一种含有丹参丹酚酸a的口服药物组合物的制作方法

专利名称：：一种含有丹参丹酚酸a的口服药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及中药
技术领域：
，具体涉及种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物。本发明所述的"促进剂"是指可以促进丹参丹酚酸A被生物体吸收入血、提高丹参丹酚酸A的生物利用度的物质，促进剂包括但不限于本发明所述的丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等可以促进丹参丹酚酸A吸收的物质。
背景技术：
：丹酚酸AsalvianolicacidA是丹参有效成分之一，杜冠华基础医学与临床，2000，20(5):10~14等人对丹酚酸A的活性进行了大量研究，发现丹酚酸A对大鼠离体心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用，对小鼠脑缺血再灌注引起的脑损伤有保护作用，对樟柳碱或东莨菪碱引起的小鼠记忆获得障碍具有明显的改善作用，对大鼠半乳糖性白内障形成或有抑制作用，因此丹参丹酚酸A在心脑血管方向有良好的疗效，胡义扬中药药理学报，1997，18(5):478-480等人报道了丹酚酸A对肝损伤和肝纤维化的保护作用。丹酚酸A具有很好的药理活性，但丹参丹酚酸A口服生物利用度低《丹参酚酸A在大鼠小肠的吸收动力学研究》，张向荣、潘卫三，沈阳药科大学学报，第19巻第1期14_16，2002年1月，使用静脉注射可以达到很好的疗效本院申请的中国专利CN1969822，而由于心脑血管疾病需要长期的治疗，这给患者带来极大不便和痛苦，因此，如何解决丹参丹酚酸A口服生物利用度的问题，成为临床中急需解决的问题之一。中国专利CN1397276A、CN1352985A中公开了丹参丹酚酸A制备成口服制剂，但其只是公开了简单的制备方法，而没有从丹参丹酚酸A的口服生物利用度方面进行深入的研究，只是单纯的从主药稳定性方面，在制剂加工过程中，加入了抗氧剂保护，这只是针对丹酚酸A的物理化学特性方面进行的简单叠加，并且加入的抗氧剂是根据制剂的总量变化而变化，其比例在制剂过程中无法有定量的关系，并且其量的关系是从0.01%_95%，相差近10000倍，这在制剂过程中对辅料的选择范围过大，会对制备制剂过程产生很大的困难；本院申请的中国专利CN1994277、CN1994288中公开了丹参丹酚酸A制备成的口服制剂，在制剂制备过程中，不加入抗氧剂，而是通过其它药用辅料对丹参丹酚酸A进行保护，虽然具有很好的药理作用，但用药量较大(大鼠用药量为32mg/kg，换算成人用药量为320mg);从本院申请的中国专利CN100999470说明书中得知，丹参丹酚酸A很难得到，虽然已经达到工业化生产的水平，但其生产成本相对来说还是较高的。因此，医药科研人员一直在考虑，能否通过深入的研究，提高丹参丹酚酸A的口服生物利用度，在达到同等或者超过以前药理作用的同时，减少丹参丹酚酸A的用
发明内容基于上述原因，我们通过进一步的深入研究发现，在与丹参丹酚酸A进行组合时，加入促进剂，能够促进丹参丹酚酸A的吸收，提高其生物利用度，减少丹参丹酚酸A的用量后，获得很好的药理效果，通过大鼠心脏缺血再灌的模型研究，加入促进剂，使丹参丹酚酸A的用药量由不加促进剂用药量的32mg/kg下降到24mg/kg(对大鼠优效用药量)本院申请中国专利CN100999470中，丹参丹酚酸A口服制剂给大鼠的用药量为32mg/kg，用药量减少了25%，在有限的资源的基础上，通过深入的研究，将药物药理作用发挥较大。本发明通过以下技术方案实现的。一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其特征在于该药物组合物包括丹参丹酚酸A和促进剂。促进剂种类和重量的选择可以依照本发明针对"促进剂"的定义进行常规选择，也可以按照下述论述进行优选选择其中优选的丹参丹酚酸A和促进剂的重量比为1:0.1—20。其中优选的丹参丹酚酸A和促进剂的重量比为1:O.l—lO。其中优选的丹参丹酚酸A和促进剂的重量比为1:0.5—5。其中优选的丹参丹酚酸A和促进剂的重量比为1:1。其中优选的促进剂为丹参酮IlA、隐丹参酮、二氢丹参酮I和丹参酮I中的一种或几种。其中优选的促进剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素c中的一种或几种。其中优选的促进剂为卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸中的一种或几种。上述促进剂丹参酮IU、隐丹参酮、二氢丹参酮i、丹参酮i、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素c、卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸可以交叉使用其中的一种或几种。其中优选的促进剂为维生素C、卵磷脂、丹参酮IlA中的一种或几种。本发明所述的含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其组成包括丹参丹酚酸A和促进剂，但不限于上述两种物质(可以是丹酚酸A和促进剂组成，也可以由丹参丹酚酸A、促进剂和其余物质组成)，还可以包括但不限于下述物质其中药物组合物包括羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或几种。其中药物组合物包括乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种。其中药物组合物包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物制备成药剂学可以接受的口服制剂。本发明所述的"促进剂"是指可以促进丹参丹酚酸A被生物体吸收入血、提高丹参丹酚酸A的生物利用度的物质，促进剂包括但不限于木发明所述的丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等可以促进丹参丹酚酸A吸收的物质。