专利名称：：一种含有可逆二硫键的注入式人工晶状体材料及制备方法
技术领域：
：本发明属于有机高分子材料领域，涉及人工晶状体材料及制备方法，特别涉及采用二硫键的可逆性，制备用于注入式的人工晶状体材料。技术背景人工晶状体植入是使白内障病人重见光明的最有效的方法，这项技术的发明给眼科领域带来了一次飞跃。世界上第一例人工晶状体植入是1949年11月由英国眼科医生瑞德利完成的。此后，人工晶状体的研究得到迅速的发展，目前折叠式人工晶状体得到广泛的应用，解除了很多病人的痛苦。折叠式人工晶状体在体外加工成型，材料的弹性模型比较大，因此通过眼部肌肉的收縮很难达到真正调节近视-远视的能力。近来，随着人们生活水平的提高，人们对视觉质量提出了更高的要求，人工晶状体置换手术不仅是治疗白内障的有效方法，有关采用晶体置换手术来校正近视、远视和老光眼等屈光性手术也开始进入临床应用。白内障手术已经不再是解决"看得见"的问题，更要解决"看的好"的问题。最近几种新型人工晶状体的问世，给白内障患者带来了福音，如调节人工晶状体和多焦点人工晶状体能使术后眼睛具有看远和看近的双重功能，远近都能看得清楚；散光人工晶状体除能矫正眼睛的近视远视外，还能矫正角膜原有的散光，可谓一举多得；非球面人工晶状体能矫正人眼的相差，使术后的视觉更清晰；蓝光阻断人工晶状体对外界有害光线起到较好的滤过作用，可保护视网膜。但是，这些人工晶状体在不同程度上仍然存在各种各样的缺陷。例如，可调节人工晶状体的调节能力有限；非球面人工晶状体是根据大多数人角膜像差水平而设计的，对于特殊病例不能做到个体化。注入式人工晶状体是科研人员致力于研究的新一代人工晶状体，它是将液体样品注入到晶状体囊袋内，然后通过人为的控制条件，使液体材料进行聚合，形成弹性模量非常低的人工晶状体，来替代天然的晶状体。Kessler最早对注入式的人工晶状体进行了研究，并应用于动物实验，但是材料的聚合时间比较长，需要数小时，液体样品容易泄露。相关报道采用热敏性高分子作为注入式人工晶状体材料，热敏性高分子在37'C形成透明的凝胶，但是凝胶不稳定，随时间延长逐渐溶解，同时热敏性高分子注入之后，也会有液体的泄露。为了解决泄露的问题，有报道采用蓝光聚合的方式将带有可聚合双键的水溶性高分子在眼内聚合，聚合速度比较快，几分钟之内形成凝胶，而且聚合容易控制，但是聚合过程中放热对眼部产生伤害，以及聚合后残留的未反应单体对眼睛内部组织是否存在毒性等问题，使人们对上述方法产生怀疑。最近有人提出注入式人工晶状体除了具有容易注入，可控聚合外，而且人工晶状体受到损伤后方便取出。在此基础上作者采用带有二硫键的N，N二丙酰胱胺(BAC)作为交联剂，与丙烯酰胺(AAM)进行聚合，制备含有可逆二硫双键的水溶性高分子，所制备的高分子生成凝胶后弹性模型与天然晶状体相近，水溶性高分子的聚合速度比较快，在3分钟之内可以聚合，因此有望用作注入式人工晶状体材料。但是材料的折光指数比较低，AAM的生物相容性相对较差。
发明内容本发明目的是针对现有注入式人工晶状体材料的折光指数比较低，AAM的生物相容性相对较差的缺陷，制备具有折光指数髙，生物相容性好的人工晶状体材料。一种含有可逆二硫键的注入式人工晶状体材料及制备方法，其特征是采用含有可逆二硫键的N，N二丙酰胱胺(BAC)作为交联剂，用折光指数高、生物相容性好的N—乙烯基吡咯烷酮(NVP)作为共聚单体，与AAm进行聚合而得到注入式人工晶状体材料，注入式人工晶状体材料中NVP浓度为45—卯molX，AAm浓度为8—45mol%，BAC浓度为l—2mol%。