专利名称：：一种贝诺酯、伪麻黄碱和氯苯那敏的复方缓释制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种以贝诺酯、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯苯那敏或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂，属于医药领域。
背景技术：
：感冒是由很多不同类型的病毒引起的上呼吸道黏膜感染，其主要症状常为鼻塞、打喷嚏、轻微咽喉痛及发热等，系统症状有周身不适、头痛和肌痛等。因无特异治疗可言，故病毒坚定则无必要，只能采用对症治疗促使感冒的诸多症状缓解。由于还没有一种药物缓解并存的诸多症状，因此有各种复方制剂陆续上市。这些复方制剂选用不同疗效的药物组成复方用于缓解同时存在的不同症状。如病人存在多种症状，特别是在感冒初期，则对症应用适宜的复方制剂比用几种单项药物更为合适，有时也更为经济。贝诺酯为阿司匹林与对乙酰氨基酚以酯键结合的中性化合物。属非甾体抗炎解热镇痛药，其作用机制主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎和解热作用。不良反应较阿司匹林小，患者易于耐受，口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达到有效浓度，特点是很少引起胃肠出血。疗效与阿司匹林相似，作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。急性毒性试验结果大鼠经口LD5。为10000mg/kg，腹腔注射LD5。为1830mg/kg;小鼠经口LD5。为2000mg/kg，腹腔注射LD5。为1255mg/kg。用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。伪麻黄碱又称异麻黄碱，是麻黄碱的旋光异构体，二者均由麻黄草或木贼麻黄草中提取所得，目前已可人工合成。伪麻黄碱通过剌激交感神经末梢释放去甲肾上腺素，间接起到拟交感神经作用，其抗呼吸道与鼻充血的作用与麻黄碱相同，但升压作用仅为麻黄碱的1/5，增强心率和收縮血管的作用仅为麻黄碱的1/4，在扩张支气管平滑肌方面仅为其1/2。伪麻黄碱收縮血管具有一定的选择性，主要收縮上呼吸道血管使呼吸通畅，用于收縮鼻粘膜血管以减轻鼻塞症状，疗效显著且副作用小，使用中通常用其盐酸盐或硫酸盐。氯苯那敏是&受体拮抗剂，属于早期的经典的抗组胺药物主要用治疗过敏性疾病，在临床上用于治疗过敏性疾病，例如季节性和慢性鼻炎，荨麻疹和瘙痒症。通常表现出不同程度的似交感、抗5-羟色胺、镇静和类似抗胆碱的副作用，会引起发困、口干、视觉模糊等，使用中通常用其马来酸盐。将贝诺酯、伪麻黄碱和氯苯那敏制备成缓释制剂，能减轻由于普通感冒、流行性感冒引起的发热、头痛、上呼吸道症状和鼻窦炎、枯草热所致的各种症状，特别适用与缓解上述疾病的早期临床症状，如打喷嚏、流鼻涕、鼻塞等症状。由于乙酰氨基酚、伪麻黄碱和氯苯那敏使用剂量，释放速度，吸收率等方面的差异，需要提供一种两者释放、吸收达到同步，以便更好的起到协同作用的复方制剂，减少用药次数和方便病人用药。
发明内容本发明的目的是提供一种能全面克服感冒相关的症状，且所有活性成分均呈缓释释放的复方制剂。本发明技术方案如下本发明所述的以贝诺酯、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯苯那敏或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂，包括释放系统，所述释放系统由可以使药物缓慢释放的片芯和/或丸芯与包衣组成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中。所述贝诺酯、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐均呈缓释释放。所述的"部分"，可以是二种活性成分中之一或者之二，或者是二种活性成分中之一或之二的一部分。本发明所述的缓释制剂，每单个剂量单位中，每个剂量单位中含有贝诺酯100-8000mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐30-360mg，氯苯那敏或其生理上可接受的盐l-36mg。作为优选，每个剂量单位中含有贝诺酯200-1000mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐60-240mg，氯苯那敏或其生理上可接受的盐2-12mg。本发明所述伪麻黄碱的生理上可接受的盐和氯苯那敏生理上可接受的盐，包括有机酸盐或者无机酸盐，其中伪麻黄碱的生理上可接受的盐优选为盐酸盐或硫酸盐，所述氯苯那敏生理上可接受的盐优选为马来酸盐。本发明所述的片芯和/或丸芯由羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。本发明所述的包衣由乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽比中的一种或一种以上制成。本发明所述制剂含有润滑剂，所述润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。本发明所述制剂中贝诺酯的释放特征为lh:35-65%，2h:55_85%，4h:80%以上，8h:90%以上。本发明所述制剂中伪麻黄碱或其生理上可接受的盐的释放特征为lh:20-65%，2h:40-85%，4h:60-90%，8h:不低于70%。本发明所述制剂中氯苯那敏或其生理上可接受的盐的释放特征为lh:30-65%，2h:40-80%，4h:60-90%，8h:不低于80%。本发明所述制剂是片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或混悬剂。本发明所述的缓释制剂，不仅能全面克服感冒相关的症状，发挥复方药物协同增效的效果，而且本发明的缓释制剂三种活性成分的释放、吸收达到同步，其在体内外获得所期望的释药行为。这样的释药行为可以减少服用次数(由原来的一日4次，减少到一日两次，即早晚各服用一次)。因此这种制剂具有用药次数少、药物在体内缓慢释放、血药浓度平稳、波动小、生物利用度高、安全性高的特点。具体实施例方式通过以下实施例对本发明所述的以贝诺酯、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯苯那敏或其生理上可接受的盐为活性成分的缓释制剂做进一步具体说明，但不作为对本发明的限制。