基磺酰基氨基苯基、2，4-二氟苯基、3-氟-4-氰基苯基、4-氨基-3-羧基苯基、4-氨基-3-甲氧基羰基苯基、2，4-二氯苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-氨基甲酰基苯基、3-羧基-4-氰基苯基、3-苯基-4-氨基甲酰基苯基、4-(2-氧代-1-哌啶子基)-苯基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基、1-苄基-吡唑-4-基、5-苯基-噁唑-2-基、5-氨基甲酰基-噻吩-2-基、5-羧基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、苯并咪唑-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、3-氨基-苯并异噁唑-6-基、3-氨基-苯并异噁唑-5-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、3-氨基-吲唑-5-基、3-羟基-吲唑-5-基、3-氨基-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基、3-氨基-4-氟-吲唑-6-基、3-氨基-5-氟-吲唑-6-基、3-氨基-7-氟-吲唑-6-基、4-亚氨基-3，4-二氢-2H-酞嗪-1-酮-7-基、3-(四唑-5-基)-苯基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮-6-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-5-基、2H-异喹啉-1-酮-6-基、2，4-二氨基喹唑啉-7-基、4-NH2-喹唑啉-7-基、R4为H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me或CO2Et；以及R8a为H或Me。在第七个方面，本发明包括在第一个方面范围中的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中A为3-氯苯基、3-甲基苯基、2，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、5-氯-噻吩-2-基、3，4-亚甲基二氧苯基、2-甲氧基羰基-5-氯苯基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-[(4-羧基)-吡唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-吡唑-1-基]-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-氟-3-氯-6-(四唑-1-基)苯基、2-氟-3-氯-6-(甲基羰基)苯基或2-甲基羰基-5-氯苯基；L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-或-CH2NH-；R3为R4为H、Me或Cl；R8a为H或Me；以及R11为H或苄基。在第八个方面，本发明尤其提供了式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中M为A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-10碳环基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基被0-1个R1和0-3个R2取代；条件是当A为含有一个或多个氮原子的杂环基时，A不通过A环上的任何氮原子与L1相连；L1为-CHR5CH2-、-CH(NR7R8)CH2-、-CR5＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-C(R5R6)NH-、-CH2O-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-CH2NR10-或-NHNH-；条件是当L1为-CH2O-时，则A不是未取代的苯基；R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、-(CH2)rNR7R8、-C(＝NR8)NR8R9、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；R1a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、任选被0-2个R2b取代的3-7元碳环基-(CH2)r-或5-7元杂环基-(CH2)r-，所述5-7元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-7元杂环基被0-2个R2b取代；可供选择地，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的原子连在一起形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代；R2a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2b在每次出现时独立为＝O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8SO2Rc、C1-4烷基或-(CF2)rCF3；R3在每次出现时独立为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至12元杂环基-(CH2)r-，所述5至12元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至12元杂环基被0-3个R3a和0-1个R3d取代；R3a在每次出现时独立为＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)OR3b、C1-4烷基C(O)-、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8CO2R3c、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-NHSO2CF3、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-(CH2)rOC(O)R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、被R3e取代的C1-6烷基、被R3e取代的C2-6烯基、被R3e取代的C2-6炔基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、被0-3个R3d取代的C6-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；可供选择地，当两个R3a基团取代在相邻原子上时，它们可与它们所连接的原子连在一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-2个R3d取代；R3b在每次出现时独立为H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；R3c在每次出现时独立为被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；R3d在每次出现时独立为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个Rd取代；R3e在每次出现时独立为H、-(CH2)rORa、F、＝O、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个Rd取代；R4在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-OC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)2Rb、-(CH2)rNR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)2Rc或被0-2个R4a取代的C1-4烷基；R4a在每次出现时独立为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc；R5在每次出现时独立为H、F、CF3、-(CH2)rORa、＝O、-(CH2)rNR7R8、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rCO2Ra、-(CH2)rCONR8R9或C1-4烷基；R6在每次出现时独立为H、F或C1-4烷基；R7在每次出现时独立为H、C1-6烷基、C3-10碳环基-(CH2)n-、(5至10元杂芳基)-(CH2)n-、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、碳环基、杂芳基和芳基被0-2个Rf取代；其中所述杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R8在每次出现时独立为H、C1-6烷基、苯基-(CH2)n-或5至10元杂环基-(CH2)n-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、苯基和5至10元杂环基任选被0-2个Rf取代；可供选择地，R7和R8，当与同一氮原子相连时，结合形成包含碳原子和0-3个选自N、O和S(O)p的额外杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-2个Rf取代；R9在每次出现时独立为H、C1-6烷基或苯基-(CH2)n-；其中所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；可供选择地，R8和R9，当与同一氮原子相连时，结合形成包含碳原子和0-2个选自N、O和S(O)p的额外杂原子的5至12元杂环，其中所述5至12元杂环被0-2个Rd取代；R10在每次出现时独立为H或被0-3个R10a取代的C1-6烷基；R10a在每次出现时独立为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)pRcR11为H、C1-4烷基或苄基；变量Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、n、p和r在每次出现时独立与在第一个方面中所定义的情况相同；条件是当M为吡啶环，L1为-CH＝CH-，以及R3为未取代的苯基时，则A不是取代的苯基；当M为吡啶环，L1为-CH2O-，以及R3为羧基取代的吡啶基时，则A不是9H-芴-9-基；当M为嘧啶环，L1为-CH2CH2-时，A不是含氮的杂环基。在第九个方面，本发明包括在第八个方面范围中的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中R3在每次出现时独立为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的苯基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的萘基或5至12元杂环基-(CH2)r-，所述5至12元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至12元杂环基被0-3个R3a和0-1个R3d取代；R4在每次出现时独立为H、甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOH、-(CH2)rC(O)ORa、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-(CH2)rNH2、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)2Rc；以及R11为H。在第十个方面，本发明包括在第八个方面范围中的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、OCH3、CH3、Et、NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2或-SO2NH2；R2在每次出现时独立为F、Cl、Br、CF3、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-NR7R8、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-1个R2a取代的C1-6烷基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环基，其中所述5-7元杂环基被0-2个R2b取代；可供选择地，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的原子连在一起形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代；R3在每次出现时独立为被0-2个R3a和0-1个R3d取代的苯基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的萘基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的1，2，3，4-四氢萘基或被0-2个R3a和0-1个R3d取代的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、2-羟吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、7-氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、二氢酞嗪基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢吲哚基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁嗪基、二氢喹唑啉基、二氢喹喔啉基、苯并噻嗪基、苯并噁嗪基、四氢苯并氮杂基、二氢苯并环庚烯基和四氢喹啉基；R3a在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、-CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、四氢呋喃-2-基-CH2-OC(O)NH-、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、吗啉代-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-3-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-2-基-CH2-OC(O)NH-、哌啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-OC(O)NH-、吗啉代-CH2CH2-OC(O)NH-、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙基羰基)-氨基]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、(N-吗啉代)-C(O)-、N-吗啉代CH2CH2-NH-、-NR7R8、1H-咪唑-2-基-NH-、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、N-吗啉代或5至6元杂环基-(CH2)r-，所述5至6元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至6元杂环基被0-1个R3d取代；R4在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、OH、OMe、NH2、Me、Et、CF3、-CH2OH、-C(O)2H、CO2Me、CO2Et、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)N(Me)2或-CH2CO2H；R8在每次出现时独立为H、C1-6烷基或苯基-(CH2)n-；以及R11为H。在第十一个方面，本发明包括在第八、第九或第十个方面范围中的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中A被0-1个R1和0-3个R2取代，并且A选自C3-7环烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡咯烷基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻酚基、3，4-亚甲基二氧-苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和吡唑基；L1为-CH2CH2-、-CH(NH2)CH2-、-CH(NHCOMe)CH2-、-CH(NHCOEt)CH2-、-CH(NHCO2(t-Bu))CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH(CH2CO2H)NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、CF3、NH2、-CH2NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-SO2NH2、SRa、ORa或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、CF3、Me、Et、ORa、CN、NO2、NR7R8、-CH2OMe、-SRa、-CH2SMe、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-CH2NR7R8、-SO2NH2、-SO2Me、-NHSO2Rc、-CH2NHSO2Rc、-C(O)NR8R9、-NHC(O)Rc、-CH2NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-CH2NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-CH2NHC(O)NHRc或被0-2个R2b取代的5-7元杂环基，所述5-7元杂环基选自吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、哌啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基和四唑基；可供选择地，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们可与它们所连接的原子连在一起形成包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂环；R3在每次出现时独立为被0-2个R3a取代的苯基、被0-2个R3a取代的萘基或包含碳原子和1-2个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基被0-2个R3a取代；R3a在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、四氢呋喃-2-基-CH2-OC(O)NH-、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、吗啉代-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-3-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-2-基-CH2-OC(O)NH-、哌啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-OC(O)NH-、吗啉代-CH2CH2-OC(O)NH-、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙基羰基)-氨基]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、(N-吗啉代)-C(O)-、N-吗啉代CH2CH2-NH-、-NR7R8、1H-咪唑-2-基-NH-、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基或N-吗啉代或5至6元杂环基-(CH2)r-，所述5至6元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至6元杂环基被0-1个R3d取代；可供选择地，两个R3a基团位于相邻的原子上，它们可与它们所连接的原子连在一起形成5至10元杂环，所述5至10元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至10元杂环被0-2个R3d取代；R4在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、Me、Et、CO2H、CO2Me或CO2Et；以及R8在每次出现时独立为H或C1-4烷基。在第十二个方面，本发明包括在第八、第九、第十或第十一个方面范围中的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中A被0-2个Ra取代并且A选自R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CF3、OMe、OEt、OPh、OBn、SMe、SEt、S(n-Pr)、SBn、-CH2SMe、SO2Me、SO2NH2、NH2、-CH2NH2、NO2、C(O)Me、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、-CH2NHCOPh、-NHCO2Me、-CH2NHCO2Et、-CH2NHCO2(i-Pr)、-CH2NHCO2(t-Bu)、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO(CH2)2CO2H、-CONHPh、-NHCONHMe、-CH2NHCONHEt、-CH2NHCONH(CH2)2CO2Et、-CH2NHCONHPh、-CH2NHCONH(4-Cl-Ph)、-CH2NHCONHBn、-NHSO2Me、-CH2NHSO2Me、-CH2NHSO2Et、-CH2NHSO2(n-Pr)、-CH2NHSO2(i-Pr)、(正戊基)SO2NHCH2-、-CH2NHSO2Ph、-CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph)、-CH2NHSO2(4-Cl-Bn)、-CH2NHSO2CH2CH2Ph、-CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph)、(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)SO2NHCH2-、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、3-羧基-N-哌啶基、吡唑-1-基、4-羧基-吡唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、4-羧基-1，2，3-三唑-1-基、4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-5-基、5-Me-四唑-1-基、5-CF3-四唑-1-基或(四氢呋喃-2-基)CH2O-；R3在每次出现时独立为被0-2个R3a取代的苯基、被0-2个R3a取代的萘基、被0-2个R3a取代的1，2，3，4-四氢-萘基或被0-2个R3a取代的5至12元杂环基，所述5至12元杂环基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、2-羟吲哚基、1-氧代异二氢吲哚基、吲唑基、3-氧代-1H-吲唑基、7-氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、4-氧代-3H-喹唑啉基、酞嗪基、1-氧代-2H-酞嗪基、1-氧代-2H-3，4-二氢酞嗪基、4-氧代-1H-喹啉基、2-氧代-1H-喹啉基、1-氧代-2H-3，4-二氢异喹啉基、2-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2-氧代-3H-苯并噁唑基、2-氧代-1，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-1，4-二氢-3，1-苯并噁嗪基、2-氧代-3，4-二氢-1H-喹唑啉基、2，4-二氧代-1，3-二氢-喹唑啉基、2，3-二氧代-1，4-二氢-喹喔啉基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、3(4H)-氧代-2H-苯并[1，4]噻嗪基、3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪基、2-氧代-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂基、2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂基、6-氧代-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯基、2-氧代-苯并咪唑基、2-氧代-1，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-3H-苯并噁唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基，和1，2，3，4-四氢喹啉基；R4在每次出现时独立为H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me或CO2Et；以及R8在每次出现时独立为H或Me。在第十三个方面，本发明包括在第八个方面范围中的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中A为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-羧基-5-氯苯基、2-甲氧基羰基-5-氯苯基、2-(N-(甲氧基羰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(乙氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苄氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(3-丙酸)羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(3-甲基脲基)-5-氯苯基、2-(3-乙基脲基甲基)-5-氯苯基、2-[3-(2-乙氧基羰基-乙基)-脲基甲基]-5-氯苯基、2-(3-苯基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-(4-氯苯基)脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-苄基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(N-(甲基磺酰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(甲基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正戊基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(4-甲基羰基氨基苯基)磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苄基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(2-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、3-氨基甲酰基-苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-苄基氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-甲硫基甲基-5-氯苯基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-氯苯基、3-三氟甲基-2-氟苯基、2-三氟甲基-5-氯苯基、5-溴-2-氟苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2-甲基磺酰基-5-氯苯基、2-甲基磺酰氨基-5-氯苯基、2-苯基氨基甲酰基-5-氯苯基、2-(3-羧基-N-哌啶基)-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-氨基苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、2-苯氧基苯基、2-苯氧基-5-氯苯基、2-(N-吡咯烷基)-5-氯苯基、2-(吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(4-羧基-吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-5-基)-5-氯苯基、2-(5-甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-5-氯苯基、3，4-亚甲基二氧-苯基、环戊基、2-氧代-吡咯烷-1-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、3-氯-异噁唑-5-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、2(1H)-氧代-5-氯吡啶-1-基、吲哚-1-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-甲基-6-氯苯并噻唑-4-基、2，6-二氯苯并噻唑-4-基、2-[(3-羧基)-吡唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(3-羧基)-吡唑-1-基]-5-甲基苯基、2-氟-3-氯-6-(四唑-1-基)苯基、2-氟-3-氯-6-(甲基羰基)苯基、2-甲基羰基-5-氯苯基、2-(氨基羰基)-5-氯苯基、2-(甲基氨基羰基)-5-氯苯基或2-(氨基磺酰基)-5-氯苯基；L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；R3在每次出现时独立为苯基、联苯-3-基、联苯-4-基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-N，N-二甲基氨基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄基氧基苯基、4-(叔丁氧基甲基)-苯基、4-甲基磺酰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-羧基甲基苯基、4-羧基甲基苯基、4-甲氧基羰基甲基苯基、3-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基乙基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基羰基甲基苯基、4-氨基羰基甲基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基甲基苯基、4-脒基苯基、3-甲基羰基氨基苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、4-氨基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基氨基苯基、4-甲基磺酰基氨基苯基、2，4-二氟苯基、3-氟-4-氰基苯基、4-氨基-3-羧基苯基、4-氨基-3-甲氧基羰基苯基、2，4-二氯苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-氨基甲酰基苯基、3-羧基-4-氰基苯基、3-苯基-4-氨基甲酰基苯基、4-(2-氧代-1-哌啶子基)-苯基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基、1-苄基-吡唑-4-基、5-苯基-噁唑-2-基、5-氨基甲酰基-噻吩-2-基、5-羧基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、苯并咪唑-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、3-氨基-苯并异噁唑-6-基、3-氨基-苯并异噁唑-5-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、3-氨基-吲唑-5-基、3-羟基-吲唑-5-基、3-氨基-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基、3-氨基-4-氟-吲唑-6-基、3-氨基-5-氟-吲唑-6-基、3-氨基-7-氟-吲唑-6-基、4-亚氨基-3，4-二氢-2H-酞嗪-1-酮-7-基、3-(四唑-5-基)-苯基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮-6-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-5-基、2H-异喹啉-1-酮-6-基、2，4-二氨基喹唑啉-7-基、4-NH2-喹唑啉-7-基、R4在每次出现时独立为H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me或CO2Et；以及R8在每次出现时独立为H或Me。