本发明制剂原料丹参丹酚酸A通过本院申请的专利CN1994277、CN1994288制备方法得到，也可以是其它方法制备得到，比如制备高效液相色谱法等方法。本发明所述的含有丹参丹酚酸A口服药物组合物在制备治疗和/或预防心脑血管疾病、肝损伤、肝纤维化、肺纤维化、肿瘤药物中的应用。丹参丹酚酸A或者丹参丹酚酸A口服制剂的检测方法，根据本院申请专利CN1994277、CN1994288中说明书的检测分析方法，进行检测分析。一、大鼠小肠的吸收动力学研究仪器与材料紫外可见分光光度计、蠕动泵、恒温磁力搅拌器；酚红、氢氧化钠、丹参酚酸A(北京本草天源药物研究院天然药化实验室提供，经核磁、红外、紫外光谱确证)。实验动物雄性大鼠，体重200300g实验方法按大鼠小肠吸收常规实验方法，在肠循环液中加入酚红，酚红不能被小肠吸收，通过测定循环液中酚红浓度的变化可计算出循环液体积的变化，从而算出小肠吸收水分造成的对丹参酚酸A测定结果的影响，酚红浓度的测定一般采用紫外分光光度法，丹参酚酸A的含量也可以用紫外法测出。雄性大鼠(实验前禁食15h，自由饮水)，腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)麻醉固定，沿腹中线打开腹腔，自十二指肠上部及回肠下部各插入直径为0.5cm的玻璃管，用线扎紧，然后用37。C生理盐水将肠内容物冲洗干净，按装好循环装置。取丹参丹酚酸A组、丹参丹酚酸A和促进剂组，分别加入酚红，配置成相同浓度的溶液，以4mL/min快速循环10min后，取样，配制酚红溶液此时间记为0时，将流速调至2.5mL/min，每隔30min取样，同时补加酚红溶液，取样至150min，所取l.OmL样品中0.5mL在558nm处测定吸收度，0.5mL用于在262nm处测定吸收度。实验结果经过计算，丹参丹酚酸A组的吸收率较低，平均吸收率20.3%，与文献报道一致，而加入促进剂的丹参丹酚酸A组，吸收率明显提高；分析原因，丹参丹酚酸A为弱酸性化合物，分子中含有多个酚羟基与一个羧基，经测定丹参酚酸A的Pka为5.26，根据Henderson-Hassebalch缓冲方程得出fi/fu=138/l，在小肠液中以离子形式存在，不易通过生物膜，因此在小肠中不易吸收，属于被动吸收；而加入促进剂改变了丹参丹酚酸A的物理化学性质，使其易于通过生物膜，吸收率增加，提高了丹参丹酚酸A的生物利用度。通过上述实验表明，促进剂的加入可以改变丹参丹酚酸A的物理化学性质，从而增加丹参丹酚酸A在体内的吸收率，提高生物利用度，减少丹参丹酚酸A的用量，因此，在制备口服药物组合物时，促进剂的使用起到了举足轻重的作用。二、药理预实验实验药物丹参丹酚酸A原料；盐酸地尔硫卓注射液，性状无色澄明液体，规格4mg/ml，2ml/支。阴性对照品名称纯净水。实验动物品种品系SD大鼠，级别健康二级，年龄6-7周，性别雄性，体重230-250g。试剂与仪器试齐l」名称2,3，5-三苯基氯化四氮唑(TTC)，性状白色粉末，规格10g，贮藏方法避光保存。仪器设备名称XD-7100单道心电图机，上海医疗器械高技术公司。名称YP1201N电子天平，上海精密科学仪器有限公司。名称JA5003电子分析天平，上海精密科学仪器有限公司。名称ALC-V8B型动物呼吸机，上海奥尔科特生物科技有限公司。名称TGL-16G高速台式离心机，上海安亭科学仪器厂。名称101-0AB鼓风干燥箱，天津市泰斯特仪器有限公司。剂量设置依据盐酸地尔硫卓注射液临床用法与剂量静脉注射，成人用量，初次为10mg，临用前用氯化钠注射液或葡萄糖注射液溶解、稀释成1%浓度，在3分钟内缓慢注射，或按体重0.150.25mg/kg计算剂量，15分钟后可重复，也可按体重每分钟515]ig/kg静脉滴注。丹参丹酚酸A用法与剂量参考丹参片每片含丹参以丹酚酸B(C36H3()016)计，不得少于llmg。临床用法和用量口服，一次3-4片，一日3次。(中国药典05版)。剂量设置与组别见表l:表l给药剂量与组别<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注(1)按照中国专利CN1994277药用辅料；(2)市售复方丹参滴丸的药用辅料；(3)市售盐酸地尔硫卓的药用辅料。给药途径麻醉腹腔注射；受试药及对照药灌胃给药。实验依据依据中华人民共和国卫生部药政局《中药新药研究指南》"治疗胸痹心痛中药的药效学研究"的要求进行实验。实验方法SD大鼠随机分组，各组每H按照相应的剂量灌胃给药，连续给药六曰，第七日称重后按下述步骤进行试验。20。/。乌拉坦按0.6ml/100g腹腔注射，待麻醉平稳后，仰卧固定于鼠板上，气管插管，接呼吸机，按1012ml潮气量，70次/分的频率给予通气，持续正压呼吸，吸呼比为i:i。实验中根据呼吸频率及深度调整呼吸参数。随后接心电图机，观m导联心电图。剪去胸前手术区毛，碘酒消毒，剪开皮肤、皮下组织、胸前肌肉及筋膜34cm，用18#血管钳沿第三肋间钝性分离肋间肌3cm长，打开胸腔及心包膜，记录心电图，撑开3、4肋骨,用左手四指托住大鼠右侧胸腔，助手用眼科镊将胸腺向上推，在左心耳与肺动脉圆锥之间找到结扎标志血管左冠状静脉，在左心耳下方2mm处用无创小圆针带6-0丝线穿线，进针深度为11.5mm，宽23mm，穿线后记录心电图，经灌胃给予相应药液，给药30min后记录心电图，并用一带凹槽的小塑料管垫在结扎部位，两端线头在其上结扎。结扎后即刻记录心电图，以左室前壁呈紫绀或II导联S-T段弓背向上抬高大于O.lmv并持续0.5h以上为结扎成功标志(S-T段无改变者淘汰)。结扎后10min再次记录心电图，结扎30min后剪开结扎线，实现再灌注，并记录再灌注即刻心电图，清除胸腔内积血后逐层缝合胸壁，撤呼吸机，动物恢复自主呼吸，气管切口不做处理。再灌即刻、10min、20min、40min、lh、2h、3h分别记录心电图。再灌3小时，经腹主动脉取血，4000rpm离心10min取血清，解剖取心脏，冰生理盐水洗去残血，剪去心房及右心室，立即放入冰箱中冷冻。