专利名称：：一种治疗高血压的药物组合物缓控释制剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药制剂领域，涉及含有两种药物活性成分的治疗高血压的缓控释制剂，其中一种药物为左旋氨氯地平，另一种药物为血管紧张素II受体阻断剂。
背景技术：
：高血压是最常见的心血管疾病，己成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国卫生部门统计资料显示，到2006年底，我国高血压病患者人群已达到L6亿人，且每年新增病人300万以上。高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，一经确诊，即需终身用药。目前，国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告，这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的2004年中国高血压防治指南(实用本)认为，采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性。中国专利CN1312715、CN1733307公开了一种治疗或预防糖尿病、高血压伴随糖尿病、糖尿病肾病的药物组合物，包含缬沙坦和钙通道阻断剂，然而该发明仅仅提及用现有技术将这种药物组合物制成片剂、胶囊、栓剂。中国专利CN1883478公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，包含左旋氨氯地平和氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一种，并公开了该药物组合物可以制成片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂、"缓释剂，然而缓释剂仅仅是简单一提，并没有给出具体的技术方案。
发明内容本发明的目的在于通过一系列科学的处方设计，提供一种治疗高血压的药物组合物的缓控释制剂，从而达到更加平稳的降压效果。本缓控释制剂组合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管紧张素[I受体阻断剂，其中血管紧张素n受体阻断剂包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦或其可药用盐。左旋氨氯地平包括其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐。左旋氨氯地平与血管紧张素II受体阻断剂的重量比为1:101:600。本发明涉及的药物组合物是通过如下技术方案制备成缓控释制剂的。1)左旋氨氯地平作为缓释部分，血管紧张素II受体阻断剂作为普通释放部分。具体地将左旋氨氯地平设计缓释片处方；血管紧张素II受体阻断剂设计普通片处方，然后研制双层片，即得。或将左旋氨氯地平设计缓释胶囊微丸处方;血管紧张素II受体阻断剂设计普通片处方，分别制成缓释微丸合普通微丸，将微丸混合均匀后装填胶囊壳，即得。2)左旋氨氯地平作为控释部分，血管紧张素II受体阻断剂作为普通释放部分。具体地将左旋氨氯地平设计控释胶囊微丸处方；血管紧张素II受体阻断剂设计普通片处方，分别制成缓释微丸合普通微丸，将微丸混合均匀后装填胶囊壳。主要处方组成控释部分丸芯处方空白丸芯左旋氨氯地平稀释剂润滑剂黏合剂包衣处方含药微丸包衣辅料普通微丸部分血管紧张素II受体阻断剂稀释剂黏合剂将左旋氨氯地平以及辅料粉碎约150/ym，加入润滑剂混合均匀，过15(Vm筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将黏合剂缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。然后将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣辅料均匀加入，干燥，即得控释微丸。普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。本发明组合物的优势体现在下列几个方面(1)首先，在治疗过程中，合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；(2)其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。(3)第三，每日服用一次。用本发明所制备的药物组合物缓控释制剂，只需每天清晨醒后服用1次，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于十分平稳的状态。对于患者来说，克服了传统的每日多次的服药缺陷，在每日一次给药的情况下，就达到了一个十分平稳的降压效果，既方便了患者的使用，又达到了一个普通制剂难以达到的降压效果。(4)第四，克服了现有技术的偏见。中国专利CN1883478在其说明书中强调，在各种剂型(包括缓释剂)中，左旋氨氯地平沙坦类复方的普通片剂和胶囊的效果最佳。然而，本发明人通过一系列药效学试验发现，缓控释制剂要比普通片剂和胶囊效果更好，并有显著性差异。(5)第五，由于本发明提供的缓控释制剂能保证患者有一个平稳的血药浓度，从而保证患者的血压在24h内保持平稳，降低卒中导致的死亡率，详见实施例13。该复方制剂如能应用于临床，可增加高血压病人的用药选择范围，简化治疗方法，增加患者的治疗依从性，提高我国高血压病人的血压控制率，降低高血压时也降低卒中导致的死亡率。5具体实施例实施例1缓释片的制备缓释部分苯磺酸左旋氨氯地平5g羟丙基甲基纤维素8g乳糖12g80%乙醇溶液适量普通部分坎地沙坦酯2.5g微晶纤维素15g糊精3g3%PVPk30的70%的乙醇溶液适量硬脂酸镁0.6g制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、糊精过80目筛。按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥,干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。按处方量称取坎地沙坦酯、微晶纤维素及糊精，将其混匀，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在5060'C干燥，干颗粒经16目筛整粒，加'硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。..