在第十四个方面，本发明包括在第八个方面范围中的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其中A为3-氯苯基、3-甲基苯基、2，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、5-氯-噻吩-2-基、3，4-亚甲基二氧苯基、2-甲氧基羰基-5-氯苯基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-[(4-羧基)-吡唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-吡唑-1-基]-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-氟-3-氯-6-(四唑-1-基)苯基、2-氟-3-氯-6-(甲基羰基)苯基或2-甲基羰基-5-氯苯基；L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-或-CH2NH-；R3在每次出现时独立为R4在每次出现时独立为H、Me或Cl；R8在每次出现时独立为H或Me，以及R11为H。在另一个实施方案中，M为在另一个实施方案中，M为在另一个实施方案中，M为在另一个实施方案中，M为在另一个实施方案中，M为在另一个实施方案中，M为在另一个实施方案中，M为在另一个实施方案中，M为II.本发明的其它实施方案在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体及至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药的方法。在另一个实施方案中，本发明提供一种中间体，其用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含额外的治疗剂(或多种额外的治疗剂)。在一个优选实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中所述额外的治疗剂(或多种额外的治疗剂)为抗血小板药或其组合。抗血小板药优选为氯吡格雷和/或阿司匹林或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供对血栓栓塞性病症进行治疗或预防的方法，其包括向需要所述治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。优选地，所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症(arterialcardiovascularthromboembolicdisorder)、静脉心血管血栓栓塞性病症(venouscardiovascularthromboembolicdisorder)、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。优选地，所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛(unstableangina)、急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome)、心房纤维性颤动(atrialfbrillation)、原发性心肌梗塞(firstmyocardialinfarction)、复发性心肌梗塞(Recurrentmyocardialinfarction)、缺血性猝死(ischemicsuddendeath)、短暂性缺血发作(transientischemicattack)、中风(stroke)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、外周闭塞性动脉病(peripheralocclusivearterialdisease)、静脉血栓形成(venousthrombosis)、深部静脉血栓形成(deepveinthrombosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、动脉栓塞(arterialembolism)、冠状动脉血栓形成(coronaryarterialthrombosis)、脑动脉血栓形成(cerebralarterialthrombosis)、脑栓塞(cerebralembolism)、肾栓塞(kidneyembolism)、肺栓塞(pulmonaryembolism)，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成(thrombosisresultingfrommedicalimplants，devices，orproceduresinwhichbloodisexposedtoanartificialsurfacethatpromotesthrombosis)。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗。在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，其用于治疗，从而对血栓栓塞性病症进行治疗或预防。优选地，所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、动脉脑血管血栓栓塞性病症及静脉脑血管血栓栓塞性病症。优选地，所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、原发性心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供对血栓栓塞性病症进行治疗的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的第一治疗剂与第二治疗剂，其中所述第一治疗剂为本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，而所述第二治疗剂为选自以下的至少一种药物另一种凝血因子Xa抑制剂、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制剂、血栓溶解药及纤维蛋白溶解药。优选地，所述第二治疗剂为选自以下的至少一种药物华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷、替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤溶酶原激活剂、改性组织纤溶酶原激活剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶。第二治疗剂优选为至少一种抗血小板药。抗血小板药优选为氯吡格雷和/或阿司匹林或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供对炎症性病症进行治疗或预防的方法，其包括向需要所述治疗或预防的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。在另一个实施方案中，本发明提供对炎症性病症进行治疗或预防的方法，其中所述炎症性病症选自脓毒症(sepsis)、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome)，和全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome)。在另一个实施方案中，本发明提供用于在治疗中同时、单独或相继使用的本发明化合物与额外治疗剂(或多种额外治疗剂)的组合制剂。在另一个实施方案中，本发明提供用于在治疗或预防血栓栓塞性病症中同时、单独或相继使用的本发明化合物与额外治疗剂(或多种额外治疗剂)的组合制剂。本发明可在不偏离本发明精神和基本属性的情况下以其它特定形式来体现。本发明包括本申请所记载的本发明优选方面的所有组合。应该理解的是，本发明的任一和所有实施方案都可与任一其它实施方案或多个其它实施方案结合以描述另外的实施方案。还应该理解的是，实施方案的每一单个要素本身就是独立的实施方案。而且，一个实施方案的任一要素意在与任一实施方案的任一和所有其它要素结合以描述另外的实施方案。III.化学本发明化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，本发明化合物的所有手性形式(对映异构体形式和非对映异构体形式)和外消旋形式都包括在本发明中。在本申请所述化合物中也可存在烯烃和C＝N双键等的多种几何异构体，且所有这些稳定的异构体都包括在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行描述并且它们可被分离成异构体的混合物或被分离成分开的异构体形式。可将本发明化合物分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域中众所周知的，例如通过对外消旋形式进行拆分或从光学活性原料来进行合成。除非具体指出特定的立体化学或异构形式，本发明包括结构的所有手性形式(对映异构体形式和非对映异构体形式)和外消旋形式和所有几何异构体形式。当没有具体提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式或R、S)时，则本发明包括异构体中的任一构型或多于一种异构体的混合物。制备过程可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为原料。将用于制备本申请所制得的本发明化合物和中间体的所有方法视为本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可通过常规方法来分离，例如通过色谱或分级结晶。本发明的化合物及其盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子换位到分子的其它部分，分子中原子之间的化学键因此重排。应该理解的是，所有互变异构形式只要它们可存在就都包括在本发明的范围内。本发明化合物的分子量优选低于约800克/摩尔。本申请所用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或烷基可经取代，其中至少一个氢被另一种化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基与异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。“烯基”或“亚烯基”意在包括直链或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或多个可存在于链中任意稳定点处的碳-碳双键。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基等。“炔基”或“亚炔基”意在包括直链或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数及一个或多个可存在于链中任意稳定点处的碳-碳叁键。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基(thioalkoxy)”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基；例如甲基-S-与乙基-S-。“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意在包括取代有一个或多个卤素的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意在包括取代有一个或多个氟原子的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基；例如三氟甲基-S-与五氟乙基-S-。术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环环系、二环环系或多环环系。C3-7环烷基意在包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。支化的环烷基(诸如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。本申请所用的“碳环”或“碳环残基(carbocyclicresidue)”意指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，其中任何环可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香性的。这类碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛基、[4.3.0]二环壬基、[4.4.0]二环癸基(萘烷基)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(萘满基)。如上文所示，桥接的环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基及茚满基。当使用术语″碳环″时，其意在包括“芳基”。当一个或多个碳原子将两个不相邻的碳原子连接起来时，形成桥接的环。优选的桥为一个或两个碳原子。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环而言所提及的取代基也可存在于桥上。本申请所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基”意指稳定的9或10元碳环环系，其包含两个稠环并由碳原子构成。在两个稠环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；及第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元碳环。二环碳环基可在任何形成稳定结构的碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的二环碳环基可在任何碳上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。二环碳环基的实例包括但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基及茚满基。“芳基”指单环或多环芳族烃，其例如包括苯基、萘基及菲基。芳基是众所周知的且描述在例如Hawley’sCondensedChemicalDictionary(13ed.)，R.J.Lewis，ed.，J.Wiley&Sons，Inc.，NewYork(1997)中。“C6-10芳基”是指苯基或萘基。除非另有说明，“芳基”、“C6-10芳基”或“芳族残基”可以是未经取代的或被1至3个基团取代，所述基团选自OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。本申请所用的术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的3、4、5、6或7元单环杂环或二环杂环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环，其是饱和、部分不饱和或完全不饱和的，而且其含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；并且术语“杂环”或“杂环基”包括其中任何上述杂环与苯环稠合的任何多环基。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是经取代的或未经取代的(即N或NR，其中若进行限定R为H或另一种取代基)。杂环可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。杂环中的氮可任选是季铵化的。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意在包括“杂芳基”。杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧苯基(methylenedioxyphenyl)、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。杂环也包括含有例如上述杂环的稠环化合物与螺环化合物。5-10元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。5-6元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。5-6元杂环也包括含有例如上述杂环的稠环化合物与螺环化合物。本申请所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”意指稳定的9或10元杂环环系，其包含两个稠环并由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成。在两个稠环中，一个环为5或6元单环芳环，包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，它们各自与第二环稠合。第二环为5或6元单环，其是饱和、部分不饱和或不饱和的，并且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件为当第二环为碳环时第一环不是苯并环)。二环杂环基可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所描述的二环杂环基可在碳或氮原子上被取代，只要所得到的化合物是稳定的。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不大于1。二环杂环基的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基及1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。本申请所用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意指包含至少一个环杂原子(诸如硫、氧或氮)的稳定单环及多环芳烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烷基及苯并二氧杂环己烷基。杂芳基经取代或未经取代。氮原子可以是经取代的或未经取代的(即N或NR，其中若进行限定R为H或另一种取代基)。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。桥接的环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)将两个不相邻的碳或氮原子连接起来时出现桥接的环。桥环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应该注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环而言所提及的取代基也可存在于桥上。术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子及硫酸根离子。当在环结构中使用虚线环时，其表示环结构可以是饱和、部分饱和或不饱和的。本申请所用术语“取代的”的意思是，至少一个氢原子被非氢基团代替，只要维持正常化合价且所述取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，原子上的2个氢被代替。在芳族部分上不存在酮基取代基。当提到环系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，其意指羰基或双键为环的一部分(即包括在环内)。本申请所用的“环双键”是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。当本发明的化合物存在氮原子(如胺)时，这些氮原子可通过用氧化剂(如mCPBA(间氯过氧苯甲酸)和/或过氧化氢)处理来转化成N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因而，所显示和所要求的氮原子被视为包括所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。当本发明的化合物存在季碳原子时，这些季碳原子可被硅原子代替，条件是它们不形成Si-N键或Si-O键。当任何变量在化合物的任何组成或结构式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因而，例如如果显示基团取代有0-3个R3a，则所述基团可任选取代有至多三个R3a基团，且R3a在每次出现时独立选自R3a的定义。此外，只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。当显示连接取代基的化学键跨过连接环中两个原子的化学键时，所述取代基可与环上的任何原子相连。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子与给定式的化合物的其余部分相连时，所述取代基可通过所述取代基中的任何原子来连接。只要取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物，所述组合就是允许的。本申请所用的短语“药用的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适用于与人类组织和动物组织接触而不引起过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比相称。本申请所用的“药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备成其酸加成盐或碱加成盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐；及酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐。药用盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其例如从无毒性的无机酸或有机酸来制备。例如，这类常规的无毒盐包括源于无机酸的盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸；及从有机酸制备的盐，所述有机酸例如为乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoicacid)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸。本发明的药用盐可通过常规的化学方法从包含碱性基团或酸性基团的母体化合物来合成。通常，这类盐可如此制备，即在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计量的适宜的碱或酸反应；通常，非水介质是优选的，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列举参见Remington’sPharmaceuticalSciences，18thEdition，MackPublishingCompany，Easton，PA，1990，在此将其所披露的内容引入作为参考。此外，式I化合物可具有前药形式。任何可在体内进行转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的化合物都是本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知的。这类前药衍生物的实例参见a)DesignofProdrugs，editedbyH.Bundgaard，(Elsevier，1985)，andMethodsinEnzymology，Vol.42，atpp.309-396，editedbyK.Widder，et.al.(AcademicPress，1985)；b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment，editedbyKrosgaard-LarsenandH.Bundgaard，Chapter5，“DesignandApplicationofProdrugs，”byH.Bundgaard，atpp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews，Vol.8，p.1-38(1992)；d)H.Bundgaard，etal.，JournalofPharmaceuticalSciences，Vol.77，p.285(1988)；以及e)N.Kakeya，et.al.，ChemPharBull.，Vol.32，p.692(1984).含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，所述酯作为在体内水解以产生式I化合物本身的前药。这类前药优选口服给药，这是因为在多数情况下水解主要在消化酶的影响下发生。如果酯本身是活性的或在水解发生在血液中的情况下，则可利用胃肠外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄酯、4-甲氧基苄酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯(phthalylester)、甲氧基甲酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(如乙酰氧基甲酯、新戊酰基氧基甲酯或丙酰基氧基甲酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(如甲氧基羰基氧基甲酯或乙氧基羰基氧基甲酯)、甘氨酰基氧基甲酯、苯基甘氨酰基氧基甲酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯及其它如青霉素和头孢菌素领域所使用的公知的生理上可水解的酯。这类酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。前药的制备在本领域中是公知的且描述在例如MedicinalChemistryPrinciplesandPractice，ed.F.D.King，TheRoyalSocietyofChemistry，Cambridge，UK，1994中。本申请还提供同位素标记的本发明化合物，即其中所述原子中的一个或多个被该原子的同位素代替(例如C被13C或14C代替；及氢的同位素包括氚和氘)。这类化合物具有多种潜在的用途，例如在确定潜在药物化合物与靶标蛋白质或受体结合的能力中作为标准品或试剂或用于在体内或在体外对与生物受体结合的本发明化合物进行成像。本发明的化合物在其制备后优选进行分离和纯化，以得到包含以重量计等于或大于98％优选99％的本发明化合物的组合物(“基本上单纯的”)，然后其如本申请所描述的那样来使用或配制。在本申请中，这类“基本上单纯的”化合物也被视为本发明的一部分。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明足以耐受从反应混合物分离为有用纯度并配制成有效治疗药物的化合物。优选的是，本发明的化合物不含有N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个有机或无机溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键结合。在某些情况下能分离到溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的实例包括水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化的方法是本领域公知的。本申请所用的缩写如下定义“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度(normal)，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“con.”表示浓缩，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“MassSpec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“1H”表示质子，“δ”表示德耳塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”及“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。