实施例1处方贝诺酯500g盐酸伪麻黄碱90g马来酸氯苯那敏4g羟丙甲基纤维素K4M50g微晶纤维素80g5X聚维酮K30水溶液适量硬脂酸镁适量欧巴代15g纯水适量_制成1000片(粒/袋)制备方法1:(1)颗粒的制备羟丙甲基纤维素、微晶纤维素，分别过筛，混合均匀。再依次加入盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏、贝诺酯，充分混匀，以5X聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，5(TC干燥，20目筛整粒，备用。(2)包衣液的制备将欧巴代加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌1小时，备用。(3)取(1)颗粒进行包衣，得到包衣颗粒。(4)在(3)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。(5)在(1)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，取(2)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。(6)取(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。(7)取(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。制备方法2:(1)颗粒的制备羟丙甲基纤维素40g、微晶纤维素50g，分别过筛，混合均匀。再依次加入盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏充分混匀，以5%聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，5(TC干燥，20目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，备用。(2)将处方量剩余的羟丙甲基纤维素、微晶纤维素与贝诺酯充分混合均匀，加入适量硬脂酸镁，备用。(3)包衣液的制备将欧巴代加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌1小时，备用。(4)将(1)、(2)所得的颗粒压成双层片，取(3)包衣液，包于片剂之外，即可得双层包衣片。所得不同剂型中活性成分的释放特征如表1所示。表1不同剂型中活性成分的释放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例2处方贝诺酯盐酸伪麻黄碱马来酸氯苯那敏羟丙甲基纤维素K100M羟丙甲基纤维素E58微晶纤维素10%聚维酮K30水溶液硬脂酸欧巴代50g水适着_制成1000片(粒/袋)制备方法1:(1)颗粒的制备羟丙甲基纤维素、微晶纤维素，分别过筛，以等量递增法充分混匀，再加入处方量的盐酸伪麻黄碱、贝诺酯、马来酸氯苯那敏2g，使其混合均匀，以10%共聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，6(TC干燥，20目筛整粒，备用。(2)包衣液的制备将马来酸氯苯那敏2g、欧巴代加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌0.5小时，备用。(3)取(1)颗粒进行包衣，得到包衣颗粒。(4)在(3)所得颗粒中加入适量硬脂酸，混合均匀，压片，即得片剂I。(5)在(1)所得颗粒中加入适量硬脂酸，混合均匀，压片，取(2)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片I。(6)取(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。(7)取(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。制备方法2:400g120g4g60g5g60g适量适量6(1)羟丙甲基纤维素K100M35g、羟丙甲基纤维素E560g、微晶纤维素35g，分别过筛，混合均匀，再加入处方量的盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏2g，使其混合均匀，以10%聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，6(TC干燥，20目筛整粒，备用。(2)取处方中剩余的羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、贝诺酯过筛，混合均匀，以10%聚维酮1(3。水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，6(TC干燥，20目筛整粒，备用。(3)包衣液的制备将马来酸氯苯那敏2g、欧巴代加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌0.5小时，备用。(4)取(1)颗粒进行包衣，得到包衣颗粒。(5)在(2)、(4)所得颗粒中分别加入适量硬脂酸，混合均匀，压制双层片，即得片剂II。(6)在(1)、(2)所得颗粒中分别加入适量硬脂酸，混合均匀，压制双层片，取(3)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片II。所得不同剂型中活性成分的释放特征如表2所示。表2不同剂型中活性成分的释放特征<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例3处方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制成1000粒(片)制备方法(1)硫酸伪麻黄碱缓释微丸1、配制10%HPMCE5水溶液，备用；n、取苏丽丝固形物加水，摇匀备用；ni、配制含水溶性包衣粉10%、二氧化钛1%的水溶性包衣溶液；IV、配制40X硫酸伪麻黄碱水溶液，再加入上述HPMC溶液，搅匀备用；V、取空白丸芯包衣，喷步骤IV所得溶液至结束，收集微丸；VI、对硫酸伪麻黄碱微丸包衣，喷入苏丽丝水分散体后，再包水溶性包衣液。即得硫酸伪麻黄碱上药微丸，备用。