制备步骤为首先将BAC，NVP和AAra加入到20-30%的乙醇水溶液中，再加入引发剂过硫酸胺(APS)和四甲基乙二胺(TEMED)共聚形成水凝胶ANSS，水凝胶ANSS中BAC的摩尔百分比为1.0—2.0%，APS摩尔百分比为1.0—1.5%，其余为NVP与AAm，NVP与AAm的摩尔比例为50:50到90:10。将所得的水凝胶在水中浸泡去处未反应的单体、引发剂以及寡聚高分子，得到提纯的ANSS，浸泡时间为5-8天；然后用二硫苏糖醇(DTT)将水凝胶中的二硫键切断，所加入DTT的量为BAC量的5-10倍，溶液pH范围为3.5—10.0，生成带有巯基的具有反应活性的水溶性高分子ANSH，在丙酮或甲醇或乙醚或石油醚或正己烷中将ANSH沉淀提纯，最终得到纯的ANSH高分子，丙酮或甲醇等溶剂为ANSH溶液的5—20倍。将ANSH溶于水，加入二硫键交换剂二硫代二丙酸(DTDP)，将ANSH重新氧化生成水凝胶RANSS，形成注入式的人工晶状体，DTDP的量与高分子中硫醇量的比例从O.O到100.0%。本发明所述的含有可逆二硫双键的注入式人工晶状体材料，其原理为二硫键具有可逆性，DDT可以特异性的切断二硫键形成硫醇，硫醇具有一定的反应性，在二硫键交换剂和氧化剂的作用下，可以重新形成二硫键。NVP、AAm、BAC聚合后成为带有二硫键交联的高分子，然后用DTT将二硫键切断，网状结构被破坏，因此网状高分子变成了水溶性高分子，将带有硫醇的水溶性高分子溶液和二硫键交换剂注入到眼睛囊袋内，二硫键交换剂使高分子链上的硫醇基团间发生反应生成二硫键，高分子间通过二硫键交联重新形成网络结构，高分子的水溶液成为固态的凝胶。如果将高分子水溶液注入到眼睛囊袋内部，然后通过链交换或氧化反应，使水溶液转变成凝胶，依靠眼睛囊袋的形状，可以形成个性化的人工晶状体。本发明材料的生物相容性好，可见光区透光性高，用于注入式人工晶状体，可解决眩光问题，同时可使人工晶状体达到个性化的目的。具体实施方式实施例1ANSS凝胶的制备将AAm，NVP和BAC溶解在20-30%的乙醇水溶液中，室温下搅拌，单体完全溶解后，加入TEMED和APS,使单体发生聚合，聚合反应在室温下持续24小时。将聚合后生成的水凝胶浸泡在200亳升的去离子水中，前12小时，每间隔3小时更换一次去离子水，后每间隔12小时更换一次去离子水，浸泡5-8天后，将浸泡过的水用紫外一可见分光光度计迸行检测，分析残留在凝胶中未反应单体、光引发剂的含量。反应的单体配比和结果列于表l。凝胶内部的未反应单体和光引发剂对眼部细胞具有毒性，因此对凝胶进行提纯，制备生物相容性人工晶状体的关键步骤之一。由表l可以看出，单体聚合后经5-8天浸泡后，残留在凝胶内部的未反应单体含量明显减少了，均低于10ppm。未反应引发剂APS的含量均低于100ppm，TEMED含量均低于50ppm(表l中未列出)。由此可见，通过浸泡方法，可有效降低未反应单体、引发剂的含量。表1.ANSS的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注'一BAC/(NVP+AAm+BAC);2-APS/(NVP+AAm+BAC);3—TEMED/(NVP+AAm+BAC)实施例2ANSH凝胶的制备将ANSS样品切成小块，然后加入一定量的DTT，等凝胶完全转变成液体后，调整溶液的pH，室温下继续搅拌，使溶液中的二硫键转变成硫醇基团，调整溶液体积为50毫升，然后在过量的有机溶剂中沉淀，过滤，收集沉淀出的ANSH样品。通过方程式(1)计算ANSH产率，硫醇含量采用Ellman方法进行测定，反应条件及结果见表2。