专利名称：：含有伊伐布雷定和曲美他嗪的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种含有活性成分伊伐布雷定或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐的用于治疗心肌缺血性疾病的药物组合物。
背景技术：
：心肌缺血性疾病的传统治疗以对症处理为主，硝酸酯类、肾上腺素^受体阻滞剂、钙通道拮抗剂等通过改善心脏和全身的血流动力学，起到增加心肌供能、减少心肌耗能的目的，是治疗心肌缺血的主要药物。随着进一歩临床研究和认识，提出了通过干预心肌能量产生的代谢环节、完善线粒体能量代谢而治疗缺血性心脏病的新概念，曲美他嗪(trimetazidine)就是这样一种药物，它主要通过抑制游离脂肪酸代谢，增加葡萄糖代谢，增加心肌能量供应，通过改善心肌缺血过程中心肌能量利用而保护缺血心肌，是一种抗心肌缺血的新药。越来越多临床研究表明，心肌缺血主要是一种代谢病。因此，优化心肌能量代谢，尤其是抑制游离脂肪酸氧化，加强心肌葡萄糖代谢有利于减轻心肌缺血引起的组织损伤，改善心肌功能。ESC(欧洲心脏病学会)认为曲美他嗪可有效加强缺血心肌细胞的葡萄糖有氧代谢而减少脂肪酸氧化，能够有效的缓解稳定性冠心病患者的临床症状，同时不改变其血流动力学参数。曲美他嗪是由法国施维雅公司研制成功上市的品种，商品名为"Vasorel"(万爽力)，主要适应症为心绞痛发作的预防性治疗以及眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗，现已在欧洲许多国家上市。近年来，其在冠心病治疗中扮演着越来越重要的角色。曲美他嗪在临床的普及应用中，已显示出对改善心肌代谢的营养作用，而且是老年人、糖尿病和心衰患者临床用抗心绞痛代谢药物，已在缺血性心脏病的治疗中发挥了积极作用。多项临床试验结果表明，曲美他嗪可减轻心绞痛症状，改善运动耐量，在心绞痛、缺血性心肌病等的治疗中发挥重要作用，具有疗效显著、不良反应少等优点，是治疗冠心病安全有效的药物。随着临床研究发现，心脏病患者的死亡率与患者心率成明显的正相关，并且心率是一项独立的影响患者存活的因子，因此降低患者的心率成为心脏病患者一项重要的治疗措施。伊伐布雷定正是通过降低心率来改善心肌缺血性疾病如心绞痛的-种药物，伊伐布雷定(ivabradine)由法国Servier公司研发上市，商品名procoralan，于2006年9月在法国上市。作为第--个选择性和特异性if(离子流)通道阻滞剂，同时也是唯一的高选择性离子流抑制剂，伊伐布雷定具有单纯的降低心率作用，是首个纯粹的降心率因子，选择性作用于窦房结，而对心内传导、心肌收縮力或心室复极化无影响，它通过抑制起搏电流，阻滞if通道，从而减缓心率，临床用于治疗禁用或不耐受e受体阻滞剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛。在《欧洲心脏杂志》(EurHeart].2005;26:2482-2483，2529-2536)上的研究表明在治疗慢性稳定性心绞痛患者中，伊伐布雷定与阿替洛尔有同样效果。欧洲心脏病学会(ESC)于2006年5月发布的《稳定型心绞痛诊治指南》(EurHeartJ。2006;27:1341-1381)认为Ivabradine高选择性的IF通道离子流抑制作用无论在患者休息时还是在运动时都有着确实的抗心绞痛疗效。伊伐布雷定通过降低氧耗量恢复缺血心肌的氧供需平衡，并且明显延长舒张期时间和保持运动期间的冠状动脉扩张，提高冠状动脉灌注和对心肌的氧供，这些机制协同作用增强抗缺血效果。伊伐布雷定盐酸盐结构式为(1)，—HCI伊伐布雷定目前已在欧洲多个国家上市，是过去20年内心血管疾病治疗中最显著的进展之一，伊伐布雷定及其可药用酸的加成盐，包括它的盐酸盐的制备已在欧洲专利EP0534859中描述。临床实践证明，单独使用某一类药物控制心绞痛往往难以取得满意疗效，常需联合用药5最常用的是"二联"，即两类药物联合使用。临床中硝酸酯类与/3受体阻滞剂或钙阻滞剂联用是最常用的安全有效的方法，但应用过程中仍有不容忽视的发生头痛加重、面红及反射性心动过速等不良反应。所以寻求一种效果更有效、不良反应更低的两种或几种联合使用治疗心肌缺血性疾病包括抗心绞痛的药物组合成为临床研究中亟需解决的问题。
