专利名称：水杨右旋伪麻黄碱及其合成方法
技术领域：
本发明涉及药品及其合成方法，是一种水杨右旋伪麻黄碱及其合成方法。
目前，由于水杨酸的酸性较大，对胃的刺激性较强，因此不能内服；从而限制了其在解热镇痛、抗炎方面的药物应用范围。为了克服水杨酸的药用付作用，又研究出了水杨酸的各种衍生物，如阿斯匹林等，但是阿斯匹林仍有一定的酸性。
本发明的目的在于提出了一种水杨右旋伪麻黄碱及其合成方法。
本水杨右旋伪麻黄碱的分子式为C17H21NO4，其分子量为303.34，化学名1S，2S-α-[(1-甲氨基)乙基]苯甲醇水杨酸盐，其结构式为 其中，用X-4型显微熔点测定仪测得熔点为130至134℃，用WZZ-1自动指示旋光仪测定旋光度为[α]D20＋40°，温度计未经校正；溶于水或乙醇或非极性有机溶剂，不溶于乙醚，微溶于丙酮等极性有机溶剂，水溶液中显中性，味苦，外观为类白色结晶体。
经过兰州大学分析测试中心对本水杨右旋伪麻黄碱的结构进行测定，依据红外光谱、核磁共振氢谱和碳-13谱、元素分析和模型化合物的光谱数据等的综合分析判断，该水杨右旋伪麻黄碱系伪麻黄碱和水杨酸两种成分形成的盐。具体论据见附件一即兰州大学分析测试中心对本水杨右旋伪麻黄碱的结构测定报告。本水杨右旋伪麻黄碱的合成反应式有两种一种是以右旋伪麻黄碱和阿斯匹林为原料，其反应式为 另一种是以右旋伪麻黄碱和水杨酸为原料，其反应式为 本水杨右旋伪麻黄碱有以下合成方法即实施例合成方法之一是按以下步骤进行的将右旋伪麻黄碱与阿斯匹林按1∶1至1∶1.2的摩尔比进行混合，加入5至10倍右旋伪麻黄碱重量的水，室温放置7至30天，然后用真空法蒸去水份，加入10至15倍右旋伪麻黄碱重量的乙醚，充分搅拌使其析出沉淀，然后进行固液分离，将分离出的固体用5至10倍量右旋伪麻黄碱重量的40至60℃的水或无水乙醇进行充分溶解，然后在室温或5至15℃温度下进行结晶，得到水杨右旋伪麻黄碱；上述方法中，在40至80℃的水中对右旋伪麻黄碱、阿斯匹林和水的混合物进行保温并放置5至10小时，就能完成反应。
合成方法之二是按以下步骤进行的将右旋伪麻黄碱与水杨酸按1∶1至1∶1.5的重量比进行混合，加入10至15倍右旋伪麻黄碱重量的乙醚，在室温下充分搅拌至右旋伪麻黄碱完全反应为止(用薄层分析法跟踪右旋伪麻黄碱的存在)，进行抽滤而使固液分离，将分离出的固体用5至10倍右旋伪麻黄碱重量的40至60℃的水或无水乙醇进行充分溶解，然后在室温或5至15℃温度下进行结晶，得到水杨右旋伪麻黄碱。
合成方法之三是按以下步骤进行的将右旋伪麻黄碱与水杨酸按1∶1至1∶1.5的重量比进行混合，加入5至10倍右旋伪麻黄碱重量的溶剂，溶剂为无水乙醇，然后加热到40至60℃并进行保温，待没有固体时，用真空方法蒸出乙醇，再加入固体重量5至10倍的乙醚，充分混合并放置30至60分钟，然后进行抽滤而使固液分离，将分离出的固体用5至10倍量右旋伪麻黄碱重量的40至60℃的水或无水乙醇进行充分溶解，然后在室温或5至15℃温度下进行结晶，得到水杨右旋伪麻黄碱。