Me甲基Et乙基Pr丙基i-Pr异丙基Bu丁基i-Bu异丁基t-Bu叔丁基Ph苯基Bn苄基AcOH乙酸MeOH甲醇EtOH乙醇EtOAc乙酸乙酯Et2O乙醚i-PrOH或IPA异丙醇HOAc乙酸BEMP2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯(2-t-butylimino-2-diethylamino-1，3-dimethyl-perhydro-1，3，2-diazaphosphorine)BOP试剂苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐BBR3三溴化硼BINAP外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘Boc叔丁氧羰基2MeS-ADP2-甲硫基-二磷酸腺苷(2methylthioadenosinediphosphate)cDNA互补DNACH2Cl2二氯甲烷CH3CN乙腈Cs2CO3碳酸铯ACN乙腈CDI1，1′-羰基二咪唑DABCO1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷DBAD偶氮二羧酸二叔丁酯DBU1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DCC二环己基碳二亚胺DEAD偶氮二羧酸二乙酯DIBAL-H二异丁基氢化铝DIC或DIPCDI二异丙基碳二亚胺DIEA或DIPEAN，N，-二异丙基乙胺DMEMDulbecco改进的Eagle培养基(Dulbecco’smodifiedEaglemedia)DME1，2-二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜DPPA二苯基磷酰基叠氮化物EDC(或EDC.HCl)或3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲EDCI(或EDCI.HCl)或基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)EDACEDTA乙二胺四乙酸FBS胎牛血清HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐HCl盐酸HEPES4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸Hex己烷HOBt或HOBT1-羟基苯并三唑一水合物许尼希碱N，N-二异丙基乙胺LAH氢化铝锂LDA二异丙基氨基锂LiHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨基锂mCPBA或m-CPBA间氯过氧苯甲酸NBSN-溴代琥珀酰亚胺NCSN-氯代琥珀酰亚胺D-PBSDulbecco磷酸盐缓冲生理盐水(Dulbecco’sPhosphateBufferedSaline)Pd/C钯/碳PCy3三环己基膦PPA聚磷酸PPTS对甲苯磺酸吡啶鎓(pyridiniump-toluenesulfonate)PS聚苯乙烯PXPd2二氯化(氯二叔丁基膦)钯的二聚物(bis[di-tert-butylphosphinouschloride-kP]di-m-chlorodichlorodipalladium)PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐SCX强阳离子交换树脂SEM-Cl2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TMSBr溴化三甲基甲硅烷TRIS三(羟基甲基)氨基甲烷KOAc乙酸钾K3PO4磷酸钾MgSO4硫酸镁NaCl氯化钠NaH氢化钠NaHCO3碳酸氢钠NaOH氢氧化钠Na2SO3亚硫酸钠Na2SO4硫酸钠NH3氨NH4Cl氯化铵NH4OH氢氧化铵OTs对甲苯磺酸酯PBR3三溴化磷Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)钯(0)Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物Pd(Ph3P)4四(三苯基膦)钯(0)(Ph3P)2PdCl2二(三苯基膦)二氯化钯(S，S)-EtDuPhosRh(I)(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基环丁磷烷)苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)((+)-1，2-bis((2S，5S)-2，5-diethylphospholano)benzene(cyclooctadiene)rhodium(I)trifluoromethanesulfonate)本发明的化合物可按有机合成领域技术人员已知的多种方法来制备。本发明的化合物可使用下述方法连同合成有机化学领域已知的合成方法或通过本领域技术人员所理解的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下面所描述的方法。反应在适于所用试剂和原料并且适于所进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应该理解的是，存在于分子上的官团应该与所提出的转化一致。这有时需要作出判断，以改变合成步骤的顺序或在众多的处理方案中选择一种具体处理方案，从而得到所期望的本发明化合物。还应该理解的是，在本领域中计划任何合成途径时另一项主要考虑因素是对用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基进行明智选择。对于受过训练的实践人员而言，描述多种替换方式的权威说明为Greene和Wuts(ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis，Wiley-Interscience，3ndEdition，1999)。本发明的咪唑化合物(其中L1为-CH2NH-)可以如方案1中所述而制备。使适当官能化的胺中间体1a与合适取代的苄基异氰酸酯1b在溶剂(如四氢呋喃或二氯甲烷)中在碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或碳酸钾)的存在下缩合，得到式1c的脲。可供选择地，本发明的式1c的脲可如下制备使胺中间体1a与羰基二咪唑在溶剂(如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中缩合，接着用合适取代的苄胺1d原位处理。式1c的本发明的与脲连接的化合物也可如下制备使胺中间体1a与氯甲酸对硝基苯基酯在合适的碱(如三乙胺)存在下缩合，接着用适当取代的胺1d处理得到的氨基甲酸对硝基苯基酯。方案1在上述方案1中使用的式1b的异氰酸酯要么是市售的，要么可易于通过用光气处理相应的胺1d制备或通过本领域已知的多种其它方法制备(参见例如，H.Eckert&B.Forster，Angew.Chem.Int.Ed.1987，26，894；H.Knolker&T.Braxmeier，Synlett，1997，925；S.Porwanski等人TetrahedronLett.2004，45，5027)。式1d的胺也是市售的或可由本领域技术人员从多种容易得到的原料(如腈、醛、醇、卤化物、酸和酯)通过方法(包括但不限于方案2中所概述的方法)来制备。方案2式3c的本发明的咪唑化合物(其中L1为-NHNH-)可类似如方案3中所概述的方法如下制备用如上所述的氯甲酸对硝基苯基酯处理适当官能化的胺中间体1a，接着将得到的氨基甲酸对硝基苯基酯3a用合适取代的式3b的肼处理。方案3用于制备方案3中本发明化合物的式3b的肼试剂是市售的或可由有机合成领域技术人员通过其它方法制备。例如，当A为芳基或杂芳基时，所需的肼试剂容易地通过以下方式得到对起始的芳基胺或杂芳基胺4a进行重氮化，接着将得到的重氮盐用氯化亚锡还原，得到如方案4中图示的相应的芳基肼4b。方案4式5b的本发明的咪唑化合物(其中L1为-(CH2)2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OCH2-或-SCH2-)可如下获得如方案5中概述的，使用本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件使方案1中所示的胺中间体1a与适当取代的羧酸5a缩合。可采用的用于将式1a的胺与合适取代的羧酸偶联的试剂组合包括但不限于BOP-试剂和三乙胺，EDCI、HOBt和N-甲基吗啉或HATU和许尼希碱(DIPEA)。适于该转化的溶剂包括但不限于四氢呋喃和二甲基甲酰胺。如方案5所示，将式1a的胺与从式5a的羧酸得到的合适取代的羧酸酰氯或混合酸酐偶联可在溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)中在碱(如三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)或碳酸钾)的存在下进行。本领域技术人员应该理解的是，对酰胺键形成方法的选择可能受5a中的基团A上的取代基的性质的影响，并且如果这些基团与用于形成如方案5所示的酰胺键的偶联方法不相容，在合成的晚些阶段将最终R1和/或R2基团引入到环A上可能是必要的。方案5合适取代的羧酸5a(其中L1为-(CH2)2-)要么是市售的，要么它们可使用本领域技术人员已知方法从如方案6所示的相应溴化物、醇、醛或酯制备。方案6用于制备本发明的酰胺化合物的式6f、6g、6h和6i的另外羧酸中间体可如方案6A和6B中所概述的方法制备。方案6A方案6B用合适取代的杂芳基醇、杂芳基溴化物和杂芳基碘化物来替代方案6A和6B中的苯酚、溴苯和碘苯原料将提供用于制备本发明化合物的另外羧酸，其中A为杂芳基部分，例如，吡啶、噻吩、吲哚或苯并噻唑部分。如方案7概述，用于合成本发明化合物的咪唑化合物可根据Contour-Galcera等人描述的方法的变化形式来合成(Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11(5)，741-745)。使适当N-保护的甘氨酸衍生物7a与α-溴酮7b在合适的惰性溶剂(如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中在碱(如碳酸铯或碳酸氢钾)的存在下反应，形成酮酯7c，当将酮酯7c在过量乙酸铵存在下在合适的溶剂(如二甲苯)中回流加热同时除去水时，得到式7d的咪唑。咪唑的形成也可如下进行使用微波加热在密封的管中将酮酯7c和乙酸铵在合适的溶剂(如二甲苯或二甲苯和乙醇的混合物)中混合。然后进行脱保护得到氨基甲基咪唑化合物7e。可供选择地，用溴化试剂或氯化试剂如N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺在合适的溶剂(如乙腈或氯仿)中在从室温至回流的温度处理咪唑7d，接着除去胺保护基，得到式7f的溴代咪唑或氯代咪唑。方案7用于制备本发明化合物的咪唑化合物的供选合成方案表示于方案8中。将适当保护的氨基乙醛8a、乙二醛三聚二水合物(glyoxaltrimericdihydrate)和氨的混合物在合适的溶剂(如甲醇)中混合，然后使其在搅拌下在室温反应。将得到的咪唑8b溶于合适的溶剂(如氯仿)中，然后使用例如，N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化。可采用其它的溴化试剂如溴，并且可使用适于溴化条件的其它溶剂，如二氯甲烷或四氯化碳。利用由例如1，4-二氧杂环己烷和水组成的二相溶剂系统和相转移催化剂如四丁基硫酸氢铵，用还原剂如亚硫酸氢钠处理得到的4，5-二溴咪唑8c，得到单溴代咪唑8d。根据Zhong等人(Org.Lett.2004，6，929)和Bellini等人(Synthesis2004，15，2419)的改良的操作，使该溴化物中间体在Suzuki偶联条件下与适当官能化的芳基硼酸或芳基硼酸酯或杂芳基硼酸或杂芳基硼酸酯，在合适的溶剂(如1，4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷或甲苯)中，在升高的温度，在催化剂(如三叔丁基膦溴化钯(I)二聚物(palladium(I)tri-tert-butylphosphinebromidedimer))和碱(如无水三代磷酸钾)的存在下反应，得到式8e的化合物。可用于Suzuki偶联操作的其它试剂组合为三(二亚苄基丙酮)钯(0)、三-(叔丁基)-磷鎓四氟硼酸盐和三代磷酸钾。对8e进行脱保护得到式8f的氨基甲基咪唑。可供选择地，期望时可使用方案7中所述的操作对咪唑8e进行氯化或溴化，然后除去胺保护基，得到化合物8g。方案8可供选择地，本发明的咪唑化合物可如下制备如方案9所示，通过钯介导的偶联将R3基团引入到所制备的中间体4-溴-5-氯咪唑中间体上。方案9市售的或容易通过本领域技术人员已知的方法合成的供选的硼酸或硼酸酯偶联配偶体(couplingpartner)可用于该钯介导的步骤中，得到本发明的另外化合物。若合适取代的硼酸不是市售的，可采取该途径的变化形式，其中使用Ishiyama，T.等人的方法(J.Org.Chem.1995，60(23)，7508-7510)使芳基卤与二硼物质如双(频哪醇合)二硼烷进行钯介导的偶联，得到相应的4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷中间体。可供选择地，该相同的中间体可如Murata等人(J.Org.Chem.1997，62(19)，6458-6459)所述通过使中间体卤化物与相应的二烷氧基硼氢化物(dialkoxyhydroborane)反应来制备。硼酸频哪醇酯(boronpinacolate)中间体可代替硼酸用于与芳基卤/杂芳基卤或三氟甲磺酸酯偶联或者可将硼频哪醇酯中间体转化为硼酸。可供选择地，相应的硼酸可如下制备对芳基卤/杂芳基卤进行金属-卤素交换，用三烷氧基硼酸酯(trialkoxyborate)试剂淬灭，然后对水溶液进行后处理得到硼酸(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Review，1995，95，2457)。还应该理解的是，中间体合成的范围可进一步在Suzuki方法学的用途之外扩展，因为上述的前体芳基卤或三氟甲磺酸酯也是Stille型、Negishi型、Hiyama型和Kumada型交叉偶联方法学的前体(Tsuji，J.TransitionMetalReagentsandCatalystsInnovationsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，2000；Tsuji，J.PalladiumReagentsandCatalystsInnovationsinOrganicSynthesis，JohnWiley&Sons，1996.)。在上文方案7、8和9中使用的R3表示如上定义的基团或如上文本发明详细描述中定义的R3基团的适当官能化的前体。本领域技术人员应该理解的是本发明化合物中存在的某些官能团，由于与方案7-9中所示的咪唑形成过程不相容，必须在咪唑环形成之后引入到最终化合物中。这类官能团的实例包括但不限于，氨基甲酰基、氨基吲唑基、氨基苯并异噁唑基和4-羟基喹啉基。引入氨基甲酰基的R3基团的变化形式的实例图示于方案10中，其中根据Katritzky等人(Synthesis1989，12，949-50)的方法使用例如碳酸钾、过氧化氢在DMSO作为溶剂的情况下对腈前体10a进行水解，得到相应的甲酰胺10b。方案10如方案11所示，本发明化合物(其中R3为4-氨基喹唑啉基、3-氨基吲唑基或3-氨基苯并异噁唑基)可从带有邻氟苯甲腈取代基的常见咪唑前体11a制备。氨基-吲唑化合物11b如下获得将11a与肼或肼一水合物一起在合适的溶剂(如正丁醇或乙醇)中在80至160℃之间的温度以常规方式加热或通过微波照射加热。氨基喹唑啉11c可如下制备将11a与乙酸甲脒或其它合适的盐形式在合适的溶剂(如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺)中混合物，然后加热至约140℃。类似地氨基苯并异噁唑11d可从氟苯甲腈前体11a通过在碱(如碳酸钾)的存在下在合适的溶剂(如含水的DMF)中用乙酰氧基异羟肟酸处理来制备。还应该理解的是在一些情况下，为了避免潜在的副反应或提高所述转化的收率，在对R3上的官能团进行处理之前对咪唑NH进行保护是有益的。对于咪唑NH而言合适的保护基包括但不限于4-甲氧基苄基、甲氧基甲基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基。方案11用于制备本发明的咪唑化合物的2-溴苯乙酮原料要么是市售的，要么可从容易得到的原料合成。例如，4-(2-溴乙酰基)-2-氟-苯甲腈的合成图示于方案12中。对4-溴-3-氟-苯甲酸12a进行钯催化的氰化得到腈12b。由此产生的腈12b随后用草酰氯在含有几滴DMF的合适溶剂(如二氯甲烷)中处理，然后用三甲基甲硅烷基重氮甲烷在合适的溶剂和溶剂组合(如乙腈和己烷)中处理。将中间体重氮酮分离，然后用氢溴酸的乙酸溶液处理得到α溴酮12c。用于用氰化物试剂替代芳基溴化物以及用于将羧酸转化为同系α溴酮的各种其它方法是文献中已知的，并且可用于制备用来合成本发明化合物的另外原料。方案12可供选择地，适于合成本发明的咪唑化合物的溴酮可如下制备将适当取代的芳基溴化物或杂芳基溴化物如13a先后用三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷和钯催化剂如二-(三苯基膦)-二氯化钯(II)在合适的溶剂(如甲苯)中处理，然后加热至回流，接着用盐酸水溶液(通常为5％(w/v)浓度)处理。将得到的甲基酮13b与溴或另一种合适的溴化试剂在合适的溶剂(如氯仿或二氯甲烷)中混合，得到溴酮13c。方案13将本申请引用的所有参考文献全文引入本申请作为参考。用于合成用作制备本发明化合物的原料的许多种取代的吡啶和吡啶酮化合物的方法是本领域公知的，并且已经得到了广泛的评述。(对于用于制备吡啶和吡啶酮原料的方法的实例，参见Krohnke，F.Synthesis，1976，1.；PyridineandItsDerivatives.InTheChemistryofHeterocyclicCompounds，Abramovitch，R.A.，Ed.；JohnWileyandSonsNewYork，1974；Vol14；Supplemental1-4.；ComprehensiveHeterocyclicChemistry，Vol.2，Boulton，A.J.andMcKillop，A，Eds.PergamonPress，NewYork，1984，pp165-524；ComprehensivHeterocyclicChemistry，Vol.5，McKillop，A，Ed.PergamonPress，NewYork，1996，pp1-300)。用于合成用作制备本发明化合物的原料的许多种取代的嘧啶和嘧啶酮化合物的方法是本领域公知的，并且已经得到了广泛的评述。(对于用于制备嘧啶和嘧啶酮原料的方法的实例，参见ThePyrimidines.InTheChemistryofHeterocyclicCompounds，Taylor，E.C.，Ed.；JohnWileyandSonsNewYork，1993；Vol52)。如方案14所示，用于合成本发明的吡啶化合物的氨基甲基吡啶化合物要么是市售的，要么容易从易于获得的原料制备，其中Pyr为方案14如方案15中所概述，然后对14f的氨基进行保护，例如保护为Boc衍生物，然后使溴吡啶与适当的硼酸或硼酸酯衍生物进行Suzuki交叉偶联反应，得到芳基吡啶或杂芳基吡啶中间体。除去胺保护基分别得到式15b、15c或15d的取代的氨基甲基吡啶中间体，其可用于使用上文描述的方法合成本发明的酰胺、脲、氨基甲酸酯和肼。方案15可供选择地，方案14和15中所述的化学方法可以逆转，从而式14a-e的合适取代的溴吡啶化合物可首先通过Suzuki或类似的联芳基偶联方法偶联以引入适当的R3基团，接着转化为式15b-d的氨基甲基吡啶。然后用式15b、15c或15d的氨基甲基吡啶中间体替代方案1、3和5中的氨基甲基咪唑化合物将得到本发明的吡啶化合物。本发明的这些吡啶化合物可用间氯过氧苯甲酸在溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中氧化，得到相应的本发明的N-氧化吡啶化合物。本发明的代表性氨基甲基吡啶酮化合物可如方案16所示制备。化合物16d可根据由Resmini描述的改良操作(Resmini，M.etal.，TetrahedronAsymmetry，2004，15，1847)以两步制备。可通过用二甲基甲基膦酸锂(lithiumdimethylmethylphosphonate)处理将适当保护的氨基酯16a转化为相应的β-酮膦酸酯16b。使16b和合适取代的醛16c在碱(如碳酸钾)的存在下在溶剂(如乙醇或四氢呋喃)中进行霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons)反应，得到α，β-不饱和酮16d。使16d与1-(乙氧基羰基甲基)-吡啶鎓氯化物或1-(氨基甲酰基甲基)-吡啶鎓氯化物在乙酸铵的存在下在溶剂(如乙醇或冰乙酸)中缩合，产生吡啶酮16e。用TFA脱保护得到16f。使用有机合成领域技术人员已知的方法对R3上的官能团进行进一步处理将得到本发明的另外化合物。方案16可供选择地，如方案17-19中所示，本发明的代表性氨基甲基吡啶酮化合物可从式17a、18a和19a的羟基吡啶或受保护的羟基吡啶制备。保护基R例如Me或Bn，可用三溴化硼或HCl除去，以得到本发明的相应吡啶酮化合物。式16f、17f、18f或19f的取代的氨基甲基吡啶酮中间体可用于使用上文描述的方法合成本发明的酰胺、脲、氨基甲酸酯和肼。方案17方案18方案19代表性的本发明的氨基甲基嘧啶化合物可如方案20所示制备。方案20可供选择地，代表性的本发明的氨基甲基嘧啶化合物可如方案21所示制备。使根据Maibaum的改良的操作(J.Org.Chem.，1988，53，869.)制备的β-酮酯21b与脒在碱性条件下(如甲脒和甲醇钠/甲醇)缩合，得到嘧啶酮21c。然后可以两步将嘧啶酮转化为氯代嘧啶21d用三氯氧化磷处理，然后用Boc-酸酐对胺进行再保护。可供选择地，可用氢化钠和N-苯基三氟甲磺酰亚胺将嘧啶酮转化为相应的三氟甲磺酸酯21e。在适当官能化的嘧啶21d/21e和适当取代的芳基硼酸或芳基硼酸酯或杂芳基硼酸或杂芳基硼酸酯之间进行Suzuki偶联，得到21f。用TFA除去Boc基团得到21g。式20d和21g的取代的氨基甲基嘧啶中间体of式20d和21g可用于使用上文描述的方法合成本发明的酰胺、脲、氨基甲酸酯和肼。使用有机合成领域技术人员已知的方法对R3和R4上的官能团进行进一步处理将得到本发明的另外化合物。方案21本发明化合物的一些另外代表性实例的合成描述于方案22-25中。方案22方案22b(供选地)方案23方案24方案25应该理解的是，使用本领域已知的方法对由上述方案1-25获得的化合物进行另外脱保护步骤和进一步官能团处理将得到本发明的另外化合物。在以下实验过程中，除非另有说明，溶液比例表示体积关系。NMR化学位移(δ)以百万分之几(ppm)来报道。产物通过反相分析性HPLC进行分析，所述HPLC在ShimadzuAnalyticalHPLC系统上进行，所述系统运行DiscoveryVP软件，并且使用方法APhenomenexLunaC18柱(4.6×50mm或4.6×75mm)，以4mL/min洗脱，使用2、4或8分钟梯度液，从100％A至100％B(A0％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV220nm)或方法BPhenomenexLunaC18柱(4.6×50mm)以4mL/min洗脱，使用4分钟梯度液，从100％A至100％B(A10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV220nm)或方法CPhenomenexLunaC18柱(4.6×50mm或4.6×75mm)以4mL/min洗脱，使用2、4或8分钟梯度液，从100％A至100％B(A10％甲醇，89.9％水，0.1％H3PO4；B10％水，89.9％甲醇，0.1％H3PO4，UV220nm)。中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱来进行。正相色谱使用预填充的SiO2筒(用己烷和乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇的梯度液洗脱)进行。使用Shimadzu制备性HPLC系统来进行反相制备性HPLC，所述系统运行DiscoveryVP软件，并且使用方法AYMCSunfire5μmC1830x100mm柱，使用流速为40mL/min的10分钟梯度液，从100％A至100％B(A10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV220nm)，方法BPhenomenexAXIALuna5μmC1830×75mm柱，使用流速为40mL/min的10分钟梯度液，从100％A至100％B(A10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV220nm)，方法CPhenomenexLuna5μmC1830×100mm柱，使用流速为40mL/min的10分钟梯度液，从100％A至100％B(A10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV220nm)或方法DPhenomenexLuna5μmC1830×100mm柱，使用流速为40mL/min的10分钟梯度液，从100％A至100％B(A10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV220nm)。可供选择地，反相制备性HPLC使用VarianProStar制备性HPLC系统进行，所述HPLC系统运行Star6.2ChromatographyWorkstation软件，并且使用方法EDynamax10μmC1841.4×250mm柱，使用流速为30mL/min的30分钟梯度液，从10％B至100％B(A98％水，2％乙腈，0.05％TFA；B98％乙腈，2％水，0.05％TFA，UV254nm)。使用与上述分析所用相同的色谱柱和条件，在运行DiscoveryVP软件的ShimadzuHPLC系统(该系统与运行MassLynx3.5版本软件的WatersZQ质谱仪相连)上得到LCMS色谱图。IV.生物学尽管血液凝固对于调节生物体的止血是必需的，但在多种病理情况下也涉及血液凝固。在血栓形成中，血凝块或血栓可局部形成且阻塞循环，这导致缺血及器官损伤。或者，在被称为栓塞的过程中，凝块可移动且随后被截留在末梢血管中，在此凝块再次引起缺血及器官损伤。由病理性血栓形成所引起的疾病统称为血栓栓塞性病症，且包括急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心脏腔室中的血栓形成、缺血性中风、深部静脉血栓形成、外周闭塞性动脉病、短暂性缺血发作及肺栓塞。另外，在与血液接触的人造表面(包括导管、支架及人造心脏瓣膜)上发生血栓形成。一些病症促成了发展血栓形成的危险。例如血管壁的改变、血流的变化及血管腔隙组成(compositionofthevascularcompartment)的改变。将这些危险因素统称为魏尔啸三联征(HemostasisandThrombosis，BasicPrinciplesandClinicalPractice，page853，5thEdition，2006，editedbyColman，R.W.etal.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins)。通常，将抗血栓药给予因存在魏尔啸三联征中的一种或多种易患病危险因素而面临发展血栓栓塞性疾病危险的患者，以预防闭塞性血栓的形成(一级预防(primaryprevention))。例如，在整形手术情况(例如膝关节和髋关节置换术(hipandkneereplacement))下，抗血栓药通常在手术操作前给药。抗血栓药抗衡以下情况所施加的促血栓形成刺激血管流动的改变(淤滞)，潜在的手术性血管壁损伤，以及手术相关急性期响应所引起的血液组成变化。抗血栓药在一级预防中的用途的另一个实例为在面临发作血栓形成性心血管疾病危险中的患者中给药阿司匹林(其为一种血小板活化抑制剂)。在此情况下公知的危险因素包括年龄、男性、高血压、糖尿病、脂质改变及肥胖。抗血栓药也可用于最初血栓形成发作后的二级预防(secondaryprevention)。例如，向具有凝血因子V突变(也称为凝血因子VLeiden(factorVLeiden))及其它危险因素(例如怀孕)的患者给药抗凝血药，以预防静脉血栓形成的再次发生。另一个实例为在具有急性心肌梗塞病史或急性冠状动脉综合征病史的患者中对心血管事件进行二级预防。在临床情况下，阿司匹林与氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶)的组合可用于预防第二次血栓形成事件。抗血栓药也在病症已经开始后给药以治疗所述病症(即通过遏制其发展)。例如，患有深部静脉血栓形成的患者用抗凝血药(即肝素、华法林(warfarin)或LMWH)进行治疗，以预防静脉闭塞的进一步发展。随着时间推进，这些药物也导致所述病症的消退，这是因为促血栓形成因素与抗凝血药/促纤维蛋白溶解途径间的平衡以有利于后者的方式发生改变。有关动脉血管床的实例包括用阿司匹林与氯吡格雷对患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者进行治疗，以预防血管闭塞的进一步发展，以及最后导致血栓形成性闭塞的消退。因此，抗血栓药广泛用于对血栓栓塞性病症进行一级预防与二级预防(即预防或降低危险)，以及对已经存在的血栓形成过程进行治疗。抑制血液凝固的药物或抗凝血药为“预防及治疗血栓栓塞性病症的关键物质”(Hirsh，J.等人Blood2005，105，453-463)。当血液暴露于人工关节(例如，在血液透析、“体外循环(on-pump)”心血管外科手术、脉管移植、细菌性脓毒症(bacterialsepsis)期间)、细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA和细胞外基质时，启动凝固的供选方式是起作用的。这种过程也称为接触活化。凝血因子XII的表面吸收导致凝血因子XII分子的构象变化，由此便于活化为蛋白水解活性的凝血因子XII分子(凝血因子XIIa和凝血因子XIIf)。凝血因子XIIa(或XIIf)具有多种靶蛋白，包括血浆前激肽释放酶(plasmaprekallikrein)和凝血因子XI。活化的血浆激肽释放酶进一步活化凝血因子XII，这导致接触活化的放大。可供选择地，丝氨酸蛋白酶脯氨酰羧肽酶可活化血浆激肽释放酶，所述血浆激肽释放酶在细胞和基质表面上形成的多蛋白复合体中与高分子量激肽原(kininogen)复合(Shariat-Madar等人Blood2006，108，192-199)。接触活化是表面介导的过程，其是导致对血栓形成和炎症的调节的部分原因，并且至少部分由溶纤维蛋白途径、补体途径、激肽原/激肽途径和其它体液和细胞途径介导(对于综述，参见Coleman，R.ContactActivationPathway，pages103-122inHemostasisandThrombosis，LippincottWilliams&Wilkins2001；SchmaierA.H.ContactActivation，pages105-128inThrombosisandHemorrhage，1998)。接触活化系统与血栓栓塞性疾病的生物学关联性由凝血因子XII缺乏小鼠的显型支持。更具体地，凝血因子XII缺乏小鼠在几种血栓形成模型及中风模型中被保护从而防止发生血栓形成性血管闭塞，并且XII缺乏小鼠的显型与XI缺乏小鼠相同(Renne等人J.Exp.Medicine2005，202，271-281；Kleinschmitz等人J.Exp.lMedicine，2006，203，513-518)。凝血因子XI是凝血因子XIIa的下游的这一事实，与XII和XI缺乏小鼠的相同显型结合在一起表明接触活化系统在凝血因子XI体内活化中可能其中主要作用。凝血因子XI是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原，并且以相对低的浓度存在于血浆中。在内部R369-I370键的蛋白水解活化产生了重链(369氨基酸)和轻链(238氨基酸)。后者含有典型的胰蛋白酶样催化三联体(H413、D464和S557)。