将心脏在冰箱中冷冻10min后，自心尖向心底平行房室沟方向将左室切成相等厚度的5片，放入1XTTC染液中，37。C染色10min，未坏死区为暗红色，坏死区呈灰白色。数码相机拍照。将坏死区和非坏死区分别称重，计算坏死区占左心室重量的百分比，即梗死范围。梗死范围(％)=坏死区心脏重:xl00%坏死区+非坏死区心脏重量实验结果见表2:表2不同药物对大鼠缺血/再灌注损伤心肌梗死范围(％)的影响组别(mg/kg)心肌梗死范围(%)空白对照组复方丹参滴丸组丹参丹酚酸A4组丹参丹酚酸Al组丹参丹酚酸A2组丹参丹酚酸A3组盐酸地尔硫卓组50(3丸)48121824156.27±14.0332.17±9.87**24.17±9,02**38.04±10.5035.28±8.9936.69±10.8620.61±7.65**注:与空白对照组比较，**P<0.01。实验结论通过药理预实验表明，不加入任何促进剂的丹参丹酚酸A随着剂量的增加，药理作用逐渐增强尔后增强幅度减弱，说明当丹参丹酚酸A用药量达到一定程度时，药理作用达到一个平台期，而不加入促进剂的丹参丹酚酸A需要达到48mg/kg，才与对照组具有极显著差异，实验明显表明促进剂与丹参丹酚酸A的药效作用大小具有明显的关系，因此，在组合物制备的时候，为了发挥丹参丹酚酸A的最佳效果，促进剂的选择至关重要。三、促进剂的选择实验实验方案实验方案l:生理盐水组实验方案2:丹参丹酚酸A:实验方案3:丹参丹酚酸A:实验方案4:丹参丹酚酸A:促进剂=18:18mg/kg;促进剂=24:24mg/kg;促进剂=32:32mg/kg;实验方案5:复方丹参滴丸组3丸/kg;实验方案6:丹参丹酚酸A32mg/kg，药用辅料按照专利CN1994277的药用辅实验方法按照上述药理实验方法进行实验，实验结果见表3:表3不同药物对大鼠缺血/再灌注损伤心肌梗死范围(％)的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注:与空白对照组比较，**P<0.01;与复方丹参滴丸组比较弁P0.05.实验结论通过上述实验表明，加入促进剂对丹参丹酚酸A的药理作用有着至关重要的作用，从数据中我们可以很好的分析到，丹参丹酚酸A加入促进剂时，药理作用更好；与上述药理预实验横向比较以及结合制剂的要求，我们确定加入促进剂的丹参丹酚酸A用药量最优剂量是24mg，比本院申请的专利CN1397276A、CN1352985A丹参丹酚酸A用药量减少25%。注本发明通过对大鼠的药理实验确定出最优的给药量，而人体的给药量需要通过计算，给药量应在100mg—300mg/60kg范围内，不管给予人体多少药量，其发挥药理作用是其与促进剂的组合，因此，我们认为在药物组合物制备过程中，促进剂与丹参丹酚酸A的加入与否是发挥药理作用优效的要点。四、促进剂比例的选择按照实验三的实验方法，将药物组合物的促进剂的比例进行调节，丹参丹酚酸A与促进剂的比例在1:0.1_20的范围内，药理作用都符合上述实验三的要求，其中优选的比例是l:O.l—lO，进一步优选的比例是l:0.5_5，最优选的比例是1:1。其中优选的促进剂为丹参酮IlA、隐丹参酮、二氢丹参酮I和丹参酮I中的一种或几种，或者优选的促进剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C中的一种或几种，或者优选的促进剂为卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸中的一种或几种，或者是丹参酮IU、隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦业硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸中的一种或几种的组合，或者优选的促进剂维生素C、卵磷脂、丹参酮IU中的一种或几种；上述药物组合物中包括丹参丹酚酸A和促进剂，但不限于上述两种物质组成的组合物，还可以包括但不限于下述物质其中药物组合物包括羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或几种；或者药物组合物包括乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种；或者药物组合物包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。五、药理学验证实验1、对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤保护作用的研究实验方法动物随机分组空白对照组、丹参丹酚酸A组、丹参丹酚酸A、促进剂组，各剂量组连续灌胃给药3天，第4天药后20分钟用改良线栓法制成大脑中动脉阻塞(MCAO)模型。大鼠麻醉后，将其仰卧固定。分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA与CCA，用动脉夹夹闭ICA远心端后，迅速于ECA与ICA分叉处作一切口，插入一端加热成光滑球形并涂了0.1%多聚赖氨酸的尼龙线(直径为0.25mm,距球端18mm处作标记，插入前沾肝素溶液)，插入深度为18mm，实现大脑中动脉阻塞导致脑缺血。结扎入口处，尼龙线外留约lcm，缝合皮肤。2小时后轻轻提拉所留线头至略有阻力，实现大脑中动脉再灌注，造模完成。在缺血2h和再灌注lh内用电热毯维持大鼠的体温，体温维持在肛温36.537.5°C。动物入选标准，按Longa五级评分法，取神经功能行为评分为1、2、3、4分的动物，(0分:无神经缺损症状；1分对侧前肢不能完全伸直；2分向对侧旋转；3分向对侧倾倒；4分不能自己行走或昏迷)。脑梗塞范围测定，模型大鼠再灌注24h，行为学评分后，断头取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，剩余部分在一20'C冰箱冷冻10min，在冰盘上冠状切成6片，迅速将脑片置于TTC染液中，37。C避光温孵lh，取出后置于10X甲醛液中避光保存24h。经染色后非缺血区为玫瑰红色，梗塞区为白色。