合成方法之四是按以下步骤进行的将右旋伪麻黄碱与水杨酸按1∶1至1∶1.5的重量比进行混合，加入4至8倍右旋伪麻黄碱重量的溶剂，溶剂为氯仿，在40至60℃的水中进行保温至固体全部溶解为止，然后将温度降至室温时，慢慢加入2至5倍氯仿体积量的无水乙醚，等析出沉淀后再放置30分钟至60分钟，然后进行抽滤而使固液分离，将分离出的固体用5至10倍量右旋伪麻黄碱重量的40至60℃的水或无水乙醇进行充分溶解，然后在室温或5至15℃温度下进行结晶，得到水杨右旋伪麻黄碱；上述方法中，在40至60℃的水中进行保温至固体全部溶解为止时，可先将氯仿蒸出后，再将温度降至室温。
在方法三或四中，溶剂还可为丙酮或DMSO或THF。
在上述方法中，原料水杨酸、阿斯匹林、右旋伪麻黄碱、水、乙醚、无水乙醇、氯仿、丙酮、DMSO、THF都采用医药行业标准所要求的原料。
在上述方法中，若分离出来的固体有颜色，可将分离出的固体用5至10倍量右旋伪麻黄碱重量的40至60℃的水或无水乙醇进行充分溶解，加入0.5％至3％固体重量的活性碳进行脱色，在40至60℃下放置5至10分钟，然后滤除活性碳，在室温或5至15℃温度下进行结晶，得到水杨右旋伪麻黄碱。
在上述方法中，为了使未反应的原料去除的更加彻底，将分离出的固体再用0.5至2倍右旋伪麻黄碱重量的乙醚进行洗涤进行抽滤而使固液分离，然后再用上述方法中的结晶方法进行重结晶。
对用上述合成方法得到的水杨右旋伪麻黄碱，由新疆医学院药理教研室进行药效实验，各项实验如下急性毒性实验动物为新疆地方病研究所提供的昆明种小鼠，采用Bliss法测定半数致死量即LD50，详细步骤见药效实验报告即附件二；结果为LD50=718.7±0.031mg/Kg，属于低毒性药品，因当LD50＞500mg/Kg时属于低毒性药品。
抗炎作用实验动物为新疆地方病研究所提供的Wistar大鼠和NIH小鼠，其一为对二甲苯致NIH小鼠耳肿胀的影响，其二为对Wistar大鼠角叉菜胶所致足跖肿胀的影响，其结果为本水杨右旋伪麻黄碱抗炎作用与阿斯匹林相当，详细步骤见药效实验报告即附件二。
镇痛作用实验其一为对醋酸诱发NIH小鼠扭体反应的影响，其二为对NIH小鼠足跖刺激痛域的影响，其结果为本水杨右旋伪麻黄碱镇痛作用与阿斯匹林相当，详细步骤见药效实验报告即附件二。
对胃刺激作用即付作用实验选用健康的Wistar大鼠进行实验，其结果为本水杨右旋伪麻黄碱的付作用只有阿斯匹林的五分之一左右，详细步骤见药效实验报告即附件二。
本水杨右旋伪麻黄碱在药效方面即有阿斯匹林的作用，又有右旋伪麻黄碱的作用，不仅具有解热、镇痛、抗炎作用，而且能够选择性地收缩上呼吸道血管、消除鼻咽喉水肿，并且该水杨右旋伪麻黄碱的毒性低、付作用较小，对胃的刺激作用只有阿斯匹林的五分之一左右，是一种十分理想的、无嗜睡作用的抗感冒、抗鼻炎药，对解除感冒过敏所引起的头痛、鼻塞、流眼泪、打喷嚏现象有独特功效。本水杨右旋伪麻黄碱的合成步骤简单，收率高，原料丰富易得，生产成本低，在合成生产过程中对环境污染轻。
权利要求
1.一种水杨右旋伪麻黄碱，其特征在于分子式为C17H21NO4，其分子量为303.34，化学名1S，2S-α1(1-甲氨基)乙基]苯甲醇水杨酸盐，其结构式为 其中，熔点为130至134℃，旋光度为[α]D20＋40°，溶于水或乙醇，不溶于乙醚，水溶液中显中性，味苦。
2.一种水杨右旋伪麻黄碱的合成方法，其特征在于按以下步骤进行将右旋伪麻黄碱与阿斯匹林按1∶1至1∶1.2的摩尔比进行混合，加入5至10倍右旋伪麻黄碱重量的水，室温放置7至30天，然后用真空法蒸去水份，加入10至15倍右旋伪麻黄碱重量的乙醚，充分搅拌使其析出沉淀，然后进行固液分离，将分离出的固体用5至10倍量右旋伪麻黄碱重量的40至60℃的水或无水乙醇进行充分溶解，然后在室温或5至15℃温度下进行结晶，得到水杨右旋伪麻黄碱。
