治疗失眠的中药固体制剂及其制备方法

专利名称：：治疗失眠的中药固体制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明是有关一种治疗失眠的中药固体制剂及其制备方法，即，本发明是关于一种含有酸枣仁、丹参和五味子的中药固体制剂及其制备方法。
背景技术：
：目前的失眠是一种常见的临床病症，目前西医治疗失眠虽然效果较好，但存在一定的临床不良反应，特别是一些抗精神病镇静类药物，常在服药后出现药物遗留反应，影响次日的精神状态、生活和工作。在失眠患者群中，许多患者只是轻度、中度失眠，因而对于上述药物所致的不良反应难于接受。而中药在治疗失眠症方面积累了大量的经验，通过审因论治，中药可以治疗各种临床常见的失眠证型。此外，由于中药对神经、精神方面不良反应少，因而在失眠的治疗方面具有广阔的发展前景。枣仁安神液(WS3—B—3429—98)收载于中药部颁标准，是同仁堂传统方剂，即，传统的口服液剂型，其主要成分为酸枣仁、丹参、五味子。方中酸枣仁味酸甘性平，酸甘化阴，主入心肝经，可养心益肝，养血安神，为治疗血虚烦躁不眠之要药，是为君药。丹参味苦、性微寒主入心肝经，有清心除烦、养血安神之功，为臣。五味子味酸性温，具温润收敛之性，主入肺、肾、心经，有敛肺气、滋肾水、养心阴之效，对心肝失养所致不眠，有养心安神之能，为佐。三药共行补心养肝，养血安神之功。用于治疗心肝阴血不足所致的健忘失眠、头晕、头痛等症。枣仁安神液目前的剂型仅为口服液，其存在药物的携带和服用不便，服用量过大的问题。为解决上述问题，本研究将已上市的口服液改变剂型，制成枣仁安神固体制剂，以更好地适应患者和市场的需求。使其既能保持其原有疗效，又溶出速率及生物利用度较好，质量稳定，生产机械化、自动化程度高、产量大、药剂卫生易达标；服用、携带、贮藏等较方便，便于现代化生产，且服用方便的新剂型。
发明内容鉴于目前本领域的传统剂型枣仁安神液及其剂型和制备工艺存在的种种弊端和缺陷，本申请的发明人经过几年的实验摸索，对特定的传统处方制剂进行了大胆的创新，开发了既包含了传统处方的所有组成成分，又保持了原处方的原料组分的固定配比，且疗效不变，更易于被广泛施用的传统药物的新剂型。本发明的目的在于提供一种治疗失眠的中药固体制剂，该制剂既包含了传统处方的所有组成成分，又保持了原处方的原料组分的固定配比，疗效不变，溶出速率及生物利用度好于传统的口服液剂型，而且服用、携带、贮藏等较方便，更易于被广泛施用。本发明的目的还在于根据该中药固体制剂的特点筛选并提供一种治疗失眠的中药固体制剂的制备方法，经过该制备方法得到的治疗失眠的中药固体制剂，保持了原处方的原料组分的固定配比，且疗效不变，更易于被广泛施用。本发明的预期目的和有益效果是通过以下技术方案实现的。本发明提供了一种治疗失眠的中药固体制剂，包括中药组分和药物辅料，该中药组分由以下重量份的原料组成酸枣仁2-8份、丹参0.5-1.5份和五味子0.5-1.5份；其中，在该中药固体制剂中，酸枣仁、丹参和五味子是以各自的醇提取物的形式存在；所述的药物辅料包括硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、阿斯帕坦、微粉硅胶、淀粉中任一或其混合物。本发明的中药固体制剂主要用于治疗由心肝血虚，神经衰弱引起的失眠健忘、头晕、头痛等症。本发明的上述固体制剂产品中的中药组合物其原剂型为口服液，在放置过程中易出现沉淀，不便储运携带，而且本发明的中药组合物的特点是生药量大，制成口服液其中含有10g/lml的生药量，势必造成口服液混浊和挂壁，为此发明人研制了固体制剂，尤其分散固体制剂(也称固体分散制剂)为代表的制剂。经过对原来的传统口服液剂型改良后，本发明的治疗失眠的中药固体制剂包括片剂、颗粒剂、散剂、水丸、蜜丸、浓縮水蜜丸、胶囊剂等制剂；优选为片剂，更优选分散片。不同的制剂所采用的药物辅料有所不同，其为本领域的常识，也是本领域技术人员熟悉的常规技术，在此不再赘述。本发明上述的中药固体制剂中所述的药物辅料为硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯垸酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶或其混合物，优选该药物辅料为至少包括硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素的混合物，为体现本发明的固体分散制剂(包括分散片、丸剂)的空间效果，即在空间上使制剂吸收水分后，水分进入制剂的内部，该制剂瞬间崩解散开，成分(药物成分和辅料成分)极短时间内分布整个空间，以及同时体现时间效果(例如分散片的崩解时间)，本发明采用的药物辅料更优选包括硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶的混合物。上述药物辅料的加入方式和用量为首先在五味子提取物中加入五味子填充剂以便于得到充分干燥的五味子粉，该五味子填充剂为硫酸钙和微晶纤维素，重量比例约为五味子药材硫酸钙微晶纤维素=22-15:2-1:1;而后，在制颗粒成形中加入复合崩解剂，该复合崩解剂为交联聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，崩解剂加入量为药材总量的3-5%，且其中的PVPP:L-HPC为2-0.5:1。本发明的固体分散制剂中，尤其针对某些剂型，例如分散片、分散型压制法制备的丸剂，药物辅料优选还可以包括微粉硅胶，微粉硅胶的量一般不超过制剂总重量的3%，优选不超过1%，微粉硅胶在制剂中的作用除了提供输水通道外，也可以视为为了该制剂的所有成分重量之和满足最终的产品的重量，用微粉硅胶补足重量。本发明所述的中药固体制剂包括片剂、颗粒剂、散剂、水丸、蜜丸、浓縮水蜜丸、胶囊剂。