(2)马来酸氯苯那敏缓释微丸1、配制10%HPMCE5水溶液；n、取处方量的马来酸氯苯那敏，搅拌下加入到纯化水中，再加HPMC溶液，微温条件下搅拌使其全部溶解后备用；ni、取空白丸芯，先包马来酸氯苯那敏溶液，物料温度控制在38士2t:，以少量的纯化水(约20毫升)清洗管路，再包剩余的HPMCE5溶液，物料温度控制在38士2t:，干燥后收微丸；IV、取苏丽丝固形物，加水稀释配制含固形物25X的水分散体，按照8X的增重包衣；V、将马来酸氯苯那敏微丸置于流化床中先包苏丽丝缓释层，控制物料温度30±2°C;VI、包衣结束后固化时间和温度为一小时、8(TC，收集微丸。即得马来酸氯苯那敏缓释微丸，备用。(3)贝诺酯缓释微丸制备1、将适量聚维酮K30加适量无水乙醇配成3%(w/w)溶液，备用；11、将硬脂酸加适量无水乙醇配制成5%(w/w)溶液，备用；ni、取适量处方量空白丸芯置包衣锅中；IV、称取配好的硬脂酸无水乙醇溶液喷洒于空白丸芯上；V、依次喷洒聚维酮K30无水乙醇溶液，喷液间歇期并加入贝诺酯，待贝诺酯粘附于丸芯表面再重复上述过程，直至加粉完毕；VI、取出制得微丸于45t:干燥12小时；VII、用14目筛和20目进行筛分。即得贝诺酯缓释微丸，备用。(4)包衣液的配制将欧巴代30g加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌1小时。(5)取(1)、(2)(3)微丸进行包衣，得到包衣颗粒。(6)在(5)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。(7)在(1)、(2)(3)所得微丸中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，取(4)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。(8)取(1)、(2)(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。(9)取(1)、(2)(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。所得不同剂型中活性成分的释放特征如表4所示。表3不同剂型中活性成分的释放特征释放度(％)lh2h4h8h伪麻黄碱氯苯那敏贝诺酯伪麻黄碱氯苯那敏贝诺酯伪麻黄碱氯苯那敏贝诺酯伪麻黄碱氯苯那敏贝诺酯片47.648.840.760.359.760.469.1肌381.287.299.395.6包衣片49.854.246.068.461.463.676.773.282.183.094.394.9胶囊53.561.052.174.7.64.877.976.081.484.590.4100.0102.2颗粒58.261.757.270.067.074.882.187.185.093.698.9101.09权利要求一种以贝诺酯、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯苯那敏或其生理上可接受的盐为活性成分的复方缓释制剂，其包括一种释放系统，其特征在于所述的释放系统由可以使药物缓慢释放的片芯和/或丸芯和/或包衣组成，所述活性成分一部分或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分的剩余部分存在于包衣中。2.根据权利要求l所述的复方缓释制剂，其特征在于贝诺酯、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯苯那敏或其生理上可接受的盐均呈缓释释放。3.根据权利要求1所述的复方缓释制剂，其特征在于每个剂量单位中含有贝诺酯100-8000mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐30-360mg，氯苯那敏或其生理上可接受的盐l一36mg。4.根据权利要求3所述的复方缓释制剂，其特征在于每个剂量单位中含有贝诺酯200-1000mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐60-240mg，氯苯那敏或其生理上可接受的盐2-12mg。5.根据权利要求l-4所述的复方缓释制剂，其特征在于所述伪麻黄碱的生理上可接受的盐和氯苯那敏生理上可接受的盐，包括有机酸盐或者无机酸盐，其中伪麻黄碱的生理上可接受的盐优选为盐酸盐或硫酸盐，所述氯苯那敏生理上可接受的盐优选为马来酸盐。6.根据权利要求l-5所述的复方缓释制剂，其特征在于所述的片芯和/或丸芯由羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成；所述的包衣由乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽比中的一种或一种以上制成；所述制剂含有润滑剂，所述润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上；7.根据权利要求l-6所述的复方缓释制剂，其特征在于贝诺酯的释放特征为lh:35-65%，2h:55-85%，4h:80X以上，8h:90%以上。8.根据权利要求l-7所述的复方缓释制剂，其特征在于伪麻黄碱或其生理上可接受的盐的释放特征为:lh:20-65%，2h:40-85%，4h:60-90%，8h:不低于70%。9.根据权利要求1-8所述的复方缓释制剂，其特征在于氯苯那敏或其生理上可接受的盐的释放特征为:lh:30-65%，2h:40-80%，4h:60-90%，8h:不低于80%。10.根据权利要求l-19所述的复方缓释制剂，其特征在于所述制剂是片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或混悬剂。全文摘要本发明的目的是提供一种能全面克服感冒相关的症状，且所有活性成分均呈缓释释放的复方制剂。不仅能全面克服感冒相关的症状，发挥复方药物协同增效的效果，而且本发明的缓释制剂三种活性成分的释放、吸收达到同步，其在体内外获得所期望的释药行为。这样的释药行为可以减少服用次数(由原来的一日4次，减少到一日两次，即早晚各服用一次)。因此这种制剂具有用药次数少、药物在体内缓慢释放、血药浓度平稳、波动小、生物利用度高、安全性高的特点。文档编号A61P11/00GK101757001SQ20081022440公开日2010年6月30日申请日期2008年10月14日优先权日2008年10月14日发明者李育巧,林鹏,郑顺利申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司