凝血因子XI由凝血酶的活化被相信发生在带负电荷的表面，最可能发生在活化的血小板表面。血小板含有对于凝血因子XI而言具有高亲和力(0.8nM)的特异位点(130-500/血小板)。活化后，凝血因子XIa保持表面结合，并识别凝血因子IX为其正常大分子底物(Galiani，D.TrendsCardiovasc.Med.2000、10、198-204.)。除了上述的反馈活化机理之外，凝血酶还活化凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂(thrombinactivatedfibrinolysisinhibitor(TAFI))，即一种断裂纤维蛋白上的C-末端赖氨酸和精氨酸残基的血浆羧肽酶，其降低纤维蛋白增强组织纤溶酶原激活剂(tPA)依赖的纤维蛋白溶酶原活化的能力。在存在FXIa的抗体的情况下，血块溶解可不依赖于血浆TAFI浓度而更迅速地发生(Bouma，B.N.等人Thromb.Res.2001，101，329-354.)。由此，凝血因子XIa的抑制剂预期为抗凝血药和促纤维蛋白溶解药(profibrinolytic)。对于靶向于凝血因子XI的抗血栓栓塞作用的进一步证据是从凝血因子XI缺乏的小鼠得到的。已经证明的是，完全fXI缺乏保护小鼠发展三氯化铁(FeCl3)诱导的颈动脉血栓形成(Rosen等人ThrombHaemost2002，87，774-77；Wangetal.，JThrombHaemost2005，3，695-702)。此外，凝血因子XI缺乏挽救了完全蛋白C缺乏症(proteinCdeficiency)的围产期致死性显型(Chanetal.，Amer.J.Pathology2001，158，469-479)。此外，人凝血因子XI的狒狒交叉反应性功能封闭抗体(babooncross-reactive，functionblockingantibody)保护狒狒发展动脉-静脉分流血栓形成(arterial-venousshuntthrombosis)(Gruberetal.，Blood2003，102，953-955)。就凝血因子XIa的小分子抑制剂的抗血栓形成作用而言的证据还披露在出版的美国专利申请US20040180855A1中。这些研究结合在一起表明靶向凝血因子XI将降低血栓形成和血栓栓塞性疾病的倾向。遗传证据表明凝血因子XI对于正常内稳态不是必需的，这暗示与竞争性抗血栓形成机理相比凝血因子XI机理的较好的安全性特征。与血友病A(凝血因子VIII缺乏)或血友病B(凝血因子IX缺乏)相反，引起凝血因子XI缺乏(血友病C)的凝血因子XI基因的突变仅导致轻度至中度出血素质(bleedingdiathesis)，其特征主要在于手术后或创伤后出血，但少见自发性出血(spontaneoushemorrhage)。手术后出血主要发生在具有高浓度内源性纤维蛋白溶解活性的组织(如口腔和泌尿生殖系统)中。大多数病例是由没有任何先前出血病史的aPTT(内源系统)的手术前延长而偶然鉴定的。抑制XIa的安全性增加作为抗凝固治疗方案进一步由以下事实所支持凝血因子XI敲除的小鼠，其不具有可检测的凝血因子XI蛋白，进行正常的发育，并且具有生长的生存期(lifespan)。尚未注意到自发性出血的证据。aPTT(内源系统)以基因剂量依赖性方式延长。有趣的是，即使在对凝固系统进行严重刺激(尾部横断)之后，与野生型和杂合子配偶(littermate)相比，出血时间也未显著延长(Gailani，D.FrontiersinBioscience2001，6，201-207；Gailani，D.等人BloodCoagulationandFibrinolysis1997，8，134-144.)。这些观测结果连在一起表明对凝血因子XIa进行高水平抑制是充分耐受的。这与具有除凝血因子XII之外的其它凝血因子的基因靶向实验相反。凝血因子XI的体内活化可由与C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶的复合物形成而确定。在对患有急性心肌梗塞(AMI)的50位患者的研究中，约25％的患者具有高于复合物ELISA的上限正常范围的值。该研究可视为以下事实的证据即至少在患有AMI的患者亚群中，凝血因子XI的活化促成了凝血酶形成(Minnema，M.C.等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000，20，2489-2493)。第二种研究确立冠状动脉粥样硬化的程度和复合有α1抗胰蛋白酶的凝血因子XIa之间正相关(Murakami，T.等人ArteriosclerThrombVascBiol1995，15，1107-1113.)。在另一种研究中，在患者中超过90th百分位数凝血因子XI的水平与增加2.2倍的静脉血栓形成的危险相关(Meijers，J.C.M.等人N.Engl.J.Med.2000，342，696-701.)。血浆激肽释放酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原，并且在血浆中以35至50μg/mL的浓度存在。其基因结构与凝血因子XI的基因结构类似。总的来说，血浆激肽释放酶的氨基酸序列具有58％的凝血因子XI同源性。在内部由凝血因子XIIa引起的I389-R390键的蛋白水解活化产生了重链(371氨基酸)和轻链(248氨基酸)。血浆激肽释放酶的活化位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂(包括α2巨球蛋白和C1-抑制剂)反应。有趣的是，在高分子量激肽原(HMWK)的存在下，肝素显著加速由抗凝血酶III引起的血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大多数血浆激肽释放酶与HMWK复合循环。血浆激肽释放酶断裂HMWK，从而释放缓激肽。缓激肽的释放导致血管渗透性和血管舒张的增加(对于综述，参见Coleman，R.ContactActivationPathway，pages103-122inHemostasisandThrombosis，LippincottWilliams&Wilkins2001；SchmaierA.H.ContactActivation，pages105-128inThrombosisandHemorrhage，1998)。此外，也优选的是，发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比在体外凝血测定中具有改进活性的新化合物，所述体外凝血测定诸如活化部分促凝血酶原激酶时间(activatedpartialthromboplastintime，aPTT)或凝血酶原时间(PT)测定。(对aPTT和PT测定的描述参见Goodnight，S.H.；Hathaway，W.E.ScreeningTestsofHemostasis.DisordersofThrombosisandHemostasisaclinicalguide，2ndedition，McGraw-HillNewYork，2001pp.41-51)。也期望和优选的是，发现具有有利及改进特征的化合物，这些特征为以下类别中的一类或多类(a)药物动力学特性，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；(b)药物特性；(c)剂量需求；(d)降低血液浓度峰谷特征的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向性的因素；(g)降低不利副作用可能性的因素，包括与其它生物靶标相比的选择性；及(h)改进制造成本或可行性的因素，这些特征以实例的形式给出且不是限制性的。临床前研究证明了以保持止血的剂量存在时，小分子凝血因子XIa抑制剂在动脉血栓形成的兔和大鼠模型中的显著抗血栓形成作用(WongP.C.等人AmericanHeartAssociationScientificSessions，November12-15，2006，Abstract6118；Schumacher，W.等人JournalofThrombosisandHaemostasis2005；Volume3，Supplement1P1228；Schumacher，W.A.等人EuropeanJournalofPharmacology，inpress)。此外，观测到的是，aPTT由特异性XIa抑制剂的体外延长是血栓形成模型中功效的良好预报因子。由此，体外aPTT试验可用作体内功效的替代。本申请所用的术语“患者”包括所有哺乳动物物种。本申请所用的“治疗”涵盖对哺乳动物特别是人类的病症进行治疗，并且包括(a)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(b)缓解所述病症，即导致所述病症的消退。本申请所用的“预防”或“防止”涵盖对哺乳动物特别是人类的亚临床病症进行预防性治疗，其目的在于降低临床病症发生的可能性。基于与一般群体相比已知可增加患有临床病症危险的因素来选择接受预防性治疗的患者。“预防”疗法可分成(a)一级预防与(b)二级预防。一级预防被定义为对尚未呈现临床病症的患者进行治疗，而二级预防被定义为防止相同或类似临床病症的第二次发生。本申请所用的“危险降低”涵盖降低发展临床病症的发生率的疗法。因此，一级预防疗法与二级预防疗法为危险降低的实例。“治疗有效量”意在包括当单独给药或与联合给药时有效抑制凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或有效治疗本申请所列病症的本发明化合物的量。当联合给药时，所述术语指产生预防效果或治疗效果的活性成分的组合量(combinedamount)，无论是依次联合给药还是同时联合给药。本申请所使用的术语“血栓形成”指血栓(复数thrombi)的形成或存在；在血管中的凝固，其可导致由所述血管供给的组织发生缺血或梗塞。本申请所使用的术语“栓塞”指由凝块或异物引起的动脉突然堵塞，所述凝块或异物被血流带到其沉积位点。本申请所使用的术语“血栓栓塞”指由血栓物质引起的血管阻塞，所述血栓物质被血流从初始位置携带起来而堵塞另一条血管。术语“血栓栓塞性病症”为“血栓形成”与“栓塞”病症(参见上文定义)。本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症”包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。本申请所使用的术语“血栓栓塞性病症”也包括选自但不限于以下的具体病症不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。所述医疗植入物或装置包括但不限于修复性瓣膜、人造瓣膜、留置导管、支架、血液充氧器、分流器(shunt)、血管通路端口、心室辅助装置及人造心脏或心室和血管移植物。所述过程包括但不限于心肺分流术、经皮冠脉介入术及血液透析。在另一个实施方案中，术语“血栓栓塞性病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深部静脉血栓形成及肺栓塞。在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤维性颤动及由于医疗植入物与装置而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行一级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成及由于医疗植入物与装置而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、复发性心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供一种对血栓栓塞性病症进行二级预防的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤维性颤动及静脉血栓形成。本申请所使用的术语“中风”指由颈总动脉、颈内动脉或脑内动脉中的闭塞性血栓形成引起的栓塞性中风或动脉粥样化血栓性中风。应该注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流后)及再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉成形术(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty)期间或之后)。血栓栓塞性病症可由包括但不限于以下的疾病所引起动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期不活动、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病、药物或激素的作用及妊娠并发症。血栓栓塞性病症通常与患有动脉粥样硬化的患者相关。关于动脉粥样硬化的危险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、脂质障碍(lipiddisorder)及糖尿病。关于动脉粥样硬化的危险因素同时也是关于动脉粥样硬化并发症即血栓栓塞性病症的危险因素。类似地，动脉纤维性颤动(arterialfibrillation)通常与血栓栓塞性病症相关。关于动脉纤维性颤动与后续血栓栓塞性病症的危险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压性心血管疾病、慢性肺病和多种杂项心脏异常以及甲状腺毒症。糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症相关。关于较常见2型糖尿病的危险因素包括但不限于家族病史、肥胖、身体不活动、人种/种族、先前受损的空腹葡萄糖或葡萄糖耐量试验、妊娠性糖尿病的病史或分娩“巨大儿”的病史、高血压、低HDL胆固醇及多囊性卵巢综合征。关于先天性血栓形成倾向的危险因素包括凝血因子中功能突变的增加或抗凝血途径或纤维蛋白溶解途径中功能突变的缺失。已将血栓形成与多种肿瘤类型关联起来，这些肿瘤类型例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性肿瘤及霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。最近的研究指出，患有血栓形成的患者中癌症的频率反映了一般群体中特定癌症类型的频率(Levitan，N.等人Medicine(Baltimore)1999，78(5)285-291；LevineM.等人NEnglJMed1996，334(11)677-681；和Blom，J.W.等人JAMA2005，293(6)715-722.)。因此，在男性中与血栓形成相关的最常见癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌及肺癌，而在女性中为乳腺癌、卵巢癌及肺癌。静脉血栓栓塞(VTE)在癌症患者中的发现率是显著的。VTE在不同肿瘤类型间的不同发现率极有可能与患者群体的选择相关。处于血栓形成危险中的癌症患者可能具有任何或所有下列危险因素(i)癌症的阶段(即转移的存在)，(ii)中央静脉导管(centralveincatheter)的存在，(iii)手术与抗癌疗法(包括化学疗法)，及(iv)激素与抗血管生成药。因此，向患有进行性肿瘤的患者给药肝素或低分子量肝素以预防血栓栓塞性病症是常见的临床实践。FDA已批准多种低分子量肝素制剂用于这些适应征。当考虑在医疗癌症患者中预防VTE时有三种主要临床情况(i)患者长时间卧床不起；(ii)能行动的患者正接受化学疗法或放射疗法；及(iii)患者带有留置中央静脉导管。未分级肝素(UFH)与低分子量肝素(LMWH)在接受手术的癌症患者中是有效的抗血栓药(Mismetti，P.等人BritishJournalofSurgery2001，88913-930.)。A.体外测定可分别使用相关的纯化丝氨酸蛋白酶及适当的合成底物来确定本发明的化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶抑制剂的有效性。在不存在及存在本发明化合物的情况下测量相关丝氨酸蛋白酶水解发色或发出荧光(fluorogenic)的底物的速率。底物的水解导致pNA(对硝基苯胺)的释放，其以分光光度法通过测量405nm处吸光度的增加来监测；或底物的水解导致AMC(氨基甲基香豆素)的释放，其以分光光度法通过在380nm处激发然后测量460nm处发射的增加来监测。在抑制剂的存在下吸光度或荧光的变化率的降低指示对酶的抑制。上述方法是本领域技术人员所已知的。将此测定的结果表示为抑制常数Ki。在pH为7.4的含有145mMNaCl、5mMKCl及0.1％PEG8000(聚乙二醇；JTBaker或FisherScientific)的50mMHEPES缓冲液中测定凝血因子XIa。使用最终浓度为75-200pM的纯化人凝血因子XIa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。在pH为7.5的含有0.1％PEG8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠和0.05MHEPES缓冲液中测定凝血因子VIIa。使用最终测定浓度为1-5nM的纯化人凝血因子VIIa(HaematologicTechnologies)或重组人凝血因子VIIa(NovoNoRdisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织因子及浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)来进行测定。在pH为7.4的0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0001MRefludan(Berlex)、0.05MTRIS碱及0.5％PEG8000中测定凝血因子IXa。在人凝血因子IXa的市售制剂中加入Refludan以抑制少量的凝血酶。使用最终测定浓度为20-100nM的纯化人凝血因子IXa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或PefafluorIXa3688(H-D-Leu-Phe-Gly-Arg-AMC；CenterChem)来进行测定。在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血因子Xa。使用最终测定浓度为150-1000pM的纯化人凝血因子Xa(HaematologicTechnologies)及浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。在pH为7.4的含有145mMNaCl、5mMKCl及0.1％PEG8000的50mMHEPES缓冲液中测定凝血因子XIIa。使用最终浓度为4nM的纯化人凝血因子XIIa(AmericanDiagnostica)及浓度为0.00015M的合成底物Spectrozyme#312(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；AmericanDiagnostica)来进行测定。在pH为7.5的含有0.1-0.2氯化钠和0.5％PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定血浆激肽释放酶。使用最终测定浓度为200pM的纯化人激肽释放酶(EnzymeResearchLaboratories)和浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。用于计算Ki的Km值为0.00005至0.00007M。在pH为7.5的含有0.2M氯化钠及0.5％PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血酶。使用最终测定浓度为200-250pM的纯化人α凝血酶(HaematologicTechnologies或EnzymeResearchLaboratories)及浓度为0.0002-0.00026M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)来进行测定。使用利-伯二氏(LineweaverandBurk)的方法在25℃确定每种蛋白酶水解底物的米氏常数(Michaelisconstant)即Km。Ki值通过在抑制剂的存在下使蛋白酶与底物反应来确定。使反应进行20-180分钟(视蛋白酶而定)，然后测量速度(吸光度或荧光变化与时间的比值)。使用以下关系式来计算Ki值(vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))，其用于具有一个结合位点的竞争性抑制剂；或vs/vo＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；及Ki＝IC50/(1+S/Km)，其用于竞争性抑制剂；其中vo为在不存在抑制剂情况下对照的速度；vs为在存在抑制剂情况下的速度；I为抑制剂的浓度；A为保留的最小活性(通常锁定为零)；B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；n为希尔系数(Hillcoefficient)，即对潜在抑制剂结合位点的数目及协同性的度量；IC50为在测定条件下产生50％抑制作用的抑制剂浓度；Ki为酶抑制剂复合物的解离常数；S为底物的浓度；且Km为底物的米氏常数。化合物的选择性可通过对给定蛋白酶的Ki值与对所关注蛋白酶的Ki值的比值来评估(即相对于蛋白酶P对FVIIa的选择性＝对蛋白酶P的Ki/对FVIIa的Ki)。认为选择性比值大于20的化合物具有选择性。选择性比值大于100的化合物是优选的，且选择性比值大于500的化合物是更优选的。本发明化合物作为凝血抑制剂的有效性可使用标准的或改良的凝血测定来确定。在抑制剂的存在下血浆凝固时间的增加为抗凝血作用的指标。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。此测定的结果可表达为IC1.5×或IC2×，其分别为凝固时间增加50％或100％所需要的抑制剂浓度。IC1.5×或IC2×如下确定对相对凝固时间对抑制剂浓度图(使用涵盖IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度)进行线性插值法(linearinterpolation)。凝固时间使用柠檬酸化的正常人血浆以及得自多种实验室动物物种(例如大鼠或兔)的血浆来确定。以10mMDMSO储备溶液开始，将化合物稀释到血浆中。DMSO的最终浓度低于2％。血浆凝固测定在自动凝血分析仪(Sysmex，Dade-Behring，Illinois)中进行。类似地，可基于用本发明化合物给药的实验室动物物种或人类来确定凝固时间。活化部分促凝血酶原激酶时间(activatedpartialthromboplastintime，aPTT)使用防御素(Alexin，TrinityBiotech，Ireland)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05毫升)温热至37℃并保持1分钟。将防御素(0.05毫升)加到血浆中，并再孵育2至5分钟。将氯化钙(25mM，0.05毫升)加到反应混合物中以引发凝血。凝固时间为自加入氯化钙时刻起直到检出血凝块为止的时间，单位为秒。凝血酶原时间(PT)使用促凝血酶原激酶(ThromboplastinCPlus，Dade-Behring，Illinois)按照包装说明书中的指示来确定。将血浆(0.05毫升)温热至37℃并保持1分钟。将促凝血酶原激酶(0.1毫升)加到血浆中以引发凝血。凝固时间为自加入促凝血酶原激酶时刻起直到检出血凝块为止的时间，单位为秒。B.体内测定本发明的化合物作为抗血栓药的有效性可利用相关的体内血栓形成模型来确定，所述体内血栓形成模型包括体内电诱导颈动脉血栓形成模型(InVivoElectrically-inducedCarotidArteryThrombosisModel)和体内兔动静脉分流血栓形成模型(InVivoRabbitArterio-venousShuntThrombosisModel)。a.体内电诱导的颈动脉血栓形成(ECAT)模型Wong等人(JPharmacolExpTher2000，295，212-218)所描述的兔ECAT模型可用于本研究。雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。将电磁流量探针置于分离的颈动脉区段上以监测血流量。可在血栓形成开始之前或之后给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或载体。在血栓形成开始前进行的药物处置用于对试验药物预防血栓形成与降低血栓形成危险的能力进行建模，而在开始后进行的给药用于对治疗已有血栓形成疾病的能力进行建模。使用外部不锈钢双极电极以4mA对颈动脉进行电刺激，历时3分钟，由此诱发血栓形成。连续测量颈动脉血流量，历时90分钟，以监测血栓所引起的阻塞。通过梯形规则来计算历时90分钟的总颈动脉血流量。然后，通过将历时90分钟的总颈动脉血流量换算成占总对照颈动脉血流量的百分数来确定历时90分钟的平均颈动脉流量，所述总对照颈动脉血流量为在对照血流已连续保持90分钟情况下的结果。通过非线性最小二乘法回归程序利用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSSInc.，Chicago，IL)来估计化合物的ED50(将历时90分钟的平均颈动脉血流量提高至对照的50％的剂量)。b.体内兔动静脉(AV)分流血栓形成模型Wong等人(Wong，P.C.etal.JPharmacolExpTher2000，292，35l-357)所描述的兔AV分流模型可用于本研究。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。分离股动脉、颈静脉和股静脉并插入导管。将装有盐水的AV分流装置连接在股动脉和股静脉插管之间。AV分流装置由外段聚乙烯管(长度＝8cm；内径＝7.9mm)和内段导管(长度＝2.5cm；内径＝4.8mm)构成。AV分流器还包含8cm长的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血液从股动脉经AV分流器流到股静脉中。流动的血液与丝线接触，这诱发了明显血栓的形成。40分钟后，将分流器切断并称重被血栓包覆的丝线。在打开AV分流器前给药(静脉内、腹腔内、皮下或口服)试验药物或载体。确定每个治疗组的血栓形成抑制百分数。通过非线性最小二乘法回归程序利用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSSInc.，Chicago，IL)来估计ID50值(对血栓形成产生50％抑制的剂量)。这些化合物的抗炎作用可在伊文思蓝染料外渗测定(EvansBluedyeextravasationassay)中使用C1酯酶抑制剂缺乏的小鼠来证明。在这些模型中，向小鼠给药本发明化合物，经尾部静脉注射伊文思蓝染料，然后通过从组织萃取物中进行分光光度测量的方式确定蓝色染料的外渗。本发明化合物降低或预防全身炎症反应综合征的能力(例如，如同在体外循环心血管操作期间所观测的)，可在大型动物(包括狗和狒狒)中在体外灌注系统中测试或通过体外循环手术操作测试。评价本发明化合物的益处的指标包括例如降低的血小板损失、降低的血小板/白细胞复合、血浆中降低的中性粒细胞弹性蛋白酶、降低的补体因子的活化，以及降低的接触活化蛋白(血浆激肽释放酶、凝血因子XII、凝血因子XI、高分子量激肽原、C1酯酶抑制剂)的活化和/或消耗。本发明化合物还可用作另外的丝氨酸蛋白酶特别是人凝血酶、人血浆激肽释放酶和人纤溶酶的抑制剂。由于它们的抑制作用，这些化合物指示用于预防或治疗生理反应，包括由上述种类的酶催化的血液凝固、血压调节及炎症和伤口愈合。特别地，所述化合物具有作为治疗由前述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性升高引起的疾病(如心肌梗塞)的用途，以及在出于诊断和其它商业目的血压至血浆的处理中用作抗凝试剂的用途。V.药物组合物、制剂及组合本发明的化合物可按口服剂型来给药，如片剂、胶囊剂(每种剂型包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内的形式来给药，所有给药形式都使用药学领域技术人员所熟知的剂型。它们可单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选择的给药途径和标准的药学实践来选择。术语“药物组合物”意指包含本发明的化合物及至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”指本领域通常所接受的用于将生物活性剂递送给动物特别是哺乳动物的介质，包括辅料、赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。根据本领域技术人员所能考虑到的多种因素来配制药用载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质、含有所述药物的组合物所要给药的对象、所述组合物的预定给药途径及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。除活性剂外，上述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，出于本领域技术人员众所周知的各种原因(例如活性剂、粘合剂等的稳定性)而将上述其它成分包括在制剂中。对适宜的药用载体及选择它们时所涉及的因素的描述参见各种容易得到的资料，例如Remington’sPharmaceuticalSciences，18thEdition，1990。当然，本发明化合物的给药方案可基于已知的因素而变化，如特定药物的药物动力学特性及其给药模式和途径；受试者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药的途径；患者的肾功能和肝功能；及所期望的效果。医生或兽医可确定预防、逆转或阻止血栓栓塞性病症进展所需要的药物有效量并开具处方。根据一般指导，当将各活性成分用于所指定的作用时，各活性成分的每日口服剂量的范围可以是约0.001至约1000mg/kg体重，优选为约0.01至约100mg/kg体重/天，并且最优选为约0.1至约20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围可以是约0.001至约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可按单次的每日剂量来给药或总的每日剂量可按每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。本发明化合物也可通过胃肠外给药(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下)来给予。当静脉内或动脉内给药时，剂量可连续给予或间歇给予。此外，可开发用于肌内递送与皮下递送的制剂，其确保活性药物成份的逐渐释放。本发明的化合物可通过局部使用适宜的鼻内媒介物以鼻内形式来给药或通过经皮途径使用经皮皮肤贴剂(transdermalskinpatches)来给药。当以经皮给药系统的形式来给药时，剂量给予在整个给药方案中当然是连续而非间歇的。所述化合物通常与适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体根据预定的给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)来适当地选择并与常规的药学实践相一致。例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，所述活性药物组分可与口服无毒性的药用惰性载体组合，所述载体诸如为乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于液体形式的口服给药，口服的药物组分可与任何口服无毒性的药用惰性载体组合，所述载体诸如为乙醇、甘油、水等。