，实施例2缓释片的制备缓释部分苯磺酸左旋氨氯地平羟丙基甲基纤维素乳糖80%乙醇溶液62.5g8g12g适量普通部分坎地沙坦酯4g微晶纤维素15g淀粉3g3%PVPk30的70%的乙醇溶液适量硬脂酸镁0.5g制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。按处方量称取坎地沙坦酯、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。实施例3缓释片的制备缓释部分苯磺酸左旋氨氯地平5g羟丙基甲基纤维素750g乳糖120g80%乙醇溶液适量普通部分甲磺酸依普罗沙坦600g微晶纤维素450g淀粉300g3%PVPk30的70%的乙醇溶液适量硬脂酸镁5g制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平、甲磺酸依普罗沙坦过l()O目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将主药苯磺酸左旋氨氯地平采用等量递增法和辅料混匀，加80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥,干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。按处方量称取甲磺酸依普罗沙坦、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3XPVPk30的70%的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。实施例4缓释片的制备缓释部分盐酸左旋氨氯地平5g羟丙基甲基纤维素35g乳糖12g80%乙醇溶液适量普通部分氯沙坦钾50g微晶纤维素45g淀粉9g3%PVPk30的70%的乙醇溶液适量硬脂酸镁lg制备工艺先将盐酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。按处方量称取盐酸左旋氨氯地平、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在5060'C干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。按处方量称氯沙坦钾、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥,干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。实施例5缓释胶囊的制备缓释部分酒石酸左旋氨氯地平5g微晶纤维素16g乙基纤维素15g羟丙甲纤维素13g60%乙醇适量普通部分厄贝沙坦150g微晶纤维素95g乳糖60g25%乙醇适量制备工艺采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将酒石酸左旋氨氯地平与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量酒石酸左旋氨氯地平及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将厄贝沙坦与微晶纤维素、乳糖粉碎，过100目筛。称取处方量厄贝沙坦及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例6缓释胶囊的制备缓释部分硫酸左旋氨氯地平5g微晶纤维素20g乙基纤维素18g羟丙甲纤维素14g60%乙醇适量普通部分缬沙坦80g微晶纤维素105g乳糖50g25%乙醇适量制备工艺采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将硫酸左旋氨氯地平与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量硫酸左旋氨氯地平及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将缬沙坦与微晶纤维素、乳糖粉碎，过ioo目筛。称取处方量缬沙坦及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例7缓释片的制备缓释部分天冬酸左旋氨氯地平5g羟丙基甲基纤维素8g乳糖12g80%乙醇溶液适量普通部分替米沙坦40g微晶纤维素20g淀粉35g3%PVPk30的70%的乙醇溶液适量硬脂酸镁lg制备工艺先将天冬酸左旋氨氯地平、替米沙坦过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。按处方量称取天冬酸左旋氨氯地平、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。按处方量称取替米沙坦、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3%PVPk30的70%的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在506(TC干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。实施例8缓释胶囊的制备缓释部分甲酸左旋氨氯地平5g微晶纤维素20g乙基纤维素18g羟丙甲纤维素14g60%乙醇适蓍普通部分奥美沙坦酯20g微晶纤维素35g乳糖20g25%乙醇适i制备工艺采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将甲酸左旋氨氯地平与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量甲酸左旋氨氯地平及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将奧美沙坦酯与微晶纤维素、乳糖粉碎，过100目筛。称取处方量奥美沙坦酯及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，11取出微丸，于5060。