专利名称：：用于离子电渗疗法的特比萘芬制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及特比萘芬(terbinafme)抗真菌组合物。此外，本发明涉及用于通过离子电渗疗法(iontophoresis)递送而配制的特比萘芬抗真菌组合物。
背景技术：
：特比萘芬，一种合成的烯丙基胺，通常用于治疗真菌感染。特比萘芬通过抑制角鲨烯环氧酶而抑制麦角固醇合成，从而以导致真菌细胞壁破坏。现有技术公开了特比萘芬盐酸盐的口服和局部制剂，如LAMISEL,其为Novartis的产品。口服给予特比萘芬盐酸盐可用于治疗曱癣，然而该给药途径伴有不希望的副作用，如肝毒性。市售可得的特比萘芬碱或特比萘芬盐酸盐的局部制剂不能有效地治疗甲癣。递送一些活性试剂到皮肤的一种已知方法是离子电渗疗法。离子电渗疗法是一种电递送物质的方法。要通过离子电渗疗法递送的物质应该优选带电以响应电流。当物质本身不带电时，该物质可以与供电试剂(chargingagent)结合，或置于环境条件(如特定的pH环境)，从而导致电荷形成。物质或组合物的性质，例如，但不限于活性分子的大小、pH、粘度、疏水性、亲水性和竟争离子(competitiveions)，全部影响物质的离子电-参递送(iontophoreticdelivery)。而且，为了离子电渗疗法的实用性和易用性，组合物的物理状态需要进行配制。市售的特比萘芬组合物被配制为用于口服或局部给药，并且还没有被配制为用于使用离子电渗疗法递送。因此，配制为通过离子电渗疗法有效递送的特比萘芬制剂(如本发明所提供的制剂)具有优点。发明概述本发明的一些方面包括含特比萘芬的抗真菌制剂。在一个方面中，抗真菌特比萘芬制剂可以被配制为通过离子电渗疗法递送。该制剂可以包含特比5萘芬化合物、水和至少一种水溶性或可与水混溶的非离子型表面活性剂，其中基本上没有醇存在，所述特比萘芬化合物为游离碱形式、酸加成盐形式和离子形式中的至少一种或其组合。另一方面涉及特比萘芬和乙酸或特比萘芬和乙酸的盐的制剂。另一方面涉及设备，如离子电渗治疗设备，其可以包括抗真菌特比萘芬制剂，或与抗真菌特比萘芬制剂一起使用，所述抗真菌特比萘芬制剂被配制为通过离子电渗疗法递送。另一方面涉及设备和特比萘芬制剂在治疗真菌感染中的用途。同时参考下述说明书和附图将最好地理解本发明的各种特征，其中图la示例性地显示了根据本发明一个方面的用于离子电渗递送特比萘芬制剂的设备；图lb示例性地显示了根据本发明一个方面的贴于脚趾上的设备；图2示例性地显示了才艮据本发明一个方面的治疗方法；图3示例性地图示了电流密度增加对于特比萘芬至接收区域(receivingcompartment)的递送的4乍用；图4显示的为图解表示电流密度增加对于特比萘芬至曱(nail)的递送的作用；图5显示的为图解表示在接下来的扩散120小时期间电流密度增加对于特比萘芬至接收区域的递送的作用；图6显示的为图解表示NaCl浓度对于将特比萘芬从含有2.5%特比萘芬HC1的制剂递送至被动和主动组的接收区域的影响；图7显示的为图解表示NaCl浓度对于将特比萘芬从包含2.5°/。特比萘芬HC1的制剂递送至被动和主动组的曱的影响；图8显示的为图解表示特比萘芬浓度对于其递送至接收区域的影响；和图9显示的为图解表示特比萘芬浓度对于其递送至曱的影响。发明详述发现离子电渗递送特比萘芬在治疗曱癣中是有效的，并且不会导致口服给药途径产生的全身副作用。在本申请的上下文中，术语"离子电渗疗法"是指电递送物质的4壬<可方法，包^"电输送(electrotransportation)、离子渗入疗法、电渗透、电穿孔，和/或其组合。制剂/组合物本发明的一些方面涉及特比萘芬的组合物。在一些方面中，所述组合物包含至少一种活性试剂、至少一种溶剂和至少一种表面活性剂。活性试剂为下式结构式的N,6,6-三曱基-N-(萘-l-基曱基)庚-2-烯-4-炔-l-胺(特比萘芬)或其任何适宜的衍生物。在一些方面中，活性试剂特比萘芬为游离碱形式或酸加成盐形式或离子形式中的至少一种，或其组合。活性试剂特比萘芬可以为顺式形式、反式形式，及其任何组合，或外消旋形式。特比萘芬碱和特比萘芬HC1表现出不同的化学性质，例如水溶性、吸湿性、稳定性和