而且，当期望或需要时，还可将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。本发明的化合物也可按脂质体递送系统的形式来给药，如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯来形成。本发明的化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物组合。上述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酸酰胺-苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。而且，本发明的化合物可与用于实现药物控制释放的生物可降解的聚合物组合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可包含约1毫克至约1000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，所述活性成分按组合物的总重量计通常以约0.1-95％重量的量存在。明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末状载体如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片。片剂和胶囊剂均可制成缓释产品，以在数小时内提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或覆膜的，以掩饰任何不舒适的味道并使片剂与空气隔离或压制片可以是肠溶衣的，以在胃肠道中选择性地崩解。口服给药的液体剂型可包含着色剂和调味剂，以提高患者的接受性。通常，水、适宜的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是注射液的适宜载体。注射给药的溶液剂优选包含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂及需要时的缓冲物质。抗氧化剂如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或它们的组合是适宜的稳定剂。也可使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，注射液可包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及氯丁醇。适宜的药物载体描述于本领域的标准参考文献即Mack出版公司的Remington’sPharmaceuticalSciences中。如果本发明的化合物与其它抗凝血药联用，那么每日剂量可例如为每千克患者体重约0.1至约100毫克的本发明化合物和约0.1至约100毫克第二抗凝血药。对于片剂剂型，本发明的化合物通常可按约5至约100毫克/剂量单位的量存在，并且第二抗凝血药可按约1至约50毫克/剂量单位的量存在。如果本发明的化合物与抗血小板药联用，那么根据一般指导，每日剂量可通常为每千克患者体重约0.01至约25毫克的本发明的化合物和约50至约150毫克的抗血小板药，优选为约0.1至约1毫克的本发明的化合物和约1至约3毫克的抗血小板药。如果本发明的化合物与血栓溶解药联用，那么每日剂量可通常为每千克患者体重约0.1至约1毫克的本发明化合物，并且就血栓溶解药而言，当与本发明的化合物联用时，可使血栓溶解药单独给药时的通常剂量降低约50-80％。具体地，当以单一剂量单位的形式提供时，在所组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于这种原因，当本发明的化合物和第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，对它们进行配制，使得尽管活性成分在单一剂量单位中组合，但活性成分之间的物理接触是最小化的(即是降低的)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不仅可使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且可控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一在胃中不释放而在肠中释放。活性成分之一也可包覆有这样的材料，所述材料影响在整个胃肠道中的持续释放并且还可使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，缓释组分可另外包覆有肠溶衣，使得所述组分的释放仅发生在肠中。另一种方法涉及组合产品的配制，其中一种组分包覆有缓释和/或肠释聚合物，而另一种组分也包覆有聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适宜材料，以将各活性组分进一步分开。聚合物包衣形成额外的屏障，以阻隔与其它组分的相互作用。根据本发明所公开的内容，这些及其它减小本发明组合产品中各组分之间接触的方法(无论是以单个剂型给药还是以分开的形式但以同样的方式同时给药)对本领域技术人员都是容易显而易见的。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含额外的治疗剂(或多种额外的治疗剂)，所述额外的治疗剂选自钾通道开放药、钾通道阻断药、钙通道阻断药、钠氢交换抑制药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗凝血药、抗血栓药、促溶栓药(prothrombolyticagent)、纤维蛋白原拮抗药、利尿药、抗高血压药、ATP酶抑制药、盐皮质激素受体拮抗药、磷酸二酯酶抑制药、抗糖尿病药、抗炎药、抗氧化药、血管生成调节药、抗骨质疏松药、激素代替治疗药、激素受体调节药、口服避孕药、抗肥胖药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、抗增殖药、抗肿瘤药、抗溃疡及胃食道返流病药、生长激素药和/或生长激素促分泌药、甲状腺模拟药、抗感染药、抗病毒药、抗细菌药、抗真菌药、胆固醇/脂质降低药和脂质分布治疗药及模拟缺血预适应(ischemicpreconditioning)及/或心肌顿抑的药物或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂(或多种额外治疗剂)抗心律不齐药、抗高血压药、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制药、血栓溶解药、纤维蛋白溶解药、钙通道阻断药、钾通道阻断药、胆固醇/脂质降低药或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其还包含选自以下的额外治疗剂(或多种额外治疗剂)华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤溶酶原激活剂、改性组织纤溶酶原激活剂、阿尼普酶、尿激酶及链激酶或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为选自以下的抗高血压药ACE抑制药、AT-1受体拮抗药、β-肾上腺素能受体拮抗药、ETA受体拮抗药、双重ETA/AT-1受体拮抗药、肾素抑制药(alliskerin)及血管肽酶抑制药；选自IKur抑制药的抗心律不齐药；选自以下的抗凝血药凝血酶抑制药、抗凝血酶-III活化药、肝素辅因子II活化药、其它凝血因子XIa抑制药、其它激肽释放酶抑制药、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)拮抗药、凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制物(TAFI)抑制药、凝血因子VIIa抑制药、凝血因子IXa抑制药及凝血因子Xa抑制药；或选自以下的抗血小板药GPIIb/IIIa阻断药、GPIb/IX阻断药、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗药、蛋白酶活化受体4(PAR-4)拮抗药、前列腺素E2受体EP3拮抗药、胶原受体拮抗药、磷酸二酯酶-III抑制药、P2Y1受体拮抗药、P2Y12拮抗药、血栓素受体拮抗药、环加氧酶-1抑制药及阿司匹林或它们的组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂(或多种额外治疗剂)为抗血小板药或其组合。在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其中额外的治疗剂为抗血小板药氯吡格雷。本发明的化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药。“联合给药”或“联合治疗”的意思是将本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂共同给予所治疗的哺乳动物。当联合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任意顺序先后给药。因而，各组分可分开给药但时间上足够接近，以提供所期望的疗效。可与本发明化合物联用的化合物包括但不限于抗凝血药、抗凝血酶药、抗血小板药、纤维蛋白溶解药、降血脂药、抗高血压药及抗缺血药。可与本发明化合物联用的其它抗凝血药(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任何市售低分子量肝素例如LOVANOXTM)、合成戊多糖、直接发挥作用的凝血酶抑制剂(包括水蛭素及阿加曲班)及其它凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂(例如ArixtraTM、阿匹西班(apixaban)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a及WO98/57951、WO03/026652、WO01/047919和WO00/076970中所披露的那些抑制剂)、凝血因子XIa抑制剂及本领域已知的活化的TAFI和PAI-1的抑制剂。本申请所用的术语“抗血小板药”(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能(例如通过抑制血小板的聚集、血小板的附着或血小板颗粒内容物的分泌)的药物。这些药物包括但不限于各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)，诸如乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮洛酸、甲灭酸盐、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺吡酮、舒林酸及它们的药用盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)及吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗及引替瑞林)、血栓素A2受体拮抗剂(例如伊非曲班)、血栓素A合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑)及PDE-V抑制剂(诸如西地那非)、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153及SCH-205831)及它们的药用盐或前药。在存在或不存在阿斯匹林的情况下，适于与本发明化合物联用的抗血小板药的其它实例为ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤能受体P2Y1及P2Y12的拮抗剂，而P2Y12是甚至更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)和AZD-6140、坎格雷洛(cangrelor)及它们的药用盐或前药。噻氯匹定及氯吡格雷也是优选的化合物，这是因为已知它们在使用时对胃肠道较阿斯匹林温和。氯吡格雷是甚至更优选的药物。优选的实例为本发明化合物、阿司匹林及另一种抗血小板药的三联组合。所述抗血小板药优选为氯吡格雷或普拉格雷(prasugrel)，更优选为氯吡格雷。本申请所用的术语“凝血酶抑制剂(或抗凝血酶药)”指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶来中断各种凝血酶所介导的过程，如凝血酶所介导的血小板活化(所述活化例如为血小板的聚集和/或血小板颗粒内容物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的，并且预期这些抑制剂与本发明的化合物联用。上述抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837和WO98/37075和WO02/044145中所公开的那些物质及它们的药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基衍生物和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫类似物的C末端α-氨基硼酸衍生物。本申请所用的术语“水蛭素”包括水蛭素的适宜衍生物或类似物，这里所指的是二价水蛭素如二硫酸水蛭素。本申请所用的术语“血栓溶解药(或纤维蛋白溶解药)(或溶栓药或纤溶药)”指溶解血凝块(血栓)的药物。上述药物包括组织纤溶酶原激活剂(天然或重组的TPA)及其改良形式、复合纤溶酶链激酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤溶酶原激活剂抑制剂的灭活剂)、活化TAFI的抑制剂、α-2-抗纤维蛋白酶抑制剂及茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括它们的药用盐或前药。本申请所用的术语“复合纤溶酶链激酶”指茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如在欧洲专利申请028,489中所描述，在此将其所公开的内容引入本申请作为参考。本申请所用的术语“尿激酶”指双链尿激酶和单链尿激酶，后者在本申请中也称为尿激酶原。适于与本发明化合物联用的降胆固醇/脂质药和脂质分布疗法包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvsatatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)及其它他汀类)、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆汁酸多价螯合剂(例如考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol))、烟酸或其衍生物(例如)、GPR109B(烟酸受体)调节剂、非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))、及其它过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如GW-501516)、PPARγ调节剂(例如罗格列酮(rosiglitazone))、具有用于调节PPARα、PPARγ及PPARδ各种组合活性的多重功能的化合物、普罗布考(probucol)或其衍生物(例如AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或Niemann-PickC1样转运子抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe))、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)、角鲨烯合成酶抑制剂和/或角鲨烯环氧化酶抑制剂或它们的混合物、酰基辅酶A胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆汁酸转运抑制剂(apicalsodiumco-dependentbileacidtransportinhibitor))、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、肝脏X受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、LXR双重α/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物甾醇(stanol)和/或植物甾醇的脂肪酸酯(例如人造黄油中使用的二氢谷甾醇酯)、内皮脂肪酶(endotheliallipase)抑制剂及HDL功能模拟物(所述模拟物活化胆固醇的反向转运(Reversecholesteroltransport))(例如脱辅基脂蛋白AI衍生物或脱辅基脂蛋白AI肽模拟物)。本发明的化合物还可用作标准化合物或参考化合物，例如在涉及抑制凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的试验或测定中用作质量标准品或对照品。上述化合物可按市售试剂盒的形式来提供，例如用于在涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的药物研究中使用。举例来说，本发明的化合物可用作测定中的参考，以将其已知的活性与活性未知的化合物进行比较。这可使实验人员确保测定良好地进行并为比较提供依据，特别是当试验化合物为参考化合物的衍生物时。当开发新的测定或方案时，可使用本发明的化合物来测试所述测定或方案的有效性。本发明的化合物也可用于涉及凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断性测定中。例如，凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶在未知样品中的存在可通过以下方法来确定将相关发色底物(例如凝血因子XIa的底物为S2366)加到含有试验样品及任选含有一种本发明化合物的一系列溶液中。若在含有试验样品的溶液中观察到pNA的产生，但在本发明化合物的存在下没有观察到pNA的产生，则可断定存在凝血因子XIa。极其强效的和选择性的本发明化合物即对靶标蛋白酶的Ki值低于或等于0.001μM而对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的本发明化合物也可用于涉及对血清样品中的凝血酶、凝血因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶进行定量的诊断性测定中。例如，血清样品中凝血因子XIa的量可如下来确定在相关发色底物即S2366的存在下，用本发明的强效的和选择性的凝血因子XIa抑制剂对蛋白酶活性进行仔细的滴定。本发明还包括制品。本申请所用的“制品”意在包括但不限于试剂盒和包装(package)。本发明的制品包含(a)第一容器；(b)放置在第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明的化合物或其药用盐形式；及(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎性病症(如前面所定义)。在另一个实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如前面所定义)来治疗血栓栓塞性和/或炎性病症。所述制品还可包含(d)第二容器，其中组分(a)和(b)放置在第二容器内，而组分(c)放置在第二容器内或第二容器外。放置在第一容器内和放置在第二容器内是指各容器容纳所述组分于其边界内。第一容器是用于容纳药物组合物的容器。所述容器可用于制造、贮存、运输和/或零售/批发。第一容器意在包括瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(如用于乳膏制剂的管)或用于制造、容纳、贮存或分配药品的任何其它容器。第二容器是用于容纳第一容器及任选容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(如厚纸板盒或塑料盒)、板条箱、硬纸盒、袋(如纸袋或塑料袋)、小药袋及大药袋(sack)。包装说明书可通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着在第一容器的外侧或包装说明书可置于第二容器内而不使用任何物理手段来附着在第一容器上。或者，将包装说明书置于第二容器的外侧。当置于第二容器的外侧时，优选的是包装说明书通过带子、胶水、钉书钉或其它附着方法来物理地附着。或者，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理地附着。包装说明书是记载与置于第一容器内的药物组合物有关的信息的标签、签条、标识等。所记载的信息通常由管理所述制品销售区域的管理机构(如美国食品与药品管理局)来确定。优选地，包装说明书明确地记载所述药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们能够读取其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是其上已形成所需信息(如印刷或涂布的信息)的可印刷材料(如纸张、塑料、纸板、箔、背面涂胶的纸张或塑料等)。通过以下有关示例性实施方案的描述，本发明的其它特征将变得显而易见，给出这些示例性实施方案用于解释本发明而非意在限制本发明。实施例已使用本申请所披露的方法来制备、分离及表征了以下实施例。以下实施例指明了本发明的部分范围而非意在限制本发明的范围。实施例1[4-(5-氯-2-{[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐1A.4-(2-溴乙酰基)苯基氨基甲酸甲酯向4-氨基苯乙酮于1∶1二氧杂环己烷/水(150mL)中的混悬液中加入NaOH(4.4g，0.11mol)。对混合物进行搅拌直到NaOH溶解，然后冷却至0℃，接着滴加氯甲酸甲酯(8.5mL，0.11mol)。将得到的混合物在0℃再搅拌10分钟，然后在室温搅拌2h，接着静置过夜。经蒸发除去溶剂，残余固体在EtOAc和水之间分配。分离各层，水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到褐色粉末。粗产物悬浮于EtOAc中，用1NHCl洗涤，以除去未反应的苯胺，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到4-乙酰基苯基氨基甲酸甲酯，其为橙色/褐色固体(11.2g，53％)。将一批该粗物质(3g，15.53mmol)悬浮于CHCl3(60mL)中，然后分小批次加入溴(0.960mL，18.63mmol)。约加入到一半时，大多数原料已溶于暗橙色反应混合物中。此时，混合物随着褐色沉淀的形成快速脱色。历时约5分钟加入剩余的溴，将混合物在室温搅拌。约30分钟后，经过滤收集固体产，然后用CHCl3洗涤并过夜风干，得到1A(3.25g，77％)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.14(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，4.83(2H，s)，3.57-3.83(3H，m)。1B.{4-[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯向Boc-甘氨酸(0.644g，3.68mmol)和1A(1g，3.68mmol)中加入Cs2CO3(1.197g，3.68mmol)和DMF(5mL)，然后将混合物在室温搅拌24h。反应混合物用EtOAc/水分配，然后用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4)。将获得的粗制酯用乙酸铵(0.95g，12.8mmol)在二甲苯(8mL)和α，α，α-三氟甲苯(2mL)在微波反应器中在密封管中在160℃处理15分钟。冷却后，反应混合物在EtOAc/水之间分配。有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4)。经硅胶色谱纯化，得到1B(1.1g，73％)，其为深色油状物。LC/MSm/z347.4(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)3.78(s，3H)4.35(d，J＝6.05Hz，2H)5.41(s，1H)6.65(s，1H)7.17(s，1H)7.39(d，J＝8.25Hz，2H)7.61(d，J＝8.25Hz，2H)。1C.[4-(2-氨基甲基-5-氯-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯向1B(1.1g，3.18mmol)中加入NCS(0.445g，3.33mmol)和乙腈(20mL)，然后将混合物加热至60℃并保持1h。除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，得到氯代咪唑衍生物(0.79g，65.8％)，其为褐色泡沫。LC/MSm/z381.4(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)3.79(s，3H)4.23-4.35(d，J＝6.05Hz，2H)5.57(t，J＝6.05Hz，1H)6.87(s，1H)7.44(d，J＝8.24Hz，2H)7.49-7.67(d，J＝8.24Hz，2H)8.74(bRds，1H)10.70(bRds，1H)。将该物质用TFA在DCM(20mL)中处理24h，浓缩，然后用饱和NaHCO3(100mL)淬灭，用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4)，得到1C(0.39g，43％)，其为红色油状固体。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.75(s，3H)，3.90(s，2H)，7.51(d，J＝8.75Hz，2H)，7.60(d，J＝8.75Hz，2H)。1D.(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸甲酯向冷却的(0℃)NaH(0.262g，6.56mmol)于THF(27.3mL)中的混悬液中滴加2-(二甲氧基磷酰基)-乙酸甲酯(1.150mL，7.10mmol)。将得到的浓稠白色混悬液用另外THF(15mL)稀释以利于混合，然后使其温热至室温，在室温搅拌45分钟。接着加入根据由Howard(J.Med.Chem.，2006，49，1346.)描述的操作的改进形式制备的5-氯-2-(四唑-1-基)-苯甲醛(1.14g，5.46mmol)于THF(8mL)中的稍混浊的蓝色溶液。将黄/绿色混悬液剧烈搅拌。30分钟后，将反应混合物倒入冷的饱和氯化铵中，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到绿/蓝色固体(1.76g)。将固体再溶于EtOAc中，然后通过硅胶填料过滤并用EtOAc洗脱。将滤液浓缩得到浅绿色固体(1.36g)。从EtOAc重结晶得到灰白色固体(0.476g)。通过浓缩滤液获得另外的产物，加入甲醇，超声处理，然后经过滤收集得到的固体。共获得0.829g(57％)1D。LCMSm/z265.1(M+H)+；287.2(M+Na)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝16.0Hz，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，3.78(s，3H)。1E.(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸向1D(0.140g，0.529mmol)于MeOH(3.0mL)中的白色混悬液中加入1.0M氢氧化钠(1.587ml，1.587mmol)。将得到的混悬液在室温剧烈搅拌2.5h。黄色混悬液用1.0NHCl(1.60mL)中和并浓缩，得到米色固体。固体在1.0NHCl和EtOAc之间分配，然后分离各层。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到0.137g(100％)1E，其为白色固体。LCMSm/z251.1(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.72(s，1H)，9.87(s，1H)，8.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝16.0Hz，1H)，6.70(d，J＝16.0Hz，1H)。可供选择地，1E可如下制备向冷却的(0-5℃)4-氯-2-碘苯胺(10.0g，39.5mmol)和叠氮化钠(7.95g，122mmol)于原甲酸三甲酯(13.08mL，118mmol)中的混悬液中加入乙酸(150mL)。将得到的澄清淡褐色溶液在0-5℃剧烈搅拌30分钟，然后温热至室温。随时间的延长形成米色沉淀，然后再溶解，得到澄清的棕色溶液。22h后，加入水(400mL)，然后将混悬液剧烈搅拌1h。经过滤收集固体，用水冲洗，风干，然后真空干燥得到11.16g(92％)1-(4-氯-2-碘-苯基)-1H-四唑，其为米色固体。LCMSm/z，307.0.(M+H)+。将含有该中间体(0.250g，0.816mmol)和乙酸钯(0.018g，0.082mmol)的火焰干燥的密封管用氩气吹洗几分钟。接着加入脱气的乙腈(3.26mL)，然后加入乙酸乙酯(0.133mL，1.224mmol)和三乙胺(0.171mL，1.224mmol)。将容器密封，然后将橙棕色溶液温热至85℃，得到棕色混悬液。21h后，将反应混合物停止，然后冷却至室温。反应混合物通过0.45微米Glassmicrofibre(GMF)过滤，用乙腈冲洗，然后将滤液浓缩得到棕色残余物。进行快速色谱，得到0.098g(43％)(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酸乙酯，其为浅黄色固体。LCMSm/z279.1(M+H)+和281(M+2+H)+。如上所述进行超声处理，得到1E。1F.实施例1将1E(71mg，0.283mmol)、1C(80mg，0.283mmol)、EDC(81mg，0.425mmol)、HOBT(65.1mg，0.425mmol)和二异丙基乙胺(0.198mL，1.133mmol)在DMF(1mL)中混合，然后搅拌24h。得到的混合物用EtOAc/水分配，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到实施例1(62.6mg，43％)。LC/MSm/z513.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.75(s，3H)4.52(s，2H)6.71(d，J＝15.66Hz，1H)7.17(d，J＝15.66Hz，1H)7.49-7.70(m，6H)7.99(d，J＝2.27Hz，1H)9.52(s，1H)。实施例2[4-(5-氯-2-{[3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙酰基氨基]-甲基}-1H-咪唑-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐2A.3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙酸向1E(0.030g，0.120mmol)于MeOH(5.0mL)中的混悬液中加入氧化铂(0.005g，0.022mmol)。从气球中将氢气通入反应混合物中1-2分钟，然后将反应混合物在氢气气氛下剧烈搅拌。随着反应的进程加入额外量的氧化铂(0.010g，0.044mmol)。