由表2可以看出，随着单体浓度的升高，样品的产率逐渐升高。引发剂量的增多和交联剂BAC量的减少，均不利于ANSH的产率提高。样品中NVP含量的增加，ANSH产率降低。单体配比对ANSH中硫醇的含量影响比较大，随着单体中NVP含量的增加，ANSH样品中硫醇含量明显增多。单体浓度和引发剂含量对ANSH中硫醇的含量影响不大。^VS,率X^M,舰/(M鹏十M芈+肘脏)><100%(1)其中^厕w、M鮮、M^m、M脏分别是ANSH、NVP、AAm、BAC的质量。实施例3RANSS凝胶的制备将ANSH制备成不同浓度的水溶液，然后加入一定量的DTDP，使ANSH中的硫醇交联形成二硫键，水溶液生成凝胶。采用试管翻转的方法测量凝胶生成的时间，用紫外一可见分光光度计测量凝胶的透光率，用阿贝折射仪测量凝胶的折光率。实验条件和结果列于表3。由表3可以看出，随着加入DTDP的量的增多，凝胶化时间明显縮短，由原来的几十到上百分钟縮短到几分钟，由此可见，通过调整DTDP的含量可以有效调整凝胶化的时间，便于选择合适的聚合凝胶化时间。同时可以看出ANSH4样品的凝胶化时间比ANSH3长，主要是ANSH4的样品制备过程中所加的引发剂量多，生成的高分子分子量小，因此不利于凝胶化的发生。所制备的凝胶样品，在可见光区具有很好的透明性，在506nm和555nm处的透光率均大于80.0%，同时可以看出，随着样品中NVP含量的增多，透光率有所提高。对样品折光指数进行了分析，可以看出，凝胶的折光指数在1.34-1.35的范围内。表2ANSH样品的制备ANSSDTTPH有机有机溶剂ANSHANSHANSH中样品摩尔比溶剂体积，ml编号产率，％硫醇含量mol%ANSS15.03.5石油醚250ANSH1■3.10ANSS25.010.0正己烷500ANSH255,03.21ANSS35.07.4丙酮1000ANSH372.53.20ANSS47.57.4甲醇500ANSH471.53.15ANSS57.57.4甲醇500ANSH535.03.20ANSS610.07.4丙酮750ANSH640.01.61ANSS75.03.5石油醚250ANSH745.03.50ANSS85.010.0正己垸500ANSH862.03.56ANSS95.07.4丙酮1000ANSH967.53.45ANSS17.57.4甲醇500ANSH1068.03.66ANSS17.57.4甲醇500ANSH1121.03.52ANSS110.07.4丙酮750ANSH1225.01.78ANSS15.03.5石油醚500ANSH1332.04.10ANSS15.010.0正己烷1000ANSH1450.04.05ANSS17.57.4丙酮500ANSH1557.54.12ANSS17.57.4甲醇500ANSH1658.04.11ANSS110.07.4甲醇750ANSH1757.54.21ANSS15.03.5石油醚1000ANSH1831.05.80ANSS17.510.0正己烷500ANSH1937.55.85ANSS27.57.4丙酮500ANSH1242.05.67ANSS210.07.4甲醇750ANSS2142.55.90ANSS25.03.5石油醚1000ANSH228.0_ANSS27.510.0正己烷500ANSH2322.5—ANSS27.57.4丙酮500ANSH2425.0—ANSS210.07.4甲醇750ANSH2523.0一注DTT摩尔数/(2x凝胶中BAC摩尔数)"一"表示没有测量表3.RANSS凝胶的制备<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注'一DTDP摩尔数/高分子中硫醇的摩尔数xlOOX;2—采用试管翻转的方法，测定的液体变为固体的时间。