将白色组织仔细挖下称重，以梗塞组织重量占全脑重量百分比作为脑梗塞范围。脑含水量测定TTC染色称重后，将大脑置于12(TC真空干燥器内烘干12h称干重。脑含水量^脑湿重-脑干重)/脑湿重xlOOn/。。实验结果详见表4。表4对大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤大鼠脑梗塞范围及脑水含量的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注:与模型组相比，*PO.05,**P<0.01;与丹参丹酚酸A比较ftP0.05。2、对CCU致大鼠肝纤维化的影响实验方法选择雄性健康Wistar大鼠60只，体重180-200g，将大鼠均随机分正常组、丹参丹酚酸A组、丹参丹酚酸A、促进剂组，除正常对照组外，其余各组大鼠首次于皮下注射CCl45ml/kg，以后每周2次背部皮下注射40%CC14橄榄油3ml/kg，共6周。在实验期间除正常组外，第1~2周各组均给予20%猪油加0.5%胆固醇的玉米粉饲料，第3~6周饲以普通饲料。各给药组在造模开始时即同时灌胃给予相应剂量的药液，给药体积lml/100g，给药时间共12周。各组用药周期完成后,乙醚麻醉下剖腹,经下腔门静脉采血，分别检测血清ALT、AST、Alb，并取一部分肝组织制成肝匀浆，用于检测羟脯氨酸(Hyp)含量。另取肝组织作HE染色用于组织病理学观察。实验结果见表5:表5对肝纤维化模型大鼠肝组织屮Hyp的影响(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注:与空白对照组比较，**P<0.01;与丹参丹酚酸A组比较弁P0.05注按照现有文献记载的药理实验进行抗肺纤维化、抗肿瘤等实验研究表明，丹参丹酚酸A和促进剂组合物组比丹参丹酚酸A组比较，具有显著性差异(P<0.05)。实验结论通过上述药理确证实验表明，促进剂的加入增强了丹参丹酚酸A的药理作用，进行深入的分析，促进剂的加入进一歩提高了丹参丹酚酸A的生物利用度，从而在药理实验中表现出比单独应用丹参丹酚酸A药理活性更强，充分说明本发明加入促进剂的丹参丹酚酸A药物组合物具有科学意义。六、制备实施例实施例1原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂丹参酮IlAlO克、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:0.1)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例2原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂丹参酮IU、隐丹参酮、二氢丹参酮I和丹参酮I共2000克，糊精、羟丙基淀粉、滑石粉。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:20)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例3原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂隐丹参酮、二氢丹参酮I共1000克，糖粉和乳糖、羟丙纤维素和微晶纤维素、润滑剂微粉硅胶。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:10)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例4原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂二氢丹参酮I和丹参酮I共50克，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、淀粉、聚乙二醇、脂酸镁、滑石粉。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:0.5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例5原料药为丹参丹酚酸A120克，促进剂隐丹参酮600克，预胶化淀粉、交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例6原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂维生素C、卵磷脂、丹参酮IU共100克、填充剂甘露醇、崩解剂交联羧甲基纤维素钠、润滑剂滑石粉。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:1)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例7原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂卵磷脂、丹参酮IU150克，乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:1.5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例8原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂维牛素C、丹参酮IlA共110克，甘露醇、羟丙基淀粉、聚乙二醇。