为了达到更好的治疗效果，本发明所述的中药固体制剂优选为固体分散制齐廿，其中，所述的固体分散制剂中的药物辅料包括硫酸转、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯垸酮和低取代羟丙基纤维素；该微晶纤维素、硫酸钙与所述的中药组分中五味子的原料药(五味子药材)的重量配比为1:1-2:15-22，该交联聚乙烯吡咯垸酮和低取代羟丙基纤维素为所述的中药组分中所采用的中药材原料药总重量的3-5%。因此，若所述的中药固体制剂为分散片或丸剂，所述的固体分散制剂中的药物辅料包括硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶；该微晶纤维素、硫酸钙与所述的中药组分中五味子的原料药(五味子药材)的重量配比为l:1-2:15-22，该重量比为2-0.5:1的交联聚乙烯吡咯垸酮和低取代羟丙基纤维素为所述的中药组分中所釆用的中药材原料药总重量的3-5%，该微粉硅胶的重量不超过所述的固体分散制剂的重量的3%。因此，本发明的固体制剂中的中药组分优选优选是通过以下方法得到的取酸枣仁和丹参，加4-10倍量30-70°/。乙醇回流提取，提取液浓縮，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，用水洗脱，洗脱液弃去，再用50-90%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至相对密度为1.0-1.02(60~70°C)的稠液，干燥，得干膏粉为酸枣仁和丹参的提取物；取五味子，加5-10倍量50-85%乙醇提取，提取液浓縮至6070。C下相对密度1.0-1.20的稠膏，向稠膏加入l-5倍量水，静置，离心，沉淀为五味子提取物；上述酸枣仁和丹参的提取物与五味子提取物即为所述的中药组分。发明人研制了固体制剂，尤其是分散片作为代表的片剂。本发明的分散片具有崩解快、释药迅速、生物利用度高等优点，同时还能够提高药物的稳定性。本发明的制剂中可以添加也可以不添加作为矫味剂的阿斯帕坦。在本发明的优选实施例中，所述的制剂为分散片，其是含有传统组方的中药组合物组成的分散片，其不完全相似于含有中药组合物的普通片剂，是一种释药迅速的特殊片剂。本发明的治疗失眠的中药固体制剂是传统处方剂型(口服液剂型)的改良，其既能保持其原有疗效，又具有固体剂型溶出速率和生物利用度较好、质量稳定的优点，而且该制剂生产机械化、自动化程度高、产量大、药剂卫生易达标，同时服用、携带、贮藏等较方便，便于现代化生产，是符合医药科技现代化要求的新剂型。也可以这样理解，本发明的中药固体制剂是通过以下方法得到的本发明提供了一种治疗失眠的中药固体制剂的制备方法，该方法包括.-取酸枣仁和丹参，加4-10倍量30-70%乙醇回流提取，提取液浓縮，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，用水洗脱，洗脱液弃去，再用50-90%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至相对密度为1.02(60~70°C)的稠液，干燥，得干膏粉为酸枣仁和丹参的提取物；取五味子，加5-10倍量50-85%乙醇提取，提取液浓縮至607(TC下相对密度1.20的稠膏，稠膏加入l-5倍量水，静置，离心，沉淀为五味子提取物；上述制备方法得到的酸枣仁和丹参的提取物以及五味子提取物混合即为本发明的中药组分，该中药组分与药物辅料混合，再通过常规的制剂工艺处理，即可得到本发明的治疗失眠的中药固体制剂。例如上述五味子提取物加入药物辅料，五味子与药物辅料的比例为五味子药材硫酸钙微晶纤维素=22-15:2-1:1，搅拌均匀，干燥，与上述酸枣仁和丹参的提取物的干膏粉混合，加入药物辅料，加入量为药材总量的5-3%，其中PVPP:L-HPC为2-0.5:1，，制粒，混合，制成所需要的剂型。上述的制备方法优选为取酸枣仁和丹参，加4-10倍量30-70%乙醇回流提取，提取液浓縮，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，用水洗脱，洗脱液弃去，再用50-90%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至相对密度为1.02(60~70°C)的稠液，干燥，得干膏粉为酸枣仁和丹参的提取物；五味子加5-10倍量50-85%乙醇提取，提取液浓縮至6070。C下相对密度为1.20的稠膏，稠膏加入l-5倍量水，静置，离心，沉淀为五味子提取物；上述五味子提取物加入硫酸钙和微晶纤维素(1-2:1)混合物，五味子与硫酸钙和微晶纤维素混合物的比例为6-8:1，搅拌均匀，干燥，与上述酸枣仁和丹参的提取物的干膏粉混合，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素，比例为PVPP:L-HPC为2-0.5:1，加入量为药材总量的5-3%，制粒，再加入微粉硅胶和微晶纤维素1.5-1%，干膏粉与微粉硅胶和微晶纤维素的加入比例为1.5-0.1%，混合，制成所需要的剂型(固体分散制剂)，优选分散片和/或丸剂。值得一提的是，本发明优选的固体分散制剂是含有传统组方的中药组合物组成的分散剂型，例如分散片，其不完全类似于含有中药组合物的普通片剂，是一种释药迅速的特殊片剂，对本领域技术人员来说，筛选适合某种特定处方尤其是特定的适于液体剂型的中药处方的改良剂型(例如分散片)的提取纯化工艺、制剂的辅料及其配比，其难度远远大于针对化学药物的改良剂型的筛选，甚至难度也大于针对特定的适于液体剂型的中药处方的普通固体制剂的处方工艺、辅料及其配比的筛选。本文所述的倍量均为重量倍数，乙醇的百分比浓度均为质量百分比浓度。本发明对中药组合物的各组分的提取纯化工艺研究如下对酸枣仁皂苷A含量测定方法和丹参中丹酚酸B含量测定方法参见药典。1酸枣仁、丹参提取工艺研究。