发明内容本发明提供了一种含有活性成分伊伐布雷定或其药理上可接受的盐和曲美他嗪或其药理上可接受的盐的药物组合物。本发明的目的在于利用伊伐布雷定和曲美他嗪这两者的联合用药，发明一种更有效的、不良反应更低的治疗心肌缺血性疾病的方法。伊伐布雷定是高选择性IF通道离子流抑制剂，选择性作用于窦房结，抑制起搏电流，从而减缓心率，而曲美他嗪是心肌代谢性药物，通过改善心肌缺血过程中心肌能量利用而保护缺血心肌，这两种药物的合用效果并不是显而易见的，本发明人通过认真反复多次的试验研究发现合用后效果出乎意外，两种药物取得了很好的协同作用，分别在不同机制下缓解心肌缺血，对心绞痛、冠心病等心肌缺血性疾病表现出了很好的效果，疗效优于两者中的任一种单独用药的疗效。本发明的药物组合物的优势主要体现在伊伐布雷定和曲美他嗪的联合应用产生了很好的协同效果，取得了意想不到的疗效。伊伐布雷定作用于窦房结抑制起搏电流，曲美他嗪作用于心肌，改善心肌缺血过程中心肌能量利用而保护心肌，两者分别用不同方式作用于心肌缺血性疾病，更大程度的缓解了心肌缺血性疾病给患者带来的危害，使治疗作用更迅速，疗效更彻底，更好的发挥了伊伐布雷定和曲美他嗪在治疗心肌缺血性疾病中的独特优势。实施例10中伊伐布雷定和曲美他嗪联合应用能够明显缓解左冠状动脉前降支狭窄所致的小型猪慢性心肌缺血，并在降低血清CK-MB和LDH活性方面取得了显著的协同性作用。本发明要求保护的是一种含有活性成分伊伐布雷定或其药理上可接受的盐和曲美他嗪或其药理上可接受的盐组成的治疗心肌缺血性疾病的药物组合物。根据药物的性质和患者用药方便的需要，我们将本发明的药物组合物制备成固体药物制剂、注射剂或注射用粉针剂，固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、散剂、膜剂等，其中片剂包括普通片剂、分散片、缓释片、崩解片、咀嚼片、泡腾片、肠溶衣片等剂型。伊伐布雷定药理上可接受的盐为其盐酸盐，曲美他嗪药理上可接受的盐为其二盐酸盐。伊伐布雷定或伊伐布雷定可药用盐中的游离伊伐布雷定和曲美他嗪或曲美他嗪可药用盐中的游离曲美他嗪的重量比为1:0.1~1:100，伊伐布雷定或伊伐布雷定可药用盐中的游离伊伐布雷定和曲美他嗪或曲美他嗪可药用盐中的游离曲美他嗪的重量比优选为1:0.5~1:60，通过药效学试验发现在此最佳优选比例内伊伐布雷定和曲美他嗪联合应用协同效果最好，抗心绞痛效果更有效、迅速，提高了在治疗心肌缺血性疾病中的整体疗效和患者依从性。本发明采用固体药物制剂，具有携带、使用方便的优点，易于为患者接受。本发明的药物组合物按照通常的制药技术配制，可以使用以下添加剂按常规技术制备赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、结晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖等)，润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸、十二烷基硫酸钠等)，粘合剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等)，崩解剂(低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等)，乳化剂(膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝、十二垸基硫酸钠等)，稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脱氢乙酸等)，矫味剂(蔗糖、香料、阿斯巴甜、环糊精等)，稀释剂等。具体实施例方式现通过实施例把本
发明内容作一具体阐述，但本发明并不仅限于此。以下伊伐布雷定的可药用盐重量以伊伐布雷定重量计，曲美他嗉可药用盐的重量以曲美他嗪重量计。实施例1普通片剂伊伐布雷定盐酸盐10g曲美他嗪二盐酸盐60g微晶纤维素25g乳糖20g10%淀粉浆适量硬脂酸镁0.8g制备工艺称取处方量的伊伐布雷定盐酸盐、曲美他嗪二盐酸盐、微晶纤维素、乳糖混合均匀。另将适量的10%淀粉浆加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，6(TC左右干燥，干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。实施例2普通片剂伊伐布雷定盐酸盐15g曲美他嗪二盐酸盐60g淀粉140g糊精20g50%乙醇适量硬脂酸镁1.0g制备工艺称取处方量的伊伐布雷定盐酸盐、曲美他嗪二盐酸盐、淀粉、糊精混合均匀。另将适量的50。/。乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，6(TC左右干燥，千粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。实施例3分散片伊伐布雷定盐酸盐1.5g曲美他嗪二盐酸盐30g交联羧甲基纤维素钠10g微品纤维素150g聚乙烯吡咯垸酮5.5g5%PVP60%乙醇溶液适量微粉硅胶5g制备工艺按处方量称取伊伐布雷定盐酸盐、曲美他嗪二盐酸盐，以微品纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5XPVP60X乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一歩制粒，然后压片，即得。实施例4缓释片伊伐布雷定盐酸盐1g曲美他嗪二盐酸盐60g羟丙基甲基纤维素40g乳糖125g80%乙醇溶液适量硬脂酸镁1.5g制备工艺先将伊伐布雷定盐酸盐、曲美他嗪二盐酸盐、乳糖粉碎过100目筛；羟丙基甲基纤维素过80目筛。然后按处方量称取卡络磺钠、氯吡格雷、羟丙基甲基纤维素及乳糖将其混匀，加80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在60'C左右干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，混匀压片，即得。实施例5胶囊剂伊伐布雷定盐酸盐20g曲美他嗪二盐酸盐10g微晶纤维素200g微粉硅胶2g制备工艺将伊伐布雷定盐酸盐、曲美他嗪100目筛混匀，直接填装胶囊即得。盐酸盐、微晶纤维素、微粉硅胶粉碎过实施例6颗粒剂伊伐布雷定盐酸盐15g曲美他嗪二盐酸盐1.5g淀粉20g糊精25g蔗糖粉30g80%乙醇适量制备工艺称取处方量的伊伐布雷定盐酸盐、曲美他嗪二盐酸盐、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80。/。乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，6(TC左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。实施例7注射剂伊伐布雷定盐酸盐0.5g曲美他嗪二盐酸盐50g氯化钠9g乙二胺四乙酸钠1g针用活性炭30g注射用水加至1000ml制备工艺将伊伐布雷定盐酸盐、曲美他嗪二盐酸盐和氯化钠溶于适量注射用水中，加入处方量约80。/。的注射用水，搅拌均匀，加入活性炭搅拌10分钟，循环脱碳后加入乙二胺四乙酸钠搅拌均匀，加水至全量，0.2微米微孔滤膜过滤后，罐装，灭菌，即得。实施例8注射用冻干粉针伊伐布雷定盐酸盐5g曲美他嗪二盐酸盐60g氯化钠4g甘露醇150g针用活性炭30g注射用水加至1000ml制备工艺将伊伐布雷定盐酸盐、曲美他嗪二盐酸盐、甘露醇以及氯化钠溶于适量注射用水中，加入处方量约80%的注射用水，搅拌均匀，加入活性炭搅拌10分钟，循环脱碳，加水至全量，0.2微米微孔滤膜过滤后，罐装，冻干，压盖，即得。实施例9伊伐布雷定与曲美他嗪对大剂量异丙肾上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保护作用实验目的观察伊伐布雷定、曲美他嗪以及两者合用对大剂量异丙肾上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保护作用。实验方法取雄性大鼠50只，随机分为5组，每组10只1.正常对照组50yL/(kgd)生理盐水皮下注射7d，同时给予生理盐水10ml/(kg■d)灌胃21d。2.模型组皮下注射异丙肾上腺素5mg/(kgd)，制成慢性心肌缺血模型，连续7d;同时给予生理盐水10ml/(kgd)灌胃，连续21d。3.曲美他嗪组造模同前，同时给予曲美他嗪6mg/(kgd)灌胃，连续21d。4.伊伐布雷定组造模同前，同时给予伊伐布雷定1mg/(kg'd)灌胃，连续21d。5.联合用药组造模同前，同时给予曲美他嗪6mg/(kgd)和伊伐布雷定1mg/(kgd)灌胃，连续21d。各组大鼠在灌胃21天后，锁骨下静脉取血2ml，3000r/min离心30分钟。按照试剂盒说明书中的方法检测血清中乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶MB亚型(CK-MB)的活性。实验结果具体实验结果见表1。表1.