一种高区域与高立体选择性合成(Z)-α/β-氟代烯酰胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及官能团化烘类化合物的高区域与高立体选择性加成，具体设及到多种 烘酷胺类化合物的高区域与高立体选择性加成。 技术背景
[0002] 由于氣原子的一些特殊性质，与非氣原子取代的类似物相比，能显著改变与其相 邻基团的酸性，能增强结合蛋白质的能力，具有亲油脂性和次代谢稳定性等。因而使得含氣 化化合物在药学，农用化学，材料科学领域受到了广泛的关注。2010年的权威数据显示，市 场上多达30-40%的农用化学品和20%的药物制剂含有氣原子。发展高效实用引入氣原子 的方法也成为科学研究的热点。然而，由于氣原子具有最强的电负性W及能与氨原子形成 较强的氨键，使得碳氣键的形成面临具大的挑战（Angew. Chem. Int.Ed. 2013,52,8214-8264.)O
[0003] 締控和烘控类化合物是有机合成中常用的反应中间体，由它们衍生的诸多官能团 化反应日益被人们开发和应用，通过締控和烘控的选择性氣化反应引入氣原子对于有机合 成和药物化学具有重要的意义。
[0004] 烘酷胺由于同时具有高的反应活性和稳定性，已被广泛用于合成各种含氮有机化 合物的原料，主要有烘酷胺分子中烘键的加成、环加成、环异构化和金属催化的偶联反应 等。氣代締控是酷胺的电子等排体，而氣代締酷胺是脈的电子等排体，因此发展高效并且具 有普适性的烘酷胺的氨氣化反应具有重要意义[(曰)4叫郎.化6111.111*.6(1.2010,49,2840-2859;(b)Chem.Rev.2010,110,5064-5106.]。
[0005] 在2007年，SadigM课题组(式1-1)在烘控的氨氣上取得了重大进展，通过采用卡 宾金配合物催化活化烘键，用=氨氣酸=乙胺作为氣源，实现了烘键的反式氨氣化 (J.Am.Chem.Soc.2007,129,7736-7737)。
[0006]
[0007]式1-1卡宾金催化烘控的反式氨氣化
[000引尽管Sadi曲i课题组在烘控的反式氨氣化获得了巨大的成功，由于反应未能实现 高的区域选择性和只能实现内烘氨氣化而令人遗憾。2009年，Miller课题组通过在烘键周 围引入导向官能团来控制反应的区域选择性(式1-2)(0巧丄ett. 2009,11,4318-4321)。
[00091
[0010] 式1-2官能团导向的烘键反式氨氣化
[0011] 相比于苯甲氧幾基的导向，=氯乙氧幾基获得了更好的区域选择性。Miller在 SadigM的方法上引入导向官能团，虽然提高了区域选择性，但是减小了底物的范围，增加 了反应步骤。2015年，Nolan合成了新的卡宾金氨氣酸盐配合物来催化烘控，WS氨氣酸S 乙胺为氣源，只需四氣棚酸锭作为添加剂便可完成对一般烘控的反式氨氣化，改进了之前 需要大量添加剂的缺陷（式 1 -3)(ChemCatChem. 2015，7，240-244.)。
[0012]
[0013] 式1-3金催化的添加剂减少的氨氣化反应
[0014] 然而，Nolan的方法对于大部分的不对称烘控化合物未能实现高的区域选择性，W 及未能展现对末端烘控的适用性，所W寻求一种应用范围更为广泛且适用的烘控类的氨氣 化反应具有很大的挑战和意义。Hammond(式1-4)和其合作者们通过采用新的憐配体，用金 催化，同时设计了酸性更弱且与金属作用更小的DMPU/HF做为氣源，实现了烘控的高选择性 氨氣化反应。值得注意的是，通过添加硫酸氨钟，可W实现烘控的连续两次氨氣化，合成同 碳二氣甲基类化合物(J. Am. Chem. Soc. 2014,136,14381-14384.)。
[0015]
[0016] 式1-4金催化的内烘和端烘的氨氣化反应
[0017] 在2012年，jiang课题组(式1-5)报道了缺电子的烘控的氨氣化，更为重要的是该 方法可W-锅法使得端烘先生成烘漠，之后用氣化银作为氣源实现反式氨氣加成，得到顺 式漠氣化产物(Adv. Synth. Ca化 1.2012，354，2683-2688.)。