1.1提取溶剂的优选。按处方量称取酸枣仁50g、丹参10g，以8倍量水和不同浓度乙醇为溶剂，以酸枣仁皂苷A和丹酚酸B提取量为指标，进行回流提取，结果见表l。表l酸枣仁、丹参提取溶剂优选结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明，不同浓度的乙醇对酸枣仁皂苷A和丹酚酸B的提取率比水高，30%-70%的乙醇对酸枣仁皂苷A和丹酚酸B提取率较高，醇浓度高于80%丹酚酸B含量反而降低，故选用30-70%乙醇进行提取。1.2提取溶剂用量实验优选。按处方量称取酸枣仁50g、丹参10g，以不同浓度乙醇、不同体积和提取时间为影响因素，每因素选二个水平，以L8(27)正交表安排正交实验。以酸枣仁皂苷A、丹酚酸B含量为指标，分析正交试验结果此处略。由直观分析可知，影响酸枣仁皂苷A提取的因素乙醇体积>提取时间，影响丹酚酸B提取的因素乙醇体积〉提取时间，经方差分析，乙醇体积、提取时间对酸枣仁皂苷A和丹酚酸B提取率无显著性差异，按上述提取工艺分别进行了验证试验，结果见表2。表2酸枣仁、丹参提取验证试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明提取条件稳定可行。2酸枣仁、丹参大孔吸附树脂纯化工艺研究。大孔吸附树脂是一类有机高聚物吸附剂，具有较好的吸附性能，近年来开始应用于中草药化学成分的提取分离，是提取分离中草药水溶性成分有效方法，故我们采用此法纯化酸枣仁、丹参提取物，以降低服用量提高疗效。2.1浓縮液体积优化.取含处方量酸枣仁、丹参共20g药材的提取液3份，分别回收乙醇，浓縮至体积为药材量的4、6、8倍，滤过，HPLC测定滤液中酸枣仁皂苷A、丹酚酸B含量，结果见表3。表3浓缩液体积优化结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结果表明，提取液浓縮体积至6倍和8倍药材量差别不大。2.2大孔吸附树脂型号选择样品溶液的制备按处方量称取酸枣仁5kg，丹参lkg，按上述方法提取、浓縮，滤过，作为样品溶液，HPLC测定滤液中酸枣仁皂苷A和丹酚酸B含量。2.2.1静态吸附考察根据药物的化学性质选择HPD100、HPD300、HPD450、HPD600、HPD700和AB—8六种不同型号的大孔吸附树脂(去除了很多杂质)，分别预处理后用蒸馏水洗净，减压抽干5min，备用，分别取10ml，置具塞锥形瓶内，加入样品溶液200mL，充分搅拌后静置过夜，滤过，分别测定滤液中酸冬仁皂苷A和丹酚酸B含量，计算比吸附量和吸附率，结果见表4。表4酸枣仁皂苷A树脂静态吸附量、吸附率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>比吸附量=(吸附前样液浓度一吸附后样液浓度)x样液体积/干树脂质量；吸附率=(吸附前样液浓度一吸附后样液浓度)/吸附前样液浓度xl00X。2.2.2静态解吸附考察取上述吸附样液后的树脂，分别加入95%乙醇100mL，充分搅拌后静置过夜，滤过，分别测定滤液中酸枣仁皂苷A和丹酚酸B含量，计算静态解吸附量，结果见表5。表5酸枣仁皂苷A树脂解吸附量、解吸率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>比解吸量-解吸后样液浓度x解吸液体积/干树脂质量、解吸率=比解吸量/比吸附量xlOOX结果表明HPD100型大孔吸附树脂对酸枣仁皂苷A和丹酚酸B吸附和解吸效果较好，故选择HPD100型大孔吸附树脂。2.23上样流速及最大吸附量考察称取预处理后HPD100大孔吸附树脂70g，3份，蒸馏水装柱，上样(样液浓度为6倍药材体积)，流速分别为l、2和3BV/h，收集过柱液，50mL/份(0.167g药材/ml)，测定过柱液中酸枣仁皂苷A和丹酚酸B含量，以酸枣仁皂苷A和丹酚酸B含量为纵坐标，过柱液体积为横坐标作图，绘制泄漏曲线。由泄漏曲线可知，上样流速为l、2禾口3BV/h时，过柱液中丹酚酸B分别在14、14和12份开始明显泄漏，因此确定上样流速为l-2BV/h，此时流出液中未检测到酸枣仁皂苷A，故以丹酚酸B的泄漏点作为确定最大上样量的依据，此时上样浓縮液700ml，含药材116.7g，即药材树脂(g)=1,7:1。因此，按最大上样量的80%确定大生产时最大上样量为药材湿树脂(g)=1.3:1。2.2.4径高比考察称取预处理后HPD100大孔吸附树脂70g，径高比分别为1:3、1:5、1:7，样液700ml，上样流速2BV/h，2BV蒸馏水洗脱，流速2BV/h，4BV70。/。乙醇洗脱，流速2BV/h，收集乙醇洗脱液，分别测定其中酸枣仁皂苷A丹酚酸B含量，结果见表6。表6径高比考察酸枣仁皂苷A、丹酚酸B洗脱率<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>结果表明，径高比为1:5和1:7时酸枣仁皂苷A、丹酚酸B洗脱率接近，均大于l:3。2.2.5水洗脱倍数考察.称取预处理后HPD100大孔吸附树脂70g，样液700mL，按上述条件上样，蒸馏水洗脱，流速2BV/h，收集洗脱液，1BV/份，测定其中酸枣仁皂苷A和丹酚酸B含量，并量取适量洗脱液，蒸干，测定其含固量，结果见表7。表7水洗脱倍数考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>结果表明，蒸馏水洗脱后，含固量即明显下降，故选择水洗脱体积为1BV。2.2.6乙醇洗脱浓度及倍数考察。称取预处理后HPD100大孔吸附树脂70g，3份，样液700mL，按上述条件上样、水洗脱，分别以30、50、70、90、95%乙醇洗脱，流速2BV/h，收集洗脱液，每份1/2BV，测定其中酸枣仁皂苷A和丹酚酸B含量，分别以酸枣仁皂苷A和丹酚酸B为纵坐标，洗脱液流份为横坐标，绘制洗脱曲线。由洗脱曲线可知，50-90%乙醇对酸枣仁皂苷A、丹酚酸B洗脱能力较强，70%乙醇洗脱效果最优，洗脱体积确定为4BV。