3.根据权利要求2所述的水杨右旋伪麻黄碱的合成方法，其特征在于在40至80℃的水中对右旋伪麻黄碱、阿斯匹林和水的混合物进行保温并放置5至10小时。
4.一种水杨右旋伪麻黄碱的合成方法，其特征在于按以下步骤进行将右旋伪麻黄碱与水杨酸按1∶1至1∶1.5的重量比进行混合，加入10至15倍右旋伪麻黄碱重量的乙醚，在室温下充分搅拌至右旋伪麻黄碱完全反应为止，进行抽滤而使固液分离，将分离出的固体用5至10倍量右旋伪麻黄碱重量的40至60℃的水或无水乙醇进行充分溶解，然后在室温或5至15℃温度下进行结晶，得到水杨右旋伪麻黄碱。
5.一种水杨右旋伪麻黄碱的合成方法，其特征在于按以下步骤进行将右旋伪麻黄碱与水杨酸按1∶1至1∶1.5的重量比进行混合，加入5至10倍右旋伪麻黄碱重量的溶剂，溶剂为无水乙醇，然后保温到40至60℃并进行保温，待没有固体时，用真空方法蒸出乙醇，再加入固体重量5至10倍的乙醚，充分混合并放置30至60分钟，然后进行抽滤而使固液分离，将分离出的固体用5至10倍量右旋伪麻黄碱重量的40至60℃的水或无水乙醇进行充分溶解，然后在室温或5至15℃温度下进行结晶，得到水杨右旋伪麻黄碱。
6.一种水杨右旋伪麻黄碱的合成方法，其特征在于按以下步骤进行将右旋伪麻黄碱与水杨酸按1∶1至1∶1.5的重量比进行混合，加入4至8倍右旋伪麻黄碱重量的溶剂，溶剂为氯仿，在40至60℃的水中进行保温至固体全部溶解为止，然后将温度降至室温时，慢慢加入2至5倍氯仿体积量的无水乙醚，等析出沉淀后再放置30分钟至60分钟，然后进行抽滤而使固液分离，将分离出的固体用5至10倍量右旋伪麻黄碱重量的40至60℃的水或无水乙醇进行充分溶解，然后在室温或5至15℃温度下进行结晶，得到水杨右旋伪麻黄碱。
7.根据权利要求6所述的水杨右旋伪麻黄碱的合成方法，其特征在于在40至60℃的水中进行保温至固体全部溶解为止，将氯仿蒸出后，再将温度降至室温。
8.根据权利要求5或6或7所述的水杨右旋伪麻黄碱的合成方法，其特征在于溶剂为丙酮或DMSO或THF。
9.根据权利要求2或3或4或5或6或7或8或9所述的水杨右旋伪麻黄碱的合成方法，其特征在于将分离出的固体用5至10倍量右旋伪麻黄碱重量的40至60℃的水或无水乙醇进行充分溶解，加入0.5％至3％固体重量的活性碳进行脱色，在40至60℃下放置5至10分钟，然后滤除活性碳，在室温或5至15℃温度下进行结晶，得到水杨右旋伪麻黄碱。
10.根据权利要求2或3或4或5或6或7或8或9所述的水杨右旋伪麻黄碱的合成方法，其特征在于将分离出的固体用0.5至2倍右旋伪麻黄碱重量的乙醚进行洗涤进行抽滤而使固液分离，然后再进行重结晶。
全文摘要
本发明涉及药品及其合成方法，是一种水杨右旋伪麻黄碱及其合成方法，化学名1S，2S-α-[(1-甲氨基)乙基]苯甲醇水杨酸盐，其分子式为C
文档编号C07C211/00GK1134930SQ96103008
公开日1996年11月6日 申请日期1996年2月21日 优先权日1996年2月21日
发明者吴桂荣 申请人:新疆医学院