[001 引
[0019] 式1-5缺电子烘控的氨氣化反应
[0020] 由于烘酷胺良好的稳定性和高反应活性，引起了大量的化学工作者的兴趣，用于 合成大量有用的含氮类化合物。同时又由于氣原子的特殊性质，对烘酷胺的氣化具有重要 意义。在2012年，TMbaudeau考虑到烘酷胺在强酸条件下易于异构化生成联締亚胺活性中 间体的独特性质，通过用无水的氨氣酸作为溶剂和氣源，在-78°C条件下，实现了烘酷胺a位 置氣化的顺式氨氣化。在2015年，其用酸性较无水氨氣酸弱的化晚氨氣酸来替换，使得反应 溫度控制在-l〇°C，便可实现同样的高选择性（式1-6) [ (a)^em.Commun.2012,48,5196-5198; (b)J.Org.Qiem. 2015，80，3397-；3410.]。
[0021]
[0022] 式1-6烘酷胺的顺式氨氣化
[0023] 在2015年，zhu?课题组用超化学计量的氣化银作为活化烘酷胺和氣源实现了 a位 置氣化的高的区域和立体选择性的反式氨氣化，得到(Z)-I-氣締基壞酷胺类化合物(式1-7)(Tetrahe化on Lett.2014,55,6240-6242.)。
[0024]
[0025] 式1-7烘基横酷胺的反式氨氣化
[0026] 综上所述，至今的烘控或官能团化的烘控的催化反式氨氣化都是W金催化实现， 由于金的昂贵和稀少，采用丰富便宜的金属替换催化具有重要意义。而采用铜或银催化实 现烘酷胺的高选择性反式氨氣化还未被报道。
[0027] 从而，本发明分别用一价银或铜为催化剂，=氨氣酸=乙胺为氣源对烘酷胺的反 式氨氣化高效的制备(z)-a/e-氣代締酷胺类化合物，反应条件溫和，具有较好的官能团容 忍性，环境友好，适于工业化生产。
【发明内容】
[0028] 本发明的目的：提供一种高区域与高立体选择性合成（Z)-a/e-氣代締酷胺的方 法。
[0029] 本发明的思想是在空气气氛下，采用一价铜或银催化，通过=氨氣酸=乙胺对烘 酷胺的反式加成，得到一系列(z)-a/e-氣代締酷胺类化合物。
[0030] 其反应式如下：
[0031]
[0032] 本发明在空气气氛下，向反应管中加入烘胺类化合物（I当量，物质的量为单位）， 一价铜或银催化剂(0.05~0.1当量），=氨氣酸=乙胺（1~3当量），溶剂，充分揽拌，在50-80°C下反应3-85h，反应结束后，饱和氯化锭水溶液泽灭反应，乙酸乙醋萃取，饱和氯化钢水 溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，真空浓缩，通过硅胶柱柱层析或者重结晶方法分离得到相应的 (Z) -a/e-氣代締基酷胺类化合物。
[0033] 太发巧所活巧的烘胺类化合物通式如下：
[0034]
[0035] 其中，R为H，碳原子数为1至12的烷基，碳原子数为6至12的芳香基，NFG为
, 其中，1?1、护、护、於分别为碳原子数为1至6的烷基或碳原子数为6至8的 9 芳基，R5为H，碳原子数6至8的芳基，X为C出，畑或0，n为1或2。
[0036] 本发明所使用的一价铜催化剂为=(=苯基麟)氯化亚铜、=(=苯基麟)双=氣甲 壞酷亚胺铜、=(=苯基麟)氣化亚铜或=(=苯基麟)=氣横酸亚铜的其中之一；一价银为 醋酸银、=氣横酸银、硝酸银和双=氣甲横酷亚胺银。
[0037] 本发明的方法具有催化活性高，化学、立体与区域选择性高，官能团容忍度好，操 作简单，产品易于分离及环境污染小的优点，适合于工业化生产。
【具体实施方式】
[0038] 下面通过具体的实例对本发明做详细的说明。
[0039] 实施例（1) 3- [ (Z) -2-氣-2-苯乙締基]嗯挫嘟-2-酬(Z-2a)的合成