2.2.7乙醇洗脱流速的确定。称取预处理后HPD100大孔吸附树脂70g，3份，样液700mL，按上述条件上样，蒸馏水洗脱，分别以70%乙醇洗脱，流速分别为2、3、4BV/h，收集洗脱液，每份1/2BV，测定其中酸枣仁皂苷A和丹酚酸B含量，结果见表8。表8不同洗脱流速待测指标洗脱率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>结果表明，洗脱流速对丹酚酸B洗脱率影响不大；洗脱流速为2、3BV/h时酸冬仁皂苷A洗脱率相差不大，优于洗脱流速4BV/h。2.28干燥工艺。根据提取物的理化性质，参考文献[6]选择喷雾干燥，经试验当洗脱液浓縮至相对密度大于1.02(6070°C)后便有沉淀析出，故确定洗脱液浓縮至相对密度为1.02(6070°C)。此时物料粘度适中，喷雾时不堵塞管路不粘壁，粉末疏松，色泽均匀，性状良好。2.2.9放大试验研究。称取处方量药材3.0kg(酸枣仁2500g、丹参500g)，用8倍量50%乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至6倍药材体积，滤过，滤液上HPD100柱(HPD100树脂2308g)，1BV蒸馏水洗脱，弃去，再用4BV70%乙醇洗脱，收集醇洗脱液，减压回收乙醇并浓縮至相对密度为1.02(6070°C)的稠液，喷雾干燥(进风口温度15(TC，出风口温度75。C，进液速度25ml/min)，结果见表9，证明该方案可行。表9酸枣仁、丹参提取纯化放大试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>3五味子提取工艺研究五味子醇甲含量测定方法系统适用性试验用十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇一水(65:35)为流动相；检测波长为250nm。对照品溶液的制备精密称取五味子醇甲对照品适量，加甲醇制成lml含五味子醇甲0.06mg的溶液，即得。供试品溶液的制备精密吸取提取液5ml，置25ml量瓶，提取溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液5ul和供试品溶液各10^d，注入液相色谱仪，测定，即得。3.1提取溶剂优选五味子中镇静安神有效成份主要为木质素类，选择五味子醇甲作为指标性成份，分别取50g五味子(五味子醇甲含量4.175mg/g)用40、50、60、75、85、95%乙醇进行提取，每次提取1.5h，提取2次，合并提取液，测定提取液中五味子醇甲含量，结果见表io。表10五味子提取溶剂优选结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>结果表明，50-85%乙醇对于五味子中五味子醇甲提取率较高，因此选用50-85%乙醇对五味子进行提取。3.2正交实验优选以提取次数、提取时间和乙醇体积为影响因素，每因素选三个水平，以L9(34)正交表安排正交实验，以五味子醇甲含量为指标，分析正交试验结果，结果见表ll、12、13。表ll五味子提取正交试验因素水平表<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表12五味子提取工艺正交试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>结果表明，正交试验优选的工艺稳定可行。3.3五味子纯化工艺研究.3.3.1五味子水沉密度优选。取五味子(五味子醇甲含量5.89mg/g)600g，按上述方法提取，提取液分成3份，分别浓縮至相对密度为1.1、1.2、1.3(607(TC)的稠膏，分别加入稠膏3倍量水，充分搅拌后静置24h，离心，沉淀部分减压干燥(7(TC)，测定其中五味子醇甲含量，结果见表15。表15五味子水沉密度优选结果、■、~~~~-______^标相对密度_、五味子醇甲mg转移率％出膏率％1.1581.2749.315.311.2767.8865.156.351.3687.2858.316.11结果表明，提取液浓縮至相对密度为1.2时沉淀部分中五味子醇甲含量较高，故选择浓縮相对密度为1.2(6070°C)。3.3.2五味子水沉体积优选.称取五味子800g，按上述方法提取，提取液分成4份，浓縮至相对密度为1.2(6070°C)的稠膏，分别加入稠膏l、3、5、7倍量水，充分搅拌后静置24h(04°C)，离心，沉淀部分减压干燥(70°C)，测定其中五味子醇甲含量，结果见表16。表16五味子水沉体积优选结果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>结果加3倍稠膏量水的「，沉淀部分五味子醇甲含量较高，选择加水倍数为3倍稠膏体积。3.3.3五味子水沉时间考察。称取五味子600g，按上述方法提取，提取液分成3份，浓縮至相对密度为1.2(6Q70。C)的稠膏，分别加入稠膏3倍量水，充分搅拌后分别静置12、24、36h，离心，沉淀部分减压干燥(70°C)，测定五味子醇甲含量，见表17。表17五味子水沉体积优选结果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>结果沉淀时间24小时时出膏率及五味子醇甲含量较高，故选择沉淀时间为24小时。3.3.4放大试验研究。称取五味子1.0kg，按上述方法提取，浓縮，加水静置24h，离心，沉淀部分减压干燥(70°C)，测定其中五味子醇甲含量，重复3次，结果见表I8，证明该方案可行。表18五味子放大试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>本发明的工艺药理评价研究。上述提取工艺和纯化工艺与原口服液进行了药理活性对比研究，结果见表17。