27h后，对反应混合物进行过滤，然后将滤液浓缩得到棕色残余物。将残余物溶于MeOH中，再次过滤，然后将滤液浓缩得到2A(0.025g，83％)，其为澄清的无色残余物。LCMSm/z253.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.51(s，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)。2A的供选合成方式如下。向澄清的1D(0.617g，2.331mmol)于EtOAc(46.6mL)中的溶液中加入氧化铂(0.106g，0.466mmol)。一系列真空冲洗后，将容器用氢气加压至60psi，然后将混悬液剧烈搅拌。24h后，将反应停止，然后释放压力。反应混合物通过/硅胶填料(用EtOAc洗脱)过滤，得到浅绿色溶液。浓缩得到墨绿色油状物，重0.705g。进行快速色谱，得到3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙酸甲酯(0.572g，92％)，其为澄清无色粘稠的油状物。LCMSm/z267.1(M+H)+。根据针对1E的操作进行超声处理，得到2A。2B.实施例2向2A(0.072g，0.285mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1C(0.08g，0.285mmol)、EDC(0.082g，0.427mmol)、HOBT(0.065g，0.427mmol)和许尼希碱(0.199ml，1.140mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h。反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用EtOAc萃取(3×10mL)。合并的有机层用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。纯级份进行反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到标题化合物，其为白色固体(62.5mg，34.8％)。LC/MSm/z515.4(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.53(t，J＝7.33Hz，2H)，2.76(t，J＝7.45Hz，2H)，3.75(s，3H)，4.37(s，2H)，7.34-7.46(m，2H)，7.50-7.63(m，5H)，9.51(s，1H)。实施例3(E)-N-[5-氯-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐3A.叔丁氧基羰基氨基-乙酸2-氧代-2-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-乙酯向Boc-甘氨酸(0.137g，0.783mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中加入市售7-(2-溴-乙酰基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.21g，0.783mmol)和Cs2CO3(0.255g，0.783mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌24h。反应混合物用水(100mL)淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3A。LC/MSm/z363.3(M+H)+。3B.[4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯使粗产物3A、甲苯(8mL)、α，α，α-三氟甲苯(2mL)和乙酸铵(0.423g，5.48mmol)的混合物在密封管中在160℃接受微波加热15分钟。反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。经快速色谱纯化，得到3B，其为褐色固体(0.109g，40.6％)。LC/MSm/z343.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，2.99(t，J＝7.3Hz，2H)，4.36(d，J＝6.06Hz，2H)，5.29(bs，1H)，6.74(d，J＝8.08Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.52(d，J＝7.08Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.76(bs，1H)，10.00(bs，1H)。3C.[5-氯-4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯向3B(0.1g，0.292mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中加入NCS(0.041g，0.307mmol)，然后将反应混合物加热至60℃。2h后，将反应混合物浓缩，然后经快速色谱纯化，得到3C，其为黄色固体(52mg，47.7％)。LC/MSm/z377.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.65(t，2H)，2.98(t，J＝7.45Hz，2H)，4.33(d，J＝5.81Hz，2H)，5.83(s，1H)，6.89(d，J＝8.08Hz，1H)，7.33-7.45(m，2H)，9.09(s，1H)，11.09(s，1H)。3D.6-(2-氨基甲基-5-氯-1H-咪唑-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，二盐酸盐向3C(52mg)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液中加入4NHCl(3mL)，然后将反应混合物搅拌24h。将反应混合物浓缩，得到3D，其为黄色固体(53mg，57.9％)。LC/MSm/z277.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.93(t，J＝7.45Hz，2H)，3.46-3.67(m，2H)，3.87-4.14(m，2H)，6.96(d，J＝8.08Hz，1H)，7.47-7.57(m，2H)，8.45(s，2H)，10.24(s，1H)。3E.实施例3向DMF(3mL)中加入1E(41.6mg，0.166mmol)、3D(52mg，0.166mmol)、EDC(47.7mg，0.249mmol)、HOBT(38.1mg，0.249mmol)、和许尼希碱(0.116mL，0.664mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h。反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。粗产物在3∶1MeOH/DCM(10mL)中加热，冷却并过滤。将固体再悬浮于CH3CN/H2O中，然后冷冻干燥，得到标题化合物，其为白色固体(23.7mg，22.9％)。LC/MSm/z509.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.37-2.43(m，2H)，2.85(t，J＝7.58Hz，2H)，4.30(d，J＝5.56Hz，2H)，6.72(d，J＝15.6Hz，1H)，6.81-6.91(m，2H)，7.34-7.46(m，2H)，7.61-7.72(m，2H)，7.89(d，J＝2.02Hz，1H)，8.61(t，J＝5.18Hz，1H)，9.80(s，1H)，10.12(s，1H)，12.54(s，1H)。实施例5[4-(5-{[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐5A.4-(5-(氨基甲基)吡啶-3-基)苯基氨基甲酸甲酯在氩气下将四(三苯基膦)钯(0)(0.063g，0.055mmol)加到含有5-溴吡啶-3-甲腈(0.200g，1.09mmol)、4-(甲氧基羰基氨基)苯基硼酸(0.43g，2.19mmol)和碳酸钾(0.91g，6.56mmol)的脱气的4∶1DME/H2O(8mL)溶液中。将混合物在微波反应器中在150℃加热15分钟。将冷却的溶液悬浮于H2O(20mL)中，然后用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将该残余物溶于THF(10mL)中，冷却至0℃，然后在氩气下用硼烷-四氢呋喃络合物(1639μL，1.639mmol)逐滴处理。使反应混合物逐渐温热至室温，然后在环境条件下搅拌16h。然后，将反应混合物冷却至0℃，用1.0MHCl(10mL)处理，然后加热至回流并保持30分钟。将混合物再次冷却至0℃，然后用1.0NNaOH碱化。溶液用NaCl饱和，然后用THF(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物不经纯化就进行下一步反应。LC/MSm/z258(M+H)+。5B.实施例5将5A(0.13g，0.50mmol)、1E(0.19g，0.75mmol)、HOBt(0.077g，0.50mmol)、EDCI(0.096g，0.50mmol)和N-甲基吗啉(0.055mL，0.50mmol)加到DMF(2.0mL)中，然后在室温搅拌。2h后，反应混合物在EtOAc和H2O/盐水(1∶1)之间分配。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗物质经反相HPLC纯化。产物级份通过旋转蒸发从有机物中释放出，然后冷冻干燥得到实施例5，其为琥珀色固体(18mg，7％)。LC/MSm/z490(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.68(s，3H)，4.49(d，J＝5.71Hz，2H)，6.72-6.80(m，1H)，6.89-6.96(m，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.67-7.76(m，4H)，8.00(d，J＝1.76Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.52(s，1H)，8.79-8.85(m，1H)，8.86(s，1H)，9.87(s，1H)，9.88(s，1H)。实施例6[4-(5-{[3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙酰基氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐实施例6按照与实施例5相同的方式制备，不同的是用2A替代1E，得到琥珀色固体(30mg，13％)。HRMSm/z492.1542(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)2.42(t，J＝7.47Hz，2H)，2.63(t，J＝7.47Hz，2H)，3.68(s，3H)，4.35(d，J＝5.71Hz，2H)，7.48-7.57(m，2H)，7.59-7.64(m，3H)，7.66-7.71(m，2H)，8.14(s，1H)，8.45-8.54(m，2H)，8.88(d，J＝1.76Hz，1H)，9.80(s，1H)，9.90(s，1H)。实施例7[4-(2-{[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-吡啶-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐7A.[4-(2-氨基甲基-吡啶-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯在氩气层下将四(三苯基膦)钯(0)(0.063g，0.055mmol)加到含有4-(甲氧基羰基氨基)苯基硼酸(0.32g，1.64mmol)、4-溴吡啶-2-甲腈(0.20g，1.09mmol)和碳酸钾(0.906g，6.56mmol)的脱气的DME/H2O(4∶1，8mL)溶液中。将混合物在150℃微波条件照射15分钟。冷却的溶液在EtOAc(20mL)和H2O(20mL)之间分配。分离各层，水层用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到褐色固体。将残余物溶于2.0MNH3/MeOH(20mL)中，用阮内镍(于水中)的浆料处理，然后在氢气气氛下搅拌(50psi)14h。混悬液经过填料过滤，滤饼用MeOH冲洗，合并的滤液浓缩，得到得到7A，其为褐色固体。粗产物不经纯化就进行下一步反应。LC/MSm/z258(M+H)+。7B.实施例7根据实施例5B中所述的操作通过使7A和1E反应制备，得到白色固体(66mg，10％收率)。LC/MSm/z490(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.68(s，3H)4.57(d，J＝5.50Hz，2H)6.81-6.88(m，1H)6.90-6.97(m，1H)7.63(d，J＝8.79Hz，2H)7.70-7.85(m，6H)8.01(d，J＝2.20Hz，1H)8.61(d，J＝6.05Hz，1H)8.82(t，J＝5.77Hz，1H)9.86(s，1H)9.97(s，1H)。实施例8[4-(5-{[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基氨基]-甲基}-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯实施例8遵循实施例7中所述的操作，通过用5-溴-2-羟基吡啶-3-甲腈替代5-溴吡啶-3-甲腈来制备。LC/MSm/z506(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.70-3.77(m，3H)，4.37(s，2H)，6.75(d，J＝15.39Hz，1H)，7.14(d，J＝15.94Hz，1H)，7.39-7.44(m，2H)，7.49(d，J＝8.79Hz，2H)，7.53-7.59(m，2H)，7.61-7.68(m，1H)，7.81(s，1H)，7.99(d，J＝2.20Hz，1H)，9.52(s，1H)。实施例9(E)-N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基甲基]-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰胺，三氟乙酸盐9A.4-(2-溴-乙酰基)-2-氟-苯甲腈在70℃向4-乙酰基-2-氟-苯甲腈(2.2g，13.48mmol)于CHCl3(50mL)中的溶液中加入溴化铜(II)(3.61g，16.18mmol)于EtOAc(50.0mL)中的浆料，然后将反应混合物加热24h。将反应混合物冷却，滤出固体。将滤液浓缩，然后经快速色谱纯化，得到9A(2.2g，41％)，其为浅黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.40(s，2H)7.74-7.91(m，3H)。9B.叔丁氧基羰基氨基-乙酸2-(4-氰基-3-氟-苯基)-2-氧代-乙酯向Boc-甘氨酸(0.507g，2.89mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(0.942g，2.89mmol)，然后将反应混合物搅拌30分钟。然后加入9A(0.7g，2.89mmol)。反应混合物用水(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。经快速色谱纯化，得到1.4g9B，其为淡黄色固体。LC/MSm/z237.2(M+H-叔丁基)+。粗物质进行下一步。9C.[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯将9B置于含有NH4OAc(1.338g，17.35mmol)的二甲苯(50mL)中，然后加热至130℃并保持18h。将反应混合物冷却，用水(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。经快速色谱纯化，得到9C(0.6g，65.6％)，其为棕色泡沫。LC/MSm/z317.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，4.34(d，J＝6.05Hz，2H)，5.36(s，1H)，7.38(s，1H)，7.52-7.66(m，3H)，10.22(s，1H)。9D.[5-氯-4-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯向9C(0.313g，0.989mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中加入NCS(0.145g，1.088mmol)，然后将反应混合物在60℃加热72h。将反应混合物冷却并浓缩。经快速色谱纯化，得到9D(0.144g，41.5％)，其为棕色泡沫。LC/MSm/z295.2(M+H-叔丁基)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，4.37(d，J＝5.50Hz，2H)，6.23(t，J＝5.50Hz，1H)，7.43(d，J＝8.79Hz，2H)，7.54-7.67(m，1H)，11.74(s，1H)。9E.[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯向9D(0.144g，0.411mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入水合肼(0.077mL，2.463mmol)，然后将反应混合物在微波中加热11分钟。MS显示反应未完全。加入额外的肼，然后将反应混合物再加热11分钟。将反应混合物浓缩，然后经快速色谱纯化，得到9E(84mg，56.7％)，其为澄清油状物。LC/MSm/z363.2(M+H)+。9F.6-(2-氨基甲基-5-氯-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑-3-基胺将9E的产物置于二氧杂环己烷(2mL)中，然后用4MHCl于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液处理，并搅拌24h。除去溶剂，得到9F(85mg，61.7％)，其为浅黄色固体。LC/MSm/z263.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.16(d，J＝5.81Hz，2H)，7.59(d，J＝8.59Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.04(d，J＝8.59Hz，1H)，8.57(d，J＝2.27Hz，2H)。9G.实施例9向9F(63mg，0.188mmol)、1E(47.0mg，0.188mmol)、BOP(83mg，0.188mmol)于THF(12mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.164ml，0.939mmol)。2h后，反应混合物用水(15mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(10mL)并干燥(MgSO4)。经反相HPLC纯化，然后冷冻干燥，得到实施例9(12mg，12.9％)，其为白色固体。LC/MSm/z495.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ4.36-4.47(m，2H)，6.63(d，J＝15.66Hz，1H)，7.07(d，J＝15.66Hz，1H)，7.41-7.53(m，2H)，7.56(d，J＝8.59Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.85(d，J＝8.59Hz，1H)，7.89(d，J＝2.27Hz，1H)，9.43(s，1H)。实施例10{4-[2-({苄基-[(E)-3-(5-氯-2-(四唑-1-基)-苯基)-丙烯酰基]-氨基}-甲基)-5-氯-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐10A.(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-乙酸向2-(苄基氨基)乙酸，HCl(3g，14.88mmol)于DCM(40mL)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(3.25g，14.88mmol)和TEA(6.22mL，44.6mmol)，然后搅拌6天。反应混合物用DCM/稀HCl分配，然后用DCM(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，得到10A，其含有一些三乙胺盐酸盐杂质(5g，125％)，其为澄清无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.46(d，9H)，3.71(s，1H)，3.86(s，1H)，4.54(d，J＝12.38Hz，2H)，7.07-7.37(m，5H)。不经进一步纯化就使用。10B.(4-{2-[(苄基-叔丁氧基羰基-氨基)-甲基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯向10A(0.244g，0.919mmol)和1A(0.25g，0.919mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.299g，0.919mmol)，然后将反应混合物搅拌24h。反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×15mL)除去。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到粗制酯。将粗制酯与NH4OAc(0.425g，5.51mmol)一起在微波中在乙醇(5mL)和甲苯(5mL)中在160℃加热15分钟。反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。经色谱纯化，得到10B(0.337g，84％)其为褐色固体。LC/MSm/z437.4(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.77(s，3H)，4.41(s，2H)，4.48(s，2H)，6.82(s，1H)，7.17(s，1H)，7.21-7.28(m，4H)，7.29-7.35(m，2H)，7.40(d，J＝7.70Hz，2H)，7.59(s，2H)。10C.实施例10根据1C和1F中描述的操作，通过用10B替代1B来制备。LC/MSm/z603.4(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.69(s，3H)，4.53(s，1H)，4.60(s，1H)，4.76(s，1H)，4.96(s，1H)，7.04(dd，J＝15.16，4.29Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.39(t，J＝7.33Hz，1H)，7.50-7.63(m，4H)，7.70-7.78(m，2H)，8.36(dd，J＝22.61，1.89Hz，1H)，9.79(d，J＝6.32Hz，1H)，9.89(d，J＝7.83Hz，1H)。表1下表2列出了在上述的凝血因子XIa测定中所测量的上述实施例的凝血因子XIa的Ki值。表2当前述说明书教导了本发明的原则时，出于解释的目的提供了实施例，应该理解的是，本发明的实践涵盖落入随后的权利要求范围中的所有通常的变化、适应和/或修改和它们的等价形式。权利要求1.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-10碳环基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基被0-1个R1和0-3个R2取代；条件是当A为含有一个或多个氮原子的杂环基时，A不通过A环上的任何氮原子与L1相连；L1为-CHR5CH2-、-CH(NR7R8)CH2-、-CR5＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-C(R5R6)NH-、-CH2O-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-CH2NR10-或-NHNH-；条件是当L1为-CH2O-时，则A不是未取代的苯基；R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、-(CH2)rNR7R8、-C(＝NR8)NR8R9、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；R1a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、任选被0-2个R2b取代的3-7元碳环基-(CH2)r-或5-7元杂环基-(CH2)r-，所述5-7元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-7元杂环基被0-2个R2b取代；或者，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代；R2a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2b在每次出现时独立为＝O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8SO2Rc、C1-4烷基或-(CF2)rCF3；R3为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至12元杂环基-(CH2)r-，所述5至12元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至12元杂环基被0-3个R3a和0-1个R3d取代；R3a在每次出现时独立为＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)OR3b、C1-4烷基C(O)-、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8CO2R3c、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-NHSO2CF3、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-(CH2)rOC(O)R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、被R3e取代的C1-6烷基、被R3e取代的C2-6烯基、被R3e取代的C2-6炔基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、被0-3个R3d取代的C6-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；或者，当两个R3a基团取代在相邻原子上时，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-2个R3d取代；R3b在每次出现时独立为H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；R3c在每次出现时独立为被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；R3d在每次出现时独立为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个Rd取代；R3e在每次出现时独立为H、-(CH2)rORa、F、＝O、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个Rd取代；R4为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-OC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)2Rb、-(CH2)rNR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)2Rc或被0-2个R4a取代的C1-4烷基；R4a在每次出现时独立为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc；R5在每次出现时独立为H、F、CF3、-(CH2)rORa、＝O、-(CH2)rNR7R8、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rCO2Ra、-(CH2)rCONR8R9或C1-4烷基；R6在每次出现时独立为H、F或C1-4烷基；R7在每次出现时独立为H、C1-6烷基、C3-10碳环基-(CH2)n-、(5至10元杂芳基)-(CH2)n-、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、碳环基、杂芳基和芳基被0-2个Rf取代；其中所述杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R8在每次出现时独立为H、C1-6烷基、苯基-(CH2)n-或5至10元杂环基-(CH2)n-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、苯基和5至10元杂环基任选被0-2个Rf取代；或者，R7和R8，当与同一氮原子相连时，结合形成包含碳原子和0-3个选自N、O和S(O)p的额外杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-2个Rf取代；R8a为H或C1-4烷基；R9在每次出现时独立为H、C1-6烷基或苯基-(CH2)n-；其中所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；或者，R8和R9，当与同一氮原子相连时，结合形成包含碳原子和0-2个选自N、O和S(O)p的额外杂原子的5至12元杂环，其中所述5至12元杂环被0-2个Rd取代；R10在每次出现时独立为H或被0-3个R10a取代的C1-6烷基；R10a在每次出现时独立为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)pRc；R11为H、C1-4烷基或苄基；Ra在每次出现时独立为H、CF3、C1-6烷基、C3-7环烷基-(CH2)r-、C6-10芳基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述C3-7环烷基、C6-10芳基或5至10元杂环基任选被0-2个Rf取代；Rb在每次出现时独立为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、被0-2个Rd取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代；Rc在每次出现时独立为CF3、被0-2个Rf取代的C1-6烷基、被0-2个Rf取代的C3-6环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C6-10芳基)-C1-4烷基或(5至10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述C6-10芳基被0-3个Rf取代，以及所述5至10元杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rf取代；Rd在每次出现时独立为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、C1-4烷基-SO2NR8-、-NR8SO2CF3、苯基-SO2NR8-、-S(O)2CF3、C1-4烷基-S(O)p-、苯基-S(O)p-、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基或被0-2个Re取代的C2-6炔基；Re在每次出现时独立为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、C1-4烷基-SO2NR8-、-NR8SO2CF3、苯基-SO2NR8-、-S(O)2CF3、C1-4烷基-S(O)p-、苯基-S(O)p-或-(CF2)rCF3；Rf在每次出现时独立为H、＝O、-(CH2)rORg、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NRgC(O)Rg、-C(O)NRgRg、-SO2NRgRg、-NRgSO2NRgRg、C1-4烷基-SO2NRg-、-NRgSO2CF3、-NRgSO2-苯基、-S(O)2CF3、C1-4烷基-S(O)p-、苯基-S(O)p-、-(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基-(CH2)n-或5至10元杂环基-(CH2)n-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；Rg在每次出现时独立为H、C1-6烷基或苯基-(CH2)n-；n在每次出现时选自0、1、2、3和4；p在每次出现时选自0、1和2；以及r在每次出现时选自0、1、2、3和4。