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:1.1)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例9原料药为丹参丹酚酸A180克，促进剂卵磷脂108克，磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:0.6)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例10原料药为丹参丹酚酸A2卯克，促进剂隐丹参酮、—氢丹参酮I和丹参酮I共203克，硫酸钙、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:0.7)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例11原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂丹参酮IU、隐丹参酮共300克，乳糖、羟丙纤维素、硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:3)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例12原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂丹参酮IU和丹参酮I共1500克、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:15)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例13原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂亚硫酸钠10克，淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:0.1)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例14原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂亚硫酸氢钠2000克，糊精、羟内基淀粉、滑石粉。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:20)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例15原料药为丹参丹酚酸A200克，促进剂焦业硫酸钠200克，羟丙纤维素、微粉硅胶。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:1)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例16原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂硫代硫酸钠IOOO克、微晶纤维素、崩解剂淀粉、聚乙二醇。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:10)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例17原料药为丹参丹酚酸A120克、促进剂维牛素C60克、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:0.5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例18原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂亚硫酸钠500克，甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例19原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂亚硫酸氢钠150克，乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:1.5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例20原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂焦亚硫酸钠300克，甘露醇、羟丙基淀粉、聚乙二醇。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:3)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例21原料药为丹参丹酚酸A180克，促进剂硫代硫酸钠108克，磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:0.6)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例22原料药为丹参丹酚酸A290克，促进剂维生素C290克，硫酸钙、淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:1)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例23原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂维生素C900克，乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、润滑剂硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:9)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例24原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂维生素C1300克，乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:13)按照药剂学常规要求制备成iooo单位的药剂学可以药物制剂。