伊伐布雷定和曲美他噪对异丙肾上腺素所致大鼠慢性心肌缺血的保护作用组别nLDH/U'L-1CK-MB/U'L-1正常对照組1040.9±12.232.7±11.4模型对照组9141.5±19.7伊伐布雷定组9101.2±22.4:曲美他嗪组10120.8±30.7g給用药组1072.8±18.5"注*与模型组比较，pO.05;"与模型组比较，p<0.01.##与伊伐布雷定组比较，pO.01;￥￥与曲美他嗪组比较，p<0.01;伊伐布雷定和曲美他嗪分别单独使用能够明显减少异丙肾上腺素心肌缺损大鼠心肌坏死程度，降低血清CK-MB和乳酸脱氢酶(LDH)活性。伊伐布雷定和曲美他嗪联合使用在降低血清CK和乳酸脱氢酶(LDH)活性方面取得了显著的协同作用。156.8±22.3109.1±23.0*126.6±21.5*66.3±25.7**##￥￥实施例10伊伐布雷定与曲美他嗪对小型猪慢性心肌缺血的保护作用实验目的观察伊伐布雷定、曲美他嗪以及两者合用对小型猪慢性心肌缺血的保护作用。实验方法取32只中华实验小型猪，丌胸将Ameroid慢性縮窄环置于左冠状动脉降支的近端，5周后行冠状动脉造影，显示前降支均见明显的狭窄，选择狭窄程度为85%-100%的小型猪，耳大静脉取血，根据试剂盒说明书所述方法检测血中乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶MB亚型(CK-MB)的活性，根据LDH和CK-MB的血浆水平之和将小型猪随机分为模型组、伊伐布雷定组、曲美他嗪组和联合用药组，每组8只。另取8只小型猪只行开胸手术，不放Ameroid慢性縮窄环，作为假手术对照。1.假手术组给予生理盐水2ml/(kgd)灌胃5周。2.模型组给予生理盐水2ml/(kgd)灌胃5周。3.伊伐布雷定组给予伊伐布雷定1mg/(kg'd)灌胃5周。4.曲美他嗪组给予曲美他嗪12mg/(kg'd)灌胃5周。5.联合用药组同时给予伊伐布雷定1mg/(kgd)和曲美他嗪12mg/(kgd)灌胃5周。各组小型猪在灌胃5周后，耳大静脉缺血2ml，3000r/min离心30分钟。按照试剂盒说明书中的方法检测乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶MB亚型(CK-MB)的活性。实验结果具体实验结果见表2。表2伊伐布雷定与曲美他嗪对小型猪慢性心肌缺血的保护作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*和模型对照组比较，pO.05;"和模型对照组比较，pO.01;^和伊伐布雷定组比较，pO.01;￥￥和曲美他嗪组比较，p<0.01。伊伐布雷定和曲美他嗪分别单独使用能够明显缓解左冠状动脉前降支狭窄所致的小型猪慢性心肌缺血，降低血清CK-MB和LDH活性。伊伐布雷定和曲美他嗪联合应用在降低血清CK和LDH活性方面取得了显著的协同性作用。权利要求1.一种用于治疗心肌缺血性疾病的药物组合物，其特征在于它含有活性成分伊伐布雷定或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于伊伐布雷定药用盐为其盐酸:t卜3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于曲美他嗪药用盐为其二盐酸卦JULo4.如权利要求,1所述的药物组合物，其特征在于它是固体制剂和注射剂、注射用粉针剂。5.如权利要求4所述的固体制剂，其特征在于它是片剂、胶囊或颗粒的形式。6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于伊伐布雷定或其药用盐中的游离伊伐布雷定和曲美他嗪或其药用盐中的游离曲美他嗪的重量比为1:0.11:100。7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于伊伐布雷定或其药用盐中的游离伊伐布雷定和曲美他嗪或其药用盐中的游离曲美他嗪的重量比为1:0.51:60。全文摘要本发明提供了一种含有活性成分伊伐布雷定或其药理上可接受的盐和曲美他嗪或其药理上可接受的盐的药物组合物。本发明通过研究发现合用后效果出乎意外，取得了很好的协同作用，伊伐布雷定和曲美他嗪联合使用有效缓解心肌缺血，对心绞痛、冠心病等心肌缺血性疾病表现出了很好的协同效果。文档编号A61P9/10GK101564394SQ20081001569公开日2009年10月28日申请日期2008年4月21日优先权日2008年4月21日发明者姚景春,赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司