C烘千3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例9缓释胶囊的制备缓释部分氢溴酸左旋氨氯地平5g微晶纤维素20g乙基纤维素18g羟丙甲纤维素14g60%乙醇适量普通部分他索沙坦100g微晶纤维素110g乳糖55g25%乙醇适量制备工艺采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将氢溴酸左旋氨氯地平与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量氢溴酸左旋氨氯地平及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于5060'C烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。将他索沙坦与微晶纤维素、乳糖粉碎，过ioo目筛。称取处方量他索沙坦及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25%乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径O.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于506(TC烘干3h左右，使水分含量控制在1%3%。然后取1824目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。实施例10控释胶囊的制备控释部分丸芯处方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.5g淀粉3g乳糖2.5g25%糖浆适量包衣处方含药微丸25g丙烯酸树脂0.6g聚乙二醇0.2g80%乙醇溶液20g滑石粉0,3g普通微丸部分氯沙坦钾50g微晶纤维素50g乳糖10g25%乙醇溶液适量制备工艺将苯磺酸左旋氨氯地平、淀粉、乳糖粉碎约15(Vm，混合均匀，过150/ym筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25%糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。然后将丙烯酸树脂、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。实施例11控释胶囊的制备控释部分丸芯处方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.5g微晶纤维素3g乳糖2.5g2.5%PVP适量包衣处方含药微丸25g丙烯酸树脂0.3g羟丙基甲基纤维素0.3g聚乙二醇0.2g80%乙醇溶液20g滑石粉0.3g普通微丸部分缬沙坦80g微晶纤维素100g乳糖15g25%乙醇溶液适量f备工艺将苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素、乳糖粉碎约150/zm，混合均匀，过15(Vm筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25%糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。然后将丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。实施例12控释剂的制备*1匚您丸芯处方空白丸芯15g苯磺酸左旋氨氯地平2.5g微晶纤维素3g乳糖2.5g2.5%PVP适量包衣处方含药微丸25g丙烯酸树脂0.3g羟丙基甲基纤维素0.3g聚乙二醇0.2g80%乙醇溶液20g滑石粉0.3g普通微丸部分替米沙坦40g微晶纤维素60g乳糖10g25%乙醇溶液适量制备工艺将苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素、乳糖粉碎约15(Vm，混合均匀，过15(Vm筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25%糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后:将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经F燥后过筛，即得微丸。然后将丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇用80%乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。实施例13苯磺酸左旋氨氯地平沙坦类缓释剂复方对S服sp大鼠血压的影响1.分组IO周龄遗传性高血压卒中型大鼠(S冊sp)共135只，随机分为模型组、左旋氨氯地平坎地沙坦普通制剂组(氨坎普组)、左旋氨氯地平依普罗沙坦普通制剂组(氨依普组)、左旋氨氯地平氯沙坦普通制剂组(氨氯普组)、左旋氨氯地平他索沙坦普通制剂组(氨他普组)、左旋氨氯地平坎地沙坦缓释制剂组(氨坎缓组)、左旋氨氯地平依普罗沙坦缓释制剂组(氨依缓组)、左旋氨氯地平氯沙坦缓释制剂组(氨氯缓组)、左旋氨氯地平他索沙坦缓释制剂组(氨他缓组)，每组分别15只，雌7只，雄8只。2.给药方法将左旋氨氯地平用适量纯化水配成溶液，或按现有技术制成缓释微球，普通制剂组给予左旋氨氯地平溶液，缓释制剂组给予左旋氨氯地平缓释微球，沙坦类用适量纯化水配成溶液，各组大鼠均灌胃给药，持续18周，剂量分别如下模型组同体积0.9%生理盐水;氨坎普组:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+O.47mg/^(kg.d)坎地沙坦氨依普组0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+70mg/(kg.d)依普罗沙坦氨氯普组:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5.8mg/(kg.d)氯沙坦氨他普组0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+17.5mg/'(kg.d)他索沙坦氨坎缓组:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+O.47mg/'(kg.d)坎地沙坦氨依缓组:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+70mg/(kg.d)依普罗沙坦氨氯缓组:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5.8mg/(kg.d)氯沙坦氨他缓组:0.58mg/(kg.d)左旋氨氯地平+17.5mg;z(kg.d)他索沙坦3.