实施例25原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂亚硫酸氢钠400克，乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:4)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例26原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂焦亚硫酸钠150克，甘露醇、磷酸氢钙、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:1,5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例27原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂硫代硫酸钠、维生素C共750克，乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:7.5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例28原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠共1350克，羟丙基淀粉、乳糖，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:13.5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例29原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫20酸钠、维生素C共60克，乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁(丹参丹酚酸A与促进剂比例l:0.6)按照药剂学常规要求制备成iooo单位的药剂学可以药物制剂。实施例30原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂维生素C1100克，乳糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:11)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例31原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂卵磷脂10克，乳糖、淀粉、糊精、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:0.1)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例32原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂卵磷脂、脑磷脂共2000克，甘露醇、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、滑石粉(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:20)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例33原料药为丹参丹酚酸A200克，促进剂卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸共100克，磷酸氢钙、硫酸钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:0.5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例34原料药为丹参丹酚酸A150克，促进剂肌醇磷脂1500克，糖粉、微晶纤21维素、预胶化淀粉、交联聚维酮、微粉硅胶(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:10)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例35原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂磷脂酸500克，羟丙基淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、硫酸钙、滑石粉(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例36原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂脑磷脂900克，淀粉、滑石粉(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:9)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例37原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂脑磷脂、肌醇磷脂共1700克，微晶纤维素、滑石粉、微粉硅胶(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:17)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例38原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂卵磷脂、肌醇磷脂共400克，羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、硬脂酸镁(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:4)