其中，剂量的设置枣仁安神分散片提取物和原口服液均设高、低两个剂量组，分别为6.06、3.03g生药/kg，相当于人临床日用量的2和1倍。阳性对照药安定剂量为0.75mg/kg，相当于人临床等效剂量。表18枣仁安神分散片不同工艺提取物对戊巴比妥钠引起的普通小鼠睡眠时间的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>冬仁安神分散片工艺筛选样品2106,06353±62*1387士10『枣仁安神分散片工艺筛选样品2103.03379±73938±363*枣仁安神口服液106.06395±73900±324*冬仁安神口服液103.03450±83925±348*结果表明，枣仁安神分散片工艺筛选样品1的高剂量组、工艺筛选样品2和原口服液的两个剂量组都能明显延长由戊巴比妥钠引起的普通小鼠的睡眠时间，并且样品2高剂量组能明显缩短普通小鼠入睡潜伏期，说明样品l、样品2和原口服液都具有镇静催眠的作用，工艺2既降低了服用量，又保留了原口服液的疗效，证明该工艺可行。成型工艺研究1、处方的研究。1.1辅料的选择。根据国内外相关文献资料的报导，结合本品的物理化学性质，本品采用湿法制粒压片法，初步选择乙醇作为粘合剂，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠，低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)作为崩解剂进行筛选。1.2处方的筛选。1.2.1五味子填充剂的选择。五味子提取物为醇提水沉物，膏粘稠，不易直接得到干燥的五味子粉，根据相关资料，我们选择硫酸钙和微晶纤维素作为五味子提取物的填充剂，经混合均匀后能得到干燥五味子粉。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>通过以上试验，我们确定五頃^子填充剂的比例为五味子药材-硫酸钙-微晶纤维素=18.75:1.5:1.1.2.2崩解剂的筛选根据国内外相关文献报导，结合本品性质，初步选用交联聚乙烯吡咯垸酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠，低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)。实验结果见下表。以处方量的提取物l份(50片处方量酸枣仁178.6g、丹参35.7g，五味子35,7g)，设计处方。表20崩解剂种类对崩解的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>结论通过实验可知，内外加法略好于内加法，但内加法更适用于大生产，因此釆用PVPP:L-HPC(1:1)内加法。崩解时限在1.5分钟以内。1.2.3粘合剂的选择表22不同浓度乙醇<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>结论选择75%乙醇制剂的黏合剂。1.2.4润滑剂用量的选择选用常用润滑剂微粉硅胶为润滑剂，将主药粉及内加的崩解剂、矫味剂制粒，加入不同比例的微粉硅胶，观测其流动性。结果见下表23:表23润滑剂微粉硅胶用量的筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>根据上述实验结果可见，当润滑剂微粉硅胶为0.5%的「，粒子的流动性较好，本着达到制剂目的，辅料越少越好的原则，我们选择润滑剂的含量为0.5%。综上所述，本发明确定的最优选的生产工艺处方如下:酸枣仁(炒)3572g丹参14g五味子(醋制)"4g硫酸钙微晶纤维素=:1.5:195g交联聚乙烯吡咯烷酮95g低取代羟丙基纤维素95g阿斯帕坦13g微粉硅胶2.3g微晶纤维素加适量调整片重到0.45制成1000片按照上述确定的工艺条件进行了三批中试研究，结果见表24。表24三批成品中试工艺数据<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>结论经检验三批样品合格。该工艺稳定合理可行，适合于大生产。中试三批质量检测结果显示，该工艺稳定合理可行，适合于工业大生产。另外，本发明的制剂中还可以添加阿斯帕坦，其为矫味剂。药效比较试验l.枣仁安神分散片对正常小鼠自主活动的影响。选用ICR小鼠，按照体重随机分成6组，每组10只，分别为空白对照组、阳性对照药安定组、阳性对照药安定剂量为0.75mg/kg，枣仁安神口服液组(3.03g生药/kg)相当于人临床等效剂量、枣仁安神分散片高(6.06g生药/kg)、中(3.03g生药/kg)、低(1.515g生药/kg)剂量组，分别相当于人临床日用量的2、l和0.5倍。各药均采用与临床给药途径一致的经口灌胃给药方式，在口服药物60min后，将各组IO只小鼠分别放入自主活动仪活动箱内，适应5分钟后自动记录IO分钟内小鼠自主活动的次数，重复5次。本试验在安静、室温和无直光照下进行，观察各组药物对普通小鼠自主活动的影响。结果显示与空白对照组比较，安定组可显著减少正常小鼠的自主活动(P<0.01);枣仁安神口服液组对正常小鼠的自主活动未见明显的影响；枣仁安神分散片高剂量组可显著减少正常小鼠的自主活动(P<0.05)，枣仁安神分散片中、低剂量组对正常小鼠的自主活动未见明显的影响。2.枣仁安神分散片对阴虚小鼠自主活动的影响。本试验在安静、室温和无直光照下进行，观察各组药物对普通小鼠自主活动的影响。结果表示与空白对照组比较，模型对照组自主活动次数明显增加(PO.05);冬仁安神口服液组、枣仁安神分散片高、中剂量组小鼠的自主活动次数明显减少(均为PO.05);枣仁安神分散片低剂量组小鼠的自主活动次数未见明显改变。安定、枣仁安神口服液组及枣仁安神分散片高、中剂量均对阴虚小鼠具有明显的镇静作用。3枣仁安神分散片对正常小鼠戊巴比妥钠所致的睡眠时间的影响。