检测指标3.1高血压复方对SHRsp大鼠血压的影响给药开始后第l周末、5周末、12周末分别进行24小时血压监测，即在当天上午9:00给药后2h、5h、10h、22h进行一次尾动脉收縮压测定。实验数据用Excel系统进行统计学分析。表l给药后第1周末复方对SHRsp大鼠血压24h的影响(mmHg)组另ijn2h5h10h22h模型组15178.1±16.9177.8±17.2181.1±22.3189.2±23.716氨坎普组15173.5±15.6167.0±12.5170.7±16.3179.6±20.3氨依普组15168.1±15.0170.2±13.6172.8±19.0178.1±16.7氨氯普组15171.4±16.4166.3±17.8172.4±18.9179.7±16.0氨他普组15166.8±21,7167.9±16.2171.6±16.8178.8±18.1氨坎缓组15169.2±15.8169.5±14.0169.4±17.5#169.9±15.3#氨依缓组15168.4±11.0168.2±11.7168.5±11.9#168.6±10.7##氨氯缓组15169.5±10.1169.4±9.2169.2±10.2#169.1±9.2##氨他缓组15165.4±13.7165.7±10.9165.8±8.9#166.0±8.9##*与模型组比较，*p<0.05，<0.01与普通制剂组比较，*p<0.05另外，我们还将上述氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分别替换为厄贝沙坦、奧美沙坦、缬沙坦后，和联合用药的普通制剂相比较，缓释制剂对高血压大鼠同样取得了更好的平稳降压的效果。表2给药后第5周末复方对S服sp大鼠血压24h的影响(mmHg)组别n2h'5h10h22h模型组15186.1±20.5184.5±24.3191.5±19.5198.7±16.7氨坎普组15152.5±164147.2±16.5151.8±18.8164.5±21.3氨依普组15149.3±172153.7±12.8156.6±20.3165.4±19.0氨氯普组15153.7±198148.7±14.5155.3±16.5166.0±15.4氨他普组15148.2±21.3151.8±15.9154.6±17.2165.1±16.6氨坎缓组15150.1±15.8絲150.6±14.0##150.7±18.0##151.2±13.0,氨依缓组15149.6±12.2##150.2±9.1##150.5+11.2##150.2±8.6,氨氯缓组15151.0±11.151.5±11.6##151.3±13.4##151.7±10.7##*氨他缓组15148.6±12.5##148.4±9.3絲148.8±7.9##148.8±11.3##i与模型组比较，抑p〈0.01与普通制剂组比较，*p<0.05另外，我们还将上述的氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分别替换为厄贝沙坦、奧美沙坦、缬沙坦，和联合用药的普通制剂相比较，缓释制剂对高血压大鼠同样取得了更好的平稳降压的效果。17表3给药后第12周末复方对S冊sp大鼠血压24h的影响(mmHg)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>另外，我们还将上述的氯沙坦、坎地沙坦、他索沙坦分别替换为厄贝沙坦、奥美沙坦、缬沙坦，和联合用药的普通制剂相比较，缓释制剂对高血压大鼠同样取得了更好的平稳降压的效果。3.2高血压复方对SHRsp体重及存活情况的影响结果表明，SHRsp随着脑卒中的发作，28周龄时，模型组死亡8只，复方普通制剂组有死亡5-7只，复方缓释制剂组死亡1-2只。这充分表明了复方缓释制剂组对于S冊sp大鼠的脑卒中死亡率有很显著的降低作用。表4高血压复方对S服sp大鼠存活率情况的影响(n=15)组别10周龄15周龄20周龄25周龄28周龄<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>氨他普组氨坎缓组氨依缓组氨氯缓组氨他缓组100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)93.3%(14)100%(15)100%(15)100%(15)100%(15)73.3%(11)100%(15)IO(F。(15)100%(15)93.3%(14)53.3%(8)93.3%(14)86.7%(13)93.3%(14)86.7%(13)权利要求1.一种治疗高血压的含有左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂的药物组合物，其特征在于它是缓控释制剂。2.如权利要求l所述的制剂，其特征在于，左旋氨氯地平作为缓控释部分。3.如权利要求l所述的制剂，其特征在于，所述的血管紧张素II受体阻断剂是氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦或其可药用盐o4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的左旋氨氯地平是其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐。5.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，左旋氨氯地平与血管紧张素II受体阻断剂的重量比为1:101:600。6.如权利要求l所述的制剂，其特征在于，它是缓释片、缓释胶囊或控释胶囊。全文摘要本发明提供了一种治疗高血压的药物组合物的缓控释制剂，本缓控释制剂组合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂，其中，左旋氨氯地平作为缓控释部分，血管紧张素II受体阻断剂作为普通释放部分。本发明提供的药物制剂增强了治疗效果，降低了患者的治疗风险。文档编号A61K31/4178GK101564536SQ200810015698公开日2009年10月28日申请日期2008年4月21日优先权日2008年4月21日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司