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例39原料药为丹参丹酚酸A100克，促进剂卵磷脂550克，乳糖、淀粉、糊精、羟丙纤维素、聚乙二醇(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:5.5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例40，促进剂卵磷脂、维生素C共1150克，乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、滑石粉(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:11.5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例41原料药为丹参丹酚酸A80克，促进剂维生素C、卵磷脂、丹参酮IU共120克，羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、聚乙二醇(丹参丹酚酸A与促进剂比例1:1.5)按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例42组合物为丹参丹酚酸A和促进剂、药用辅料，按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例43组合物为丹参丹酚酸A和促进剂苦参素、药用辅料，按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。实施例44组合物为丹参丹酚酸A和促进剂苦参碱、药用辅料，按照药剂学常规要求制备成1000单位的药剂学可以药物制剂。注:本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。本发明所述的"促进剂"是指可以促进丹参丹酚酸A被生物体吸收入血、提高丹参丹酚酸A的生物利用度的物质，促进剂包括但不限于本发明所述的丹参酮IIA、隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸等可以促进丹参丹酚酸A吸收的物质。权利要求1、一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其特征在于该药物组合物包括丹参丹酚酸A和促进剂。2、根据权利要求1所述的一种含有丹参丹酚酸A的药物组合物，其中丹参丹酚酸A和促进剂的重量比为1:0.1—20。3、根据权利要求1所述的一种含有丹参丹酚酸A的药物组合物，其中丹参丹酚酸A和促进剂的重量比为1:O.l—lO。4、根据权利要求1所述的一种含有丹参丹酚酸A的药物组合物，其中丹参丹酚酸A和促进剂的重量比为1:0.5—5。5、根据权利要求1所述的一种含有丹参丹酚酸A的药物组合物，其中丹参丹酚酸A和促进剂的重量比为1:1。6、根据权利要求1_5任一项所述的一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其中促进剂为丹参酮IlA、隐丹参酮、二氢丹参酮I和丹参酮I中的一种或几种。7、根据权利要求l一5任一项所述的一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其中促进剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C中的一种或几种。8、根据权利要求1一5任项所述的一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其中促进剂为卵磷脂、脑磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸屮的一种或几种。9、根据权利要求l一5任一项所述的一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其中促进剂为维生素C、卵磷脂、丹参酮IlA中的一种或几种。10、根据权利要求l一5任一项所述的一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其中药物组合物包括羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、羟丙纤维素、淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素中的一种或几种。11、根据权利要求l一5任一项所述的一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其中药物组合物包括乳糖、淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或几种。12、根据权利要求1_5任一项所述的一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其中药物组合物包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇中的一种或几种。13、根据权利要求1_5任一项所述的一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物制备成药剂学可以接受的口服制剂。全文摘要本发明公开了一种含有丹参丹酚酸A的口服药物组合物，其特征在于该药物组合物包括丹参丹酚酸A和促进剂。促进剂与丹参丹酚酸A进行组合，改变了丹参丹酚酸A吸收率低的缺点，增强了丹参丹酚酸A口服生物利用度，药理实验表明，加入促进剂的丹参丹酚酸A组比不加入促进剂的丹参丹酚酸A组具有更好的药理作用。文档编号A61K31/58GK101518509SQ200810100899公开日2009年9月2日申请日期2008年2月26日优先权日2008年2月26日发明者李志刚,栗艳彬,渠守峰,米长江,郭晓鹏,金志刚,群顾申请人:北京本草天源药物研究院