试验结果提示与空白对照组比较，安定组(P<0.01)、枣仁安神口服液组及枣仁安神分散片高、中、低各剂量组均可协助戊巴比妥钠明显延长正常小鼠的睡眠时间(均为P<0，05)。安定组(P<0.01)及枣仁安神分散片高剂量组(P<0.05)均能明显縮短正常小鼠入睡潜伏期。枣仁安神分散片与枣仁安神口服液均具有明显的催眠作用。4枣仁安神分散片对阴虚小鼠戊巴比妥钠所致的睡眠时间的影响。试验结果表示与空白对照组比较，模型对照组小鼠的睡眠潜伏期明显延长(P<0.05)，而睡眠时间则明显缩短(P<0.05);与模型对照组比较，安定组可显著缩短阴虚小鼠睡眠潜伏期(P<0.01)，并延长其睡眠时间(P<0.01);枣仁安神口服液和枣仁安神分散片高、中、低各剂量组均可协助戊巴比妥钠明显延长阴虚小鼠的睡眠时间(均为P〈0.05);且枣仁安神口服液组、枣仁安神分散片高、中剂量均能明显縮短阴虚模型小鼠的入睡潜伏期(P<0.05);枣仁安神分散片低剂量对阴虚模型小鼠的入睡潜伏期未见明显影响。5枣仁安神分散片对正常小鼠戊巴比妥钠阈下催眠剂量的影响。试验结果与空白对照组比较，安定组(P<0.01)及枣仁安神分散片高、中剂量组能够明显协同戊巴比妥钠对正常小鼠的催眠作用(均为P〈0.05)。而枣仁安神低剂量组及枣仁安神口服液组则未见明显作用。6枣仁安神分散片对阴虚小鼠戊巴比妥钠阈下催眠剂量的影响。试验结果表明与模型对照组相比，安定组可显著增加小鼠的睡眠只数(P<0.01)、枣仁安神口服液组及枣仁安神分散片高、中剂量组均可明显增加阴虚小鼠的睡眠动物数(均为P〈0.05)，均有明显的协同戊巴比妥钠的催眠作用；枣仁安神分散片低剂量组未见明显变化。上述结果表明在本实验条件下，枣仁安神分散片高剂量组可明显减少自主活动次数；枣仁安神口服液和枣仁安神分散片各剂量组均可协助戊巴比妥钠明显延长正常小鼠的睡眠时间，枣仁安神分散片高剂量组能明显縮短正常小鼠入睡潜伏期；枣仁安神分散片高、中剂量组有明显的协同戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用。对阴虚模型小鼠，枣仁安神分散片高、中剂量组可明显减少自主活动次数，具有明显的镇静作用；枣仁安神分散片各剂量组和枣仁安神口服液能延长戊巴比妥钠所致的睡眠时间，枣仁安神分散片高、中剂量均能明显縮短阴虚模型小鼠的入睡潜伏期；枣仁安神分散片高、中剂量组及枣仁安神口服液组均可明显增加阴虚小鼠的睡眠动物数，具有明显的协同戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用。综上所述，通过对正常及阴虚小鼠进行的药效学试验表明在本实验条件下，枣仁安神分散片的治疗效果在多数指标上相当于原剂型，在某些指标上优于原剂型。毒理学研究。1.急性毒性试验。结果显示因受给药浓度和给药体积的限制，枣仁安神分散片提取物24小时内以最大给药浓度，最大给药体积，小鼠灌胃给药2次，累计给药12.8g提取物/kg(400g生药/kg)，相当于临床拟定用量的1212倍，小鼠未见有明显的毒性反应。小鼠最大耐受量为12.8提取物/kg(400g生药/kg)，相当于临床拟用量的1212倍。2.长期毒性试验。结果显示给药90、180天和停药30天，实验期间各组动物均未出现死亡，对动物的平均体重、进食量、精神状态、行为活动、二便等一般情况无明显影响。各项血液学指标和血清生化指标在正常范围内波动，尿液检查未见明显异常。大体解剖和病理组织形态学观察未见到与药物相关的病理性改变。枣仁安神分散片提取物高、中、低剂量0.84、0.42、0.21g(提取物)/Kg(26.25、13,125、6.56g(生药)/Kg)相当于临床用量的79.2、39.6和19.8倍三个剂量连续给药180天，大鼠未见明显毒性影响。具体实施例方式以下结合实施例详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。实施例1:分散片处方酸枣仁3750g丹参750g五味子750g制备工艺取酸枣仁(破碎)、丹参，力卩8倍量50%乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓縮滤过，滤液通过HPD100型大孔吸附树脂柱(药材树脂(g)=1.3:1，径高比l:5)，上样流速l-2BV/h，1BV水洗脱，流速2BV/h，弃去，再用4BV70X乙醇洗脱，流速23BV/h，收集洗脱液，减压回收乙醇并浓縮至相对密度为1.02(6070°C)的稠液，喷雾干燥得干膏粉;取五味子(破碎)，力n8倍量70。/。乙醇提取3次，每次1小时，合并提取液，回收乙醇并浓縮至相对密度为1.20(60~70°C)的稠膏，加入稠膏3倍量水，静置24小时，离心，取沉淀加入硫酸钙和微晶纤维素馄合物(1.5:1)95g，搅拌，减压干燥(70°C)，与上述干膏粉混合粉碎，混匀后过60目筛，加入交联聚乙烯吡咯垸酮95g，低取代羟丙基纤维素95g，阿斯帕坦2.3g，制粒，再加入微粉硅胶2.3g和适量的微晶纤维素，混合均匀，压制成1000片，即得。实施例2:分散片处方酸枣仁3750g丹参750g五味子750g制备工艺取酸枣仁(破碎)、丹参，力卩8倍量50°/。乙醇回流提取3次，每次1小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓縮，滤过，滤液通过HPD100型大孔吸附树脂柱(药材树脂(g)-1.3:1，径高比l:5)，上样流速l-2BV/h，1BV水洗脱，流速2BV/h，弃去，再用4BV70X乙醇洗脱，流速23BV/h，收集洗脱液，减压回收乙醇并浓縮至相对密度为1.02(60~70°C)的稠液，喷雾干燥得干膏粉；取五味子(破碎)，力卩8倍量70%乙醇提取3次，每次1小时，合并提取液，回收乙醇并浓縮至相对密度为1.20(60~70°C)的稠膏，加入稠膏3倍量水，静置24小时，离心，取沉淀加入硫酸钙和微晶纤维素混合物(1.5:1)100g，搅拌，减压干燥(70°C)，与上述干膏粉混合粉碎，混匀后过80目筛，加入交联聚乙烯吡咯垸酮50g，低取代羟丙基纤维素50g，阿斯帕坦5g，制粒，再加入再加入50g交联聚乙烯吡咯烷酮，50g低取代羟丙基纤维素，5g硬脂酸镁，微粉硅胶5g和适量的微晶纤维素，混合均匀，压制成1000片，即得。