2.权利要求1的化合物，其中R3为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的苯基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的萘基或5至12元杂环基-(CH2)r-，所述5至12元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至12元杂环基被0-3个R3a和0-1个R3d取代；R4为H、甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOH、-(CH2)rC(O)ORa、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-(CH2)rNH2、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)2Rc；以及R11为H或苄基。3.权利要求1的化合物，其中R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、OCH3、CH3、乙基、NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2或-SO2NH2；R2在每次出现时独立为F、Cl、Br、CF3、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-NR7R8、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-1个R2a取代的C1-6烷基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环基，其中所述5-7元杂环基被0-2个R2b取代；或者，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代；R3为被0-2个R3a和0-1个R3d取代的苯基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的萘基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的1，2，3，4-四氢萘基或被0-2个R3a和0-1个R3d取代的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、2-羟吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、7-氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、二氢酞嗪基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢吲哚基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁嗪基、二氢喹唑啉基、二氢喹喔啉基、苯并噻嗪基、苯并噁嗪基、四氢苯并氮杂基、二氢苯并环庚烯基和四氢喹啉基；R3a在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、-CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、四氢呋喃-2-基-CH2-OC(O)NH-、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、吗啉代-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-3-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-2-基-CH2-OC(O)NH-、哌啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-OC(O)NH-、吗啉代-CH2CH2-OC(O)NH-、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙基羰基)-氨基]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、(N-吗啉代)-C(O)-、N-吗啉代CH2CH2-NH-、-NR7R8、1H-咪唑-2-基-NH-、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、N-吗啉代或5至6元杂环基-(CH2)r-，所述5至6元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至6元杂环基被0-1个R3d取代；R4为H、F、Cl、Br、OH、OMe、NH2、Me、Et、CF3、-CH2OH、-C(O)2H、CO2Me、CO2Et、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)N(Me)2或-CH2CO2H；以及R11为H或苄基。4.权利要求1、权利要求2或权利要求3的化合物，其中A被0-1个R1和0-3个R2取代并且A选自C3-7环烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡咯烷基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻酚基、3，4-亚甲基二氧-苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和吡唑基；L1为-CH2CH2-、-CH(NH2)CH2-、-CH(NHCOMe)CH2-、-CH(NHCOEt)CH2-、-CH(NHCO2(t-Bu))CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH(CH2CO2H)NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、CF3、NH2、-CH2NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-SO2NH2、SRa、ORa或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、CF3、Me、Et、ORa、CN、NO2、NR7R8、-CH2OMe、-SRa、-CH2SMe、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-CH2NR7R8、-SO2NH2、-SO2Me、-NHSO2Rc、-CH2NHSO2Rc、-C(O)NR8R9、-NHC(O)Rc、-CH2NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-CH2NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-CH2NHC(O)NHRc或被0-2个R2b取代的5-7元杂环基，所述5-7元杂环基选自吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、哌啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基和四唑基；或者，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂环；R3为被0-2个R3a取代的苯基、被0-2个R3a取代的萘基或包含碳原子和1-2个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基被0-2个R3a取代；R3a在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、四氢呋喃-2-基-CH2-OC(O)NH-、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、吗啉代-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-3-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-2-基-CH2-OC(O)NH-、哌啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-OC(O)NH-、吗啉代-CH2CH2-OC(O)NH-、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙基羰基)-氨基]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、(N-吗啉代)-C(O)-、N-吗啉代CH2CH2-NH-、-NR7R8、1H-咪唑-2-基-NH-、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基或N-吗啉代或5至6元杂环基-(CH2)r-，所述5至6元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至6元杂环基被0-1个R3d取代；或者，两个R3a基团位于相邻的原子上，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成5至10元杂环，所述5至10元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述5至10元杂环被0-2个R3d取代；R4为H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、Me、Et、CO2H、CO2Me或CO2Et；以及R8a为H、Me或Et。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中A被0-2个Ra取代并且A选自R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CF3、OMe、OEt、OPh、OBn、SMe、SEt、S(n-Pr)、SBn、-CH2SMe、SO2Me、SO2NH2、NH2、-CH2NH2、NO2、C(O)Me、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、-CH2NHCOPh、-NHCO2Me、-CH2NHCO2Et、-CH2NHCO2(i-Pr)、-CH2NHCO2(t-Bu)、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO(CH2)2CO2H、-CONHPh、-NHCONHMe、-CH2NHCONHEt、-CH2NHCONH(CH2)2CO2Et、-CH2NHCONHPh、-CH2NHCONH(4-Cl-Ph)、-CH2NHCONHBn、-NHSO2Me、-CH2NHSO2Me、-CH2NHSO2Et、-CH2NHSO2(n-Pr)、-CH2NHSO2(i-Pr)、(正戊基)SO2NHCH2-、-CH2NHSO2Ph、-CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph)、-CH2NHSO2(4-Cl-Bn)、-CH2NHSO2CH2CH2Ph、-CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph)、(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)SO2NHCH2-、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、3-羧基-N-哌啶基、吡唑-1-基、4-羧基-吡唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、4-羧基-1，2，3-三唑-1-基、4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-5-基、5-Me-四唑-1-基、5-CF3-四唑-1-基或(四氢呋喃-2-基)CH2O-；R3为被0-2个R3a取代的苯基、被0-2个R3a取代的萘基、被0-2个R3a取代的1，2，3，4-四氢-萘基或被0-2个R3a取代的5至12元杂环基，所述5至12元杂环基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、2-羟吲哚基、1-氧代异二氢吲哚基、吲唑基、3-氧代-1H-吲唑基、7-氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、4-氧代-3H-喹唑啉基、酞嗪基、1-氧代-2H-酞嗪基、1-氧代-2H-3，4-二氢酞嗪基、4-氧代-1H-喹啉基、2-氧代-1H-喹啉基、1-氧代-2H-3，4-二氢异喹啉基、2-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2-氧代-3H-苯并噁唑基、2-氧代-1，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-1，4-二氢-3，1-苯并噁嗪基、2-氧代-3，4-二氢-1H-喹唑啉基、2，4-二氧代-1，3-二氢-喹唑啉基、2，3-二氧代-1，4-二氢-喹喔啉基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、3(4H)-氧代-2H-苯并[1，4]噻嗪基、3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪基、2-氧代-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂基、2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂基、6-氧代-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯基、2-氧代-苯并咪唑基、2-氧代-1，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-3H-苯并噁唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基，和1，2，3，4-四氢喹啉基；R4为H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me或CO2Et；R8a为H或Me。6.权利要求1的化合物，其中A为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-羧基-5-氯苯基、2-甲氧基羰基-5-氯苯基、2-(N-(甲氧基羰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(乙氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苄氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(3-丙酸)羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(3-甲基脲基)-5-氯苯基、2-(3-乙基脲基甲基)-5-氯苯基、2-[3-(2-乙氧基羰基-乙基)-脲基甲基]-5-氯苯基、2-(3-苯基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-(4-氯苯基)脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-苄基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(N-(甲基磺酰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(甲基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正戊基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(4-甲基羰基氨基苯基)磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苄基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(2-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、3-氨基甲酰基-苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-苄基氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-甲硫基甲基-5-氯苯基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-氯苯基、3-三氟甲基-2-氟苯基、2-三氟甲基-5-氯苯基、5-溴-2-氟苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2-甲基磺酰基-5-氯苯基、2-甲基磺酰氨基-5-氯苯基、2-苯基氨基甲酰基-5-氯苯基、2-(3-羧基-N-哌啶基)-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-氨基苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、2-苯氧基苯基、2-苯氧基-5-氯苯基、2-(N-吡咯烷基)-5-氯苯基、2-(吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(4-羧基-吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-5-基)-5-氯苯基、2-(5-甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-5-氯苯基、3，4-亚甲基二氧-苯基、环戊基、2-氧代-吡咯烷-1-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、3-氯-异噁唑-5-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、2(1H)-氧代-5-氯吡啶-1-基、吲哚-1-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-甲基-6-氯苯并噻唑-4-基、2，6-二氯苯并噻唑-4-基、2-[(3-羧基)-吡唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(3-羧基)-吡唑-1-基]-5-甲基苯基、2-氟-3-氯-6-(四唑-1-基)苯基、2-氟-3-氯-6-(甲基羰基)苯基、2-甲基羰基-5-氯苯基、2-(氨基羰基)-5-氯苯基、2-(甲基氨基羰基)-5-氯苯基或2-(氨基磺酰基)-5-氯苯基；L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；R3为苯基、联苯-3-基、联苯-4-基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-N，N-二甲基氨基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄基氧基苯基、4-(叔丁氧基甲基)-苯基、4-甲基磺酰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-羧基甲基苯基、4-羧基甲基苯基、4-甲氧基羰基甲基苯基、3-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基乙基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基羰基甲基苯基、4-氨基羰基甲基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基甲基苯基、4-脒基苯基、3-甲基羰基氨基苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、4-氨基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基氨基苯基、4-甲基磺酰基氨基苯基、2，4-二氟苯基、3-氟-4-氰基苯基、4-氨基-3-羧基苯基、4-氨基-3-甲氧基羰基苯基、2，4-二氯苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-氨基甲酰基苯基、3-羧基-4-氰基苯基、3-苯基-4-氨基甲酰基苯基、4-(2-氧代-1-哌啶子基)-苯基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基、1-苄基-吡唑-4-基、5-苯基-噁唑-2-基、5-氨基甲酰基-噻吩-2-基、5-羧基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、苯并咪唑-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、3-氨基-苯并异噁唑-6-基、3-氨基-苯并异噁唑-5-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、3-氨基-吲唑-5-基、3-羟基-吲唑-5-基、3-氨基-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基、3-氨基-4-氟-吲唑-6-基、3-氨基-5-氟-吲唑-6-基、3-氨基-7-氟-吲唑-6-基、4-亚氨基-3，4-二氢-2H-酞嗪-1-酮-7-基、3-(四唑-5-基)-苯基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮-6-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-5-基、2H-异喹啉-1-酮-6-基、2，4-二氨基喹唑啉-7-基、4-NH2-喹唑啉-7-基、R4为H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me或CO2Et；以及R8a为H或Me。7.权利要求1的化合物，其中A为3-氯苯基、3-甲基苯基、2，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、5-氯-噻吩-2-基、3，4-亚甲基二氧苯基、2-甲氧基羰基-5-氯苯基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-[(4-羧基)-吡唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-吡唑-1-基]-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-氟-3-氯-6-(四唑-1-基)苯基、2-氟-3-氯-6-(甲基羰基)苯基或2-甲基羰基-5-氯苯基；L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-或-CH2NH-；R3为R4为H、Me或Cl；R8a为H或Me；以及R11为H或苄基。8.式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中M为A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-10碳环基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基被0-1个R1和0-3个R2取代；条件是当A为含有一个或多个氮原子的杂环基时，A不通过A环上的任何氮原子与L1相连；L1为-CHR5CH2-、-CH(NR7R8)CH2-、-CR5＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-C(R5R6)NH-、-CH2O-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-、-CH2NR10-或-NHNH-；条件是当L1为-CH2O-时，则A不是未取代的苯基；R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、-(CH2)rNR7R8、-C(＝NR8)NR8R9、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；R1a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-1个R2a取代的C1-6烷基、任选被0-2个R2b取代的3-7元碳环基-(CH2)r-或5-7元杂环基-(CH2)r-，所述5-7元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-7元杂环基被0-2个R2b取代；或者，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代；R2a为F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc或-(CF2)rCF3；R2b在每次出现时独立为＝O、F、Br、Cl、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rOC(O)Ra、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)ORc、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8SO2Rc、C1-4烷基或-(CF2)rCF3；R3在每次出现时独立为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至12元杂环基-(CH2)r-，所述5至12元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至12元杂环基被0-3个R3a和0-1个R3d取代；R3a在每次出现时独立为＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rCN、NO2、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、-NHC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)OR3b、C1-4烷基C(O)-、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、-CONHSO2R3c、-(CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8CO2R3c、-(CH2)rS(O)pNR8R9、-(CH2)rNR8S(O)pR3c、-NHSO2CF3、-S(O)R3c、-S(O)2R3c、-(CH2)rOC(O)R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基氧基-、被R3e取代的C1-6烷基、被R3e取代的C2-6烯基、被R3e取代的C2-6炔基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、被0-3个R3d取代的C6-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；或者，当两个R3a基团取代在相邻原子上时，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-2个R3d取代；R3b在每次出现时独立为H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；R3c在每次出现时独立为被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个R3d取代；R3d在每次出现时独立为H、＝O、F、Cl、Br、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-(CH2)rORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR7R8、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个Rd取代；R3e在每次出现时独立为H、-(CH2)rORa、F、＝O、CN、NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Rc、-C(O)NR8R9、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)pRc、-(CF2)rCF3、被0-3个R3d取代的C3-10碳环基-(CH2)r-或5至10元杂环基-(CH2)r-，其中所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5-10元杂环基被0-3个Rd取代；R4在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-(CH2)rC(O)ORa、-OC(O)Ra、-(CH2)rNR7R8、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rNR8C(O)Rc、-(CH2)rNR8C(O)2Rb、-(CH2)rNR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)2Rc或被0-2个R4a取代的C1-4烷基；R4a在每次出现时独立为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc或-S(O)2Rc；R5在每次出现时独立为H、F、CF3、-(CH2)rORa、＝O、-(CH2)rNR7R8、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rCO2Ra、-(CH2)rCONR8R9或C1-4烷基；R6在每次出现时独立为H、F或C1-4烷基；R7在每次出现时独立为H、C1-6烷基、C3-10碳环基-(CH2)n-、(5至10元杂芳基)-(CH2)n-、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、碳环基、杂芳基和芳基被0-2个Rf取代；其中所述杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；R8在每次出现时独立为H、C1-6烷基、苯基-(CH2)n-或5至10元杂环基-(CH2)n-，所述5至10元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；其中所述烷基、苯基和5至10元杂环基任选被0-2个Rf取代；或者，R7和R8，当与同一氮原子相连时，结合形成包含碳原子和0-3个选自N、O和S(O)p的额外杂原子的5至10元杂环，其中所述5至10元杂环被0-2个Rf取代；R9在每次出现时独立为H、C1-6烷基或苯基-(CH2)n-；其中所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；或者，R8和R9，当与同一氮原子相连时，结合形成包含碳原子和0-2个选自N、O和S(O)p的额外杂原子的5至12元杂环，其中所述5至12元杂环被0-2个Rd取代；R10在每次出现时独立为H或被0-3个R10a取代的C1-6烷基；R10a在每次出现时独立为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)pRc；R11为H、C1-4烷基或苄基；变量Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、n、p和r在每次出现时独立与在权利要求1中所定义的情况相同；条件是当M为吡啶环，L1为-CH＝CH-，以及R3为未取代的苯基时，则A不是取代的苯基；当M为吡啶环，L1为-CH2O-，以及R3为羧基取代的吡啶基时，则A不是9H-芴-9-基；或当M为嘧啶环，L1为-CH2CH2-时，A不是含氮的杂环基。