权利要求1.一种含有二硫键的注入式人工晶状体材料，其特征在于是采用含有可逆二硫键的N，N二丙酰胱胺——BAC作为交联剂，用N-乙烯基吡咯烷酮——NVP作为共聚单体，与丙烯酰胺——AAm进行聚合而得到注入式人工晶状体材料，注入式人工晶状体材料中NVP浓度为45-90mol％，AAm浓度为8-45mol％，BAC浓度为1-2mol％。2.如权利要求1中所述的一种含有可逆二硫键的注入式人工晶状体材料，其特征是制备方法上釆用溶液聚合方法将N-乙烯基吡咯烷酮——NVP、丙烯酰胺——AAm和N,N-二丙酰胱胺——BAC共聚形成水凝胶ANSS;BAC作为交联剂，使材料中含有二硫键，过硫酸胺——APS和四甲基乙二胺——TEMED作为引发剂，水凝胶ANSS中BAC的摩尔百分比为1.0—2.0%，APS摩尔百分比为1.0—1.5%，余量为NVP与AAm;NVP与AAm的摩尔比例从50:50到90:10;ANSS提纯后去除未反应单体、光引发剂，然后加入二硫苏糖醇一一DTT将共聚物中的二硫键切断，形成水溶性高分子ANSH，经提纯后，将ANSH制备成水溶液，加入链交换剂或在空气氧化，硫醇变成二硫键，水溶液形成凝胶，制备出注入式的人工晶状体。3.如权利要求2中所述的一种含有二硫键的注入式人工晶状体材料制备方法，其特征在于溶液聚合方法所选的溶剂为20-30.0wt%的乙醇水溶液。4.如权利要求2中所述的一种含有二硫键的注入式人工晶状体材料制备方法，其特征在于ANSS的提纯，采用浸泡的方式，所用溶剂为水，浸泡时间为5-8天。5.如权利要求2中所述的一种含有二硫键的注入式人工晶状体材料制备方法，其特征在于ANSS中二硫键的切断，所用试剂为DTT，DTT含量为BAC摩尔含量的5—IO倍，溶液pH范围为3.5—10.0。6.如权利要求2中所述的一种含有二硫键的注入式人工晶状体材料制备方法，其特征在于ANSH的提纯采用沉淀的方法，所用溶剂为丙酮、甲醇、乙醚、石油醚、正己烷，所用溶剂为ANSH溶液的5—20倍。7.如权利要求2中所述的一种含有二硫键的注入式人工晶状体材料制备方法，其特征在于硫醇基团重新生成二硫键形成凝胶，所用链交换剂为二硫代二丙酸~~"DTDP，DTDP的量与高分子中硫醇量的比例从0.0到100.0%。全文摘要一种含有二硫键的注入式人工晶状体材料及制备方法，属于有机高分子材料领域，其特征是采用含有可逆二硫键的N，N二丙酰胱胺(BAC)作为交联剂，折光指数高、生物相容性好的N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)作为共聚单体，与AAm进行聚合而得到。首先将BAC，NVP和AAm在25％的乙醇水溶液中共聚形成水凝胶ANSS，将所得的水凝胶在水中浸泡提纯；然后用二硫苏糖醇(DTT)将水凝胶中的二硫键切断，生成带有巯基的水溶性高分子ANSH；经沉淀提纯后，将ANSH溶于水，加入二硫键交换剂，将ANSH重新氧化生成水凝胶RANSS，形成注入式的人工晶状体。本发明材料的生物相容性好，可见光区透光性高，用于注入式人工晶状体，可解决眩光问题，同时可使人工晶状体达到个性化的目的。文档编号A61L27/00GK101214392SQ20081005606公开日2008年7月9日申请日期2008年1月11日优先权日2008年1月11日发明者黎宋,张红斌,李发胜,槐杨,牛国光,郑裕东申请人:北京科技大学