实施例3:片剂处方酸枣仁(炒)4167g丹参625g五味子(醋制)208g制备工艺以上三味，取酸枣仁(破碎)、丹参，加10倍量70%乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓縮，滤过，滤液过HPD100型大孔吸附树脂柱(药材树脂(g)=1:1，径高比l:5)，上样流速0.5BV/h，2BV水洗脱，流速l-3BV/h，弃去，再用2-4BV50X乙醇洗脱，流速25BV/h，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓縮至相对密度为1.02(60~70°C)的稠液，喷雾干燥得干膏粉；取五味子(破碎)，加10倍量50%乙醇提取2次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇并浓縮至相对密度为1.20(60~70°C)的稠膏，加入稠膏5倍量水，静置24小时，离心，取沉淀加入硫酸钙和微晶纤维素混合物(1.5:1)28g，搅拌均匀，减压干燥(7tTC)，与上述干膏粉混合粉碎，混匀过60目筛，加入交联聚乙烯吡咯烷酮95g，低取代羟丙基纤维素95g，阿斯帕坦2.3g，制粒，再加入微粉硅胶2.3g和适量的微晶纤维素，混合均匀，压制成1000片。实施例4:颗粒剂处方酸枣仁(炒)4762g丹参59g五味子(醋制)178g制备工艺取酸枣仁(破碎)、丹参，力卩5倍量45%乙醇回流提取3次，每次2.5小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓縮，滤过，滤液通过HPD100型大孔吸附树脂柱(药材树脂(g)=2.5:1，径高比l:5)，上样流速为3BV/h，1.5-2BV水洗脱，流速l-2BV/h，弃去，再用2-4BV90。/^乙醇洗脱，流速l4BV/h，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓縮至相对密度为1.02(60~70°C)的稠液，喷雾干燥，得干膏粉；取五味子(破碎)，加10倍量85°/。乙醇提取3次，l小时/次，合并提取液，回收乙醇并浓縮至相对密度为1.20(60~70°C)的稠膏，加入稠膏4倍量水，静置24小时，离心，取沉淀加入硫酸钙和微晶纤维素混合物(1.5:1)24g，搅拌均匀，减压干燥(7(TC)，与上述干膏粉混合粉碎，混匀过60目筛，加入交联聚乙烯吡咯垸酮95g，低取代羟丙基纤维素95g，阿斯帕坦2.3g，制粒，即得。实施例5:胶囊剂处方酸枣仁(炒)4167g丹参625g五味子(醋制)625g制备工艺取酸枣仁(破碎)、丹参，力Q5倍量45。/。乙醇回流提取3次，每次2.5小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓縮，滤过，滤液通过HPD100型大孔吸附树脂柱(药材树脂(g)=2.5:1，径高比l:5)，上样流速3BV/h，1.5-2BV水洗脱，流速l-2BV/h，弃去，再用2-4BV90X乙醇洗脱，流速l4BV/h，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓縮至相对密度为1.02(60~70°C)的稠液，喷雾干燥，得干膏粉；取五味子(破碎)，加10倍量85%乙醇提取3次，每次1小时，合并提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20(60~70°C)的稠膏，加入稠膏4倍量水，静置24小时，离心，取沉淀加入硫酸钙和微晶纤维素混合物(1.5:1)83g，搅拌均匀，减压干燥(70'C)，与上述干膏粉混合粉碎，混匀后过60目筛，加入交联聚乙烯吡咯垸酮103g，低取代羟丙基纤维素103g，阿斯帕坦5g，制粒，装胶囊，即得。实施例6:丸剂处方酸枣仁(炒)4762g丹参59g五味子(醋制)59g制备工艺取酸枣仁(破碎)、丹参，力卩8倍量60°/。乙醇回流提取3次，每次1.5小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓缩，滤过，滤液通过HPD100型大孔吸附树脂柱(药材树脂(g)=2:1，径高比l:5)，上样流速为0.5BV/h,1BV水洗脱，流速2-3BV/h，弃去，再用2-3BV60X乙醇洗脱，流速24BV/h，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓縮至相对密度为1.02(6070°C)的稠液，喷干，得干膏粉；取五味子(破碎)，力口7倍量60%乙醇提取2次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇并浓縮至相对密度为1.20(60~70°C)的稠膏，加入稠膏重量4倍量水，静置24小时，离心，取沉淀加入硫酸钙和微晶纤维素(部分)的混合物(1.5:1)8g，搅拌均匀，减压干燥(7(TC)，与上述干膏粉混合粉碎，混匀后过60目筛，加入交联聚乙烯吡咯垸酮93g，低取代羟丙基纤维素93g，阿斯帕坦3g，制颗粒，干燥，加入少量微粉硅胶和余量微晶纤维素，制成1000丸。阿斯帕坦为矫味剂，本发明的制剂中可以添加也可以不添加。权利要求1.一种治疗失眠的中药固体制剂，包括中药组分和药物辅料，该中药组分由以下重量份的原料组成酸枣仁2-8份、丹参0.5-1.5份和五味子0.5-1.5份；其中，在该中药固体制剂中，酸枣仁、丹参和五味子是以各自的醇提取物的形式存在；所述的药物辅料包括硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、淀粉中任一或其混合物。