9.权利要求8的化合物，其中R3在每次出现时独立为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的苯基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的萘基或5至12元杂环基-(CH2)r-，所述5至12元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至12元杂环基被0-3个R3a和0-1个R3d取代；R4在每次出现时独立为H、甲基、乙基、丙基、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、NO2、-(CH2)rOH、-(CH2)rC(O)ORa、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-(CH2)rNH2、-NR8(CH2)rC(O)ORa、-(CH2)rC(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc或-S(O)2Rc；以及R11为H。10.权利要求8的化合物，其中R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、OCH3、CH3、Et、NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2或-SO2NH2；R2在每次出现时独立为F、Cl、Br、CF3、NO2、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、-(CH2)rC(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)Rc、-NR8C(O)ORc、-NR8C(O)NR8Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-NR7R8、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-1个R2a取代的C1-6烷基或包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环基，其中所述5-7元杂环基被0-2个R2b取代；或者，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成5至7元碳环或5至7元杂环，所述5至7元杂环包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代；R3在每次出现时独立为被0-2个R3a和0-1个R3d取代的苯基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的萘基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的1，2，3，4-四氢萘基或被0-2个R3a和0-1个R3d取代的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、2-羟吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、7-氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、二氢酞嗪基、二氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢吲哚基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁嗪基、二氢喹唑啉基、二氢喹喔啉基、苯并噻嗪基、苯并噁嗪基、四氢苯并氮杂基、二氢苯并环庚烯基和四氢喹啉基；R3a在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、-CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、四氢呋喃-2-基-CH2-OC(O)NH-、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、吗啉代-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-3-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-2-基-CH2-OC(O)NH-、哌啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-OC(O)NH-、吗啉代-CH2CH2-OC(O)NH-、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙基羰基)-氨基]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、(N-吗啉代)-C(O)-、N-吗啉代CH2CH2-NH-、-NR7R8、1H-咪唑-2-基-NH-、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基、N-吗啉代或5至6元杂环基-(CH2)r-，所述5至6元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至6元杂环基被0-1个R3d取代；R4在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、OH、OMe、NH2、Me、Et、CF3、-CH2OH、-C(O)2H、CO2Me、CO2Et、-C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)N(Me)2或-CH2CO2H；R8在每次出现时独立为H、C1-6烷基或苯基-(CH2)n-；以及R11为H。11.权利要求8、权利要求9或权利要求10的化合物，其中A被0-1个R1和0-3个R2取代并且A选自C3-7环烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡咯烷基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻酚基、3，4-亚甲基二氧-苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和吡唑基；L1为-CH2CH2-、-CH(NH2)CH2-、-CH(NHCOMe)CH2-、-CH(NHCOEt)CH2-、-CH(NHCO2(t-Bu))CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH(CH2CO2H)NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；R1在每次出现时独立为F、Cl、Br、CF3、NH2、-CH2NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-SO2NH2、SRa、ORa或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、CF3、Me、Et、ORa、CN、NO2、NR7R8、-CH2OMe、-SRa、-CH2SMe、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-CH2NR7R8、-SO2NH2、-SO2Me、-NHSO2Rc、-CH2NHSO2Rc、-C(O)NR8R9、-NHC(O)Rc、-CH2NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-CH2NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-CH2NHC(O)NHRc或被0-2个R2b取代的5-7元杂环基，所述5-7元杂环基选自吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、哌啶基、吡唑基、三唑基、咪唑基和四唑基；或者，当R1和R2为相邻原子上的取代基时，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成包含碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至6元杂环；R3在每次出现时独立为被0-2个R3a取代的苯基、被0-2个R3a取代的萘基或包含碳原子和1-2个选自N、O和S(O)p的杂原子的5至12元杂环基，其中所述5至12元杂环基被0-2个R3a取代；R3a在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、OMe、-OC(O)(t-Bu)、CH2OMe、CF3、COMe、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、-CH2CH2CO2Et、-CH2CN、NH2、-CH2NH2、-CH2NMe2、-NHCOMe、-NHCO2Me、-NHCO2Et、-NHCH2CH2CO2H、-NHCO2(i-Pr)、-NHCO2(i-Bu)、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、-NHCO2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CH2CH2OMe、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH2OH、-NHCO2CH2CH2NH2、四氢呋喃-2-基-CH2-OC(O)NH-、-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe、-NHCO2CH2CH2C(O)NH2、吗啉代-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-3-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-2-基-CH2-OC(O)NH-、哌啶-4-基-CH2-OC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-NHC(O)NH-、吡啶-4-基-CH2CH2-OC(O)NH-、吗啉代-CH2CH2-OC(O)NH-、-CH2NHCO2Me、-NHC(O)NHMe、-NHC(O)N(Me)2、-NHC(O)NHCH2CH2OMe、4-[(1-氨基甲酰基-环丙基羰基)-氨基]-、-NHSO2Me、-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHCH2CH2OH、-SO2NHCH2CH2OMe、-CONH2、-CONHMe、-CON(Me)2、-C(O)NHCH2CH2OMe、-CH2CONH2、(N-吗啉代)-C(O)-、N-吗啉代CH2CH2-NH-、-NR7R8、1H-咪唑-2-基-NH-、1H-四唑-5-基、四唑-1-基、嘧啶-5-基或N-吗啉代或5至6元杂环基-(CH2)r-，所述5至6元杂环基包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且所述5至6元杂环基被0-1个R3d取代；或者，两个R3a基团位于相邻的原子上，它们任选与它们所连接的原子连在一起形成5至10元杂环，所述5至10元杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，其中所述5至10元杂环被0-2个R3d取代；R4在每次出现时独立为H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、Me、Et、CO2H、CO2Me或CO2Et；以及R8在每次出现时独立为H或C1-4烷基。12.权利要求8-12中任一项的化合物，其中A被0-2个Ra取代并且A选自R2在每次出现时独立为＝O、F、Cl、Br、Me、CF3、OMe、OEt、OPh、OBn、SMe、SEt、S(n-Pr)、SBn、-CH2SMe、SO2Me、SO2NH2、NH2、-CH2NH2、NO2、C(O)Me、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、-CH2NHCOPh、-NHCO2Me、-CH2NHCO2Et、-CH2NHCO2(i-Pr)、-CH2NHCO2(t-Bu)、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO(CH2)2CO2H、-CONHPh、-NHCONHMe、-CH2NHCONHEt、-CH2NHCONH(CH2)2CO2Et、-CH2NHCONHPh、-CH2NHCONH(4-Cl-Ph)、-CH2NHCONHBn、-NHSO2Me、-CH2NHSO2Me、-CH2NHSO2Et、-CH2NHSO2(n-Pr)、-CH2NHSO2(i-Pr)、(正戊基)SO2NHCH2-、-CH2NHSO2Ph、-CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph)、-CH2NHSO2(4-Cl-Bn)、-CH2NHSO2CH2CH2Ph、-CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph)、-CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph)、(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)SO2NHCH2-、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、3-羧基-N-哌啶基、吡唑-1-基、4-羧基-吡唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、4-羧基-1，2，3-三唑-1-基、4-(乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基、四唑-1-基、四唑-5-基、5-Me-四唑-1-基、5-CF3-四唑-1-基或(四氢呋喃-2-基)CH2O-；R3在每次出现时独立为被0-2个R3a取代的苯基、被0-2个R3a取代的萘基、被0-2个R3a取代的1，2，3，4-四氢-萘基或被0-2个R3a取代的5至12元杂环基，所述5至12元杂环基选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、2-羟吲哚基、1-氧代异二氢吲哚基、吲唑基、3-氧代-1H-吲唑基、7-氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、4-氧代-3H-喹唑啉基、酞嗪基、1-氧代-2H-酞嗪基、1-氧代-2H-3，4-二氢酞嗪基、4-氧代-1H-喹啉基、2-氧代-1H-喹啉基、1-氧代-2H-3，4-二氢异喹啉基、2-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2-氧代-3H-苯并噁唑基、2-氧代-1，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-1，4-二氢-3，1-苯并噁嗪基、2-氧代-3，4-二氢-1H-喹唑啉基、2，4-二氧代-1，3-二氢-喹唑啉基、2，3-二氧代-1，4-二氢-喹喔啉基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、3(4H)-氧代-2H-苯并[1，4]噻嗪基、3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪基、2-氧代-1，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂基、2-氧代-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂基、6-氧代-8，9-二氢-5H-7-氧杂-5-氮杂-苯并环庚烯基、2-氧代-苯并咪唑基、2-氧代-1，3-二氢苯并咪唑基、2-氧代-3H-苯并噁唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基，和1，2，3，4-四氢喹啉基；R4在每次出现时独立为H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me或CO2Et；以及R8在每次出现时独立为H或Me。13.权利要求8的化合物，其中A为苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-羧基-5-氯苯基、2-甲氧基羰基-5-氯苯基、2-(N-(甲氧基羰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(乙氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苄氧基羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(3-丙酸)羰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(3-甲基脲基)-5-氯苯基、2-(3-乙基脲基甲基)-5-氯苯基、2-[3-(2-乙氧基羰基-乙基)-脲基甲基]-5-氯苯基、2-(3-苯基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-(4-氯苯基)脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(3-苄基脲基)甲基)-5-氯苯基、2-(N-(甲基磺酰基)-氨基)-5-氯苯基、2-(N-(甲基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(异丙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(正戊基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-((N-(4-甲基羰基氨基苯基)磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苄基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(2-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(4-氯苯乙基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基)-氨基甲基)-5-氯苯基、2-(N-(3，4-二甲基-异噁唑-4-基磺酰基)-氨基甲基)-5-氯苯基、3-氨基甲酰基-苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-乙氧基-5-氯苯基、2-苄基氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-甲硫基甲基-5-氯苯基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-氯苯基、3-三氟甲基-2-氟苯基、2-三氟甲基-5-氯苯基、5-溴-2-氟苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2-甲基磺酰基-5-氯苯基、2-甲基磺酰氨基-5-氯苯基、2-苯基氨基甲酰基-5-氯苯基、2-(3-羧基-N-哌啶基)-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-氨基苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、2-苯氧基苯基、2-苯氧基-5-氯苯基、2-(N-吡咯烷基)-5-氯苯基、2-(吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(4-羧基-吡唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-5-基)-5-氯苯基、2-(5-甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(5-三氟甲基-四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四氢呋喃-2-基-甲氧基)-5-氯苯基、3，4-亚甲基二氧-苯基、环戊基、2-氧代-吡咯烷-1-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、3-氯-异噁唑-5-基、吡啶-4-基、3-氟-吡啶-2-基、2(1H)-氧代-5-氯吡啶-1-基、吲哚-1-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-2-基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-甲基-6-氯苯并噻唑-4-基、2，6-二氯苯并噻唑-4-基、2-[(3-羧基)-吡唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(3-羧基)-吡唑-1-基]-5-甲基苯基、2-氟-3-氯-6-(四唑-1-基)苯基、2-氟-3-氯-6-(甲基羰基)苯基、2-甲基羰基-5-氯苯基、2-(氨基羰基)-5-氯苯基、2-(甲基氨基羰基)-5-氯苯基或2-(氨基磺酰基)-5-氯苯基；L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-、-CH2NH-、-CH2O-、-NHNH-、-SCH2-、-S(O)CH2-、-SO2CH2-或-OCH2-；R3在每次出现时独立为苯基、联苯-3-基、联苯-4-基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-N，N-二甲基氨基苯基、4-苯氧基苯基、4-苄基氧基苯基、4-(叔丁氧基甲基)-苯基、4-甲基磺酰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-羧基甲基苯基、4-羧基甲基苯基、4-甲氧基羰基甲基苯基、3-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、4-乙氧基羰基乙基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基羰基甲基苯基、4-氨基羰基甲基苯基、4-甲基氨基羰基苯基、4-二甲基氨基羰基甲基苯基、4-脒基苯基、3-甲基羰基氨基苯基、4-甲基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、4-氨基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基氨基苯基、4-甲基磺酰基氨基苯基、2，4-二氟苯基、3-氟-4-氰基苯基、4-氨基-3-羧基苯基、4-氨基-3-甲氧基羰基苯基、2，4-二氯苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氟-4-氨基甲酰基苯基、3-羧基-4-氰基苯基、3-苯基-4-氨基甲酰基苯基、4-(2-氧代-1-哌啶子基)-苯基、噻唑-2-基、噻吩-2-基、4-甲氧基羰基-噻唑-2-基、4-氨基甲酰基-噻唑-2-基、1-苄基-吡唑-4-基、5-苯基-噁唑-2-基、5-氨基甲酰基-噻吩-2-基、5-羧基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-氨基-吡啶-3-基、苯并咪唑-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、3-氨基-苯并异噁唑-6-基、3-氨基-苯并异噁唑-5-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、3-氨基-吲唑-5-基、3-羟基-吲唑-5-基、3-氨基-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基、3-氨基-4-氟-吲唑-6-基、3-氨基-5-氟-吲唑-6-基、3-氨基-7-氟-吲唑-6-基、4-亚氨基-3，4-二氢-2H-酞嗪-1-酮-7-基、3-(四唑-5-基)-苯基、2，3-二氢-异吲哚-1-酮-6-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-5-基、2H-异喹啉-1-酮-6-基、2，4-二氨基喹唑啉-7-基、4-NH2-喹唑啉-7-基、R4在每次出现时独立为H、Me、F、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me或CO2Et；以及R8在每次出现时独立为H或Me。14.权利要求8的化合物，其中A为3-氯苯基、3-甲基苯基、2，5-二氯苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-甲硫基-5-氯苯基、2-乙硫基-5-氯苯基、2-丙硫基-5-氯苯基、2-苄硫基-5-氯苯基、2-氨基-5-氯苯基、2-氨基甲基-5-氯苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基、2-氯-6-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-氯-3-甲基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2，3-二氯-6-硝基苯基、5-氯-噻吩-2-基、3，4-亚甲基二氧苯基、2-甲氧基羰基-5-氯苯基、6-氯苯并咪唑-4-基、2-[(4-羧基)-吡唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-吡唑-1-基]-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(1，2，3-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，4-三唑-1-基)-5-氯苯基、2-(1，2，3-三唑-2-基)-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-[(4-羧基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-甲基苯基、2-[(4-乙氧基羰基)-1，2，3-三唑-1-基]-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-5-甲基苯基、2-(四唑-1-基)-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-氯苯基、2-(四唑-1-基)-3-氟-5-甲基苯基、2-(5-甲基四唑-1-基)-5-氯苯基、2-氟-3-氯-6-(四唑-1-基)苯基、2-氟-3-氯-6-(甲基羰基)苯基或2-甲基羰基-5-氯苯基；L1为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-或-CH2NH-；R3在每次出现时独立为R4在每次出现时独立为H、Me或Cl；R8在每次出现时独立为H或Me，以及R11为H。15.一种药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-14中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。全文摘要本发明提供了式(I)或(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中变量A、L1、R3、R4、R8a、R11和M如本申请中所定义。式(I)或(II)的化合物是凝血级联和/或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶的选择性抑制剂；所述凝血级联和/或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶；例如凝血酶、凝血因子Xa、凝血因子XIa、凝血因子IXa、凝血因子VIIa和/或血浆激肽释放酶。具体地，其涉及作为选择性凝血因子XIa抑制剂或fXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和使用所述化合物治疗血栓栓塞性病症和/或炎症性病症的方法。文档编号A61K31/4178GK101605779SQ200780051405公开日2009年12月16日申请日期2007年12月13日优先权日2006年12月15日发明者唐纳德·J·平托申请人:百时美施贵宝公司