[0040] 向反应管中加入3-苯乙烘基-2-嗯挫烧酬（56. Img，0.3mmo 1)和S (S苯基麟)氣化 亚铜（26.7mg，0.03mmol)，然后向反应管中加入苯（3.0血）和化3N?3HF(50.9mg，0.3mmol)， 反应于70°C揽拌反应8小时，TLC检测反应结束。之后，冷却室溫，加入此0( 10 . OmL)泽灭反 应，用乙酸乙醋（20mL X 3)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水（15mL)洗涂，无水硫酸钢干 燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经核磁确定e-氣代締酷胺与Q-氣代締酷胺的摩尔比为98; 2,最后对其进行重结晶（乙酸乙醋:正己烧)提纯得到白色固体Z-2a(55.4mg，产率:87%)。 [0041 ] 实施例(2) 3- [ (Z) -2-氣-2-苯乙締基]嗯挫嘟-2-酬(Z-2a)的合成
[0042] 向反应管中加入3-苯乙烘基-2-嗯挫烧酬（56. Omg，0.3mmo 1)和S (S苯基麟)氣化 亚铜（26.1mg，0.03mmol)，然后向反应管中加入二氯乙烧（3.0mL)和Et3N?3HF(50.9mg， 0.3mmol)，反应于70°C揽拌反应15小时，TLC检测反应结束。之后，冷却室溫，加入出0 (10.OmL)泽灭反应，用乙酸乙醋（20mLX3)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水（15mL)洗涂， 无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经核磁确定e-氣代締酷胺与Q-氣代締酷胺的 摩尔比为98:2,最后对其进行重结晶（乙酸乙醋：正己烧)提纯得到白色固体Z-2a(49.7mg， 产率:80%)。
[0043] 实施例(3) 3- [ (Z) -2-氣-2-苯乙締基]嗯挫嘟-2-酬(Z-2a)的合成
[0044] 向反应管中加入3-苯乙烘基-2-嗯挫烧酬（56.3mg，0.3mmo 1)和S (S苯基麟)S氣 甲横酸亚铜（27.3mg，0.03mmol)，然后向反应管中加入THF(3 . OmL)和化3N ? 3HF(50.9mg， 0.3mmol)，反应于70°C揽拌反应9小时，TLC检测反应结束。之后，冷却室溫，加入H2O (10.OmL)泽灭反应，用乙酸乙醋（20mLX3)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水（15mL)洗涂， 无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经核磁确定e-氣代締酷胺与Q-氣代締酷胺的 摩尔比为98:2,最后对其进行重结晶（乙酸乙醋：正己烧)提纯得到白色固体Z-2a(55.9mg， 产率:87%)。
[0045] 实施例(4) 3- [ (Z) -2-氣-2-苯乙締基]嗯挫嘟-2-酬(Z-2a)的合成
[0046] 向反应管中加入3-苯乙烘基-2-嗯挫烧酬（56. Img，0.3mmo 1)和S (S苯基麟)氣化 亚铜（26.7mg，0.03mmol)，然后向反应管中加入THF(3.0mL)和Et3N?3HF(101.9mg， 0.6mmol)，反应于50°C揽拌反应23小时，TLC检测反应结束。之后，冷却室溫，加入出0 (10.OmL)泽灭反应，用乙酸乙醋（20mLX3)萃取，合并有机相，加入饱和食盐水（15mL)洗涂， 无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品经核磁确定e-氣代締酷胺与Q-氣代締酷胺 的摩尔比为98: 2,最后对其进行重结晶（乙酸乙醋：正己烧）提纯得到白色固体Z-2a (56.4mg，产率:88%)。
[0047] 实施例(5) 3- [ (Z) -2-氣-2-苯乙締基]嗯挫嘟-2-酬(Z-2a)的合成
[004引向反应管中加入3-苯乙烘基-2-嗯挫烧酬（56.3mg，0.3mmo 1)和S (S苯基麟)氣化 亚铜（13.7mg，0.015mmol)，然后向反应管中加入THF(3.0mL)和Et3N?3HF(50.9mg， 0.3mmol)，