2.如权利要求1所述的中药固体制剂，其中，所述的固体制剂包括片剂、颗粒剂、散剂、水丸、蜜丸、浓縮水蜜丸、胶囊剂。3.如权利要求1所述的中药固体制剂，其中，所述的固体制剂为固体分散制剂。4.如权利要求3所述的中药固体制剂，其中，所述的固体分散制剂中的药物辅料包括硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素；该微晶纤维素、硫酸钙与所述的中药组分中五味子的原料药的重量配比为1:1-2:15-22，该交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素为所述的中药组分中所采用的中药材原料药总重量的3-5%。5.如权利要求3所述的中药固体制剂，其中，所述的固体分散制剂为分散片或丸剂。6.如权利要求5所述的中药固体制剂，其中，^F述的固体分散制剂中的药物辅料包括硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯垸酮、低取代羟丙基纤维素和微粉硅胶；该微晶纤维素、硫酸钙与所述的中药组分中五味子的原料药的重量配比为l:1-2:15-22，该重量比为2-0.5:1的交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素为所述的中药组分中所采用的中药材原料药总重量的3-5%，该微粉硅胶的重量不超过所述的固体分散制剂的重量的3%。7.如权利要求1所述的中药固体制剂，其中，所述的中药组分是通过以下方法得到的取酸枣仁和丹参，加4-10倍量30-70%乙醇回流提取，提取液浓縮，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，用水洗脱，洗脱液弃去，再用50-90%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至6070。C下相对密度1.0-1.02的稠液，干燥，得干膏粉为酸枣仁和丹参的提取物；取五味子，加5-10倍量50-85%乙醇提取，提取液浓縮至607(TC下相对密度1.0-1.20的稠膏，向稠膏加入l-5倍量水，静置，离心，沉淀为五味子提取物；上述酸枣仁和丹参的提取物与五味子提取物即为所述的中药组分。8.权利要求1所述的中药固体制剂的制备方法，该方法包括取酸枣仁和丹参，加4-10倍量30-70%乙醇回流提取，提取液浓縮，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，用水洗脱，洗脱液弃去，再用50-90%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓縮至607(TC下相对密度1.0-1.02的稠液，干燥，得干膏粉为酸枣仁和丹参的提取物；取五味子，加5-10倍量50-85%乙醇提取，提取液浓縮至6070'C下相对密度1.0-1.20的稠膏，加入稠膏l-5倍量水，静置，离心，沉淀为五味子提取物；上述五味子提取物加入微晶纤维素和硫酸钙，其中微晶纤维素、硫酸钙与五味子药材的重量比为l:1-2:15-22，搅拌均匀，干燥，使其与上述酸枣仁和丹参的提取物的干膏粉混合，按所述的中药组分中所采用的中药材原料药总重量为100%计，加入3-5%的重量比2-0.5:1的交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素，制粒，制成所需要的固体剂型。9.如权利要求8所述的中药固体制剂的制备方法，该方法包括取酸枣仁和丹参，加4-10倍量30-70%乙醇回流提取，提取液浓縮，滤过，滤液通过大孔吸附树脂柱，用水洗脱，洗脱液弃去，再用50-90%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇并浓缩至6070。C下相对密度1.0-1.02的稠液，干燥，得干膏粉为酸枣仁和丹参的提取物；取五味子，加5-10倍量50-85°/。乙醇提取，提取液浓缩至607CTC下相对密度1.0-1.20的稠膏，加入稠膏l-5倍量水，静置，离心，沉淀为五味子提取物；上述五味子提取物加入重量比为1-2:1的硫酸钙和微晶纤维素混合物，其中该硫酸钙和微晶纤维素混合物与所述的五味子药材的重量比例为1:6-8，且该微晶纤维素为该制剂中的微晶纤维素总量的一部分，搅拌均匀，干燥，再与上述酸枣仁和丹参的提取物的干膏粉混合，加入重量比为2-0.5:1的交联聚乙烯吡咯垸酮和低取代羟丙基纤维素，该交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素的重量为该固体制剂所采用的中药材原料药总重量的5-3%，制粒，再加入微粉硅胶和余量的微晶纤维素，混合，制成所需要的固体剂型。10.如权利要求9所述的中药固体制剂的制备方法，其中，制成所需要的固体剂型中所述的固体剂型为分散片或丸剂。全文摘要本发明提供了一种治疗失眠的中药固体制剂，包括中药组分和药物辅料，该中药组分由以下重量份的原料组成酸枣仁2-8份、丹参0.5-1.5份和五味子0.5-1.5份；所述的药物辅料包括硫酸钙、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、淀粉中任一或其混合物；本发明的固体制剂克服了原来口服液在放置过程中易出现沉淀，不便储运携带的缺点，释药迅速，生物利用度好。文档编号A61K9/48GK101411758SQ20081022724公开日2009年4月22日申请日期2008年11月25日优先权日2008年11月25日发明者张立波,洋王,海王,王小焕,秦文杰,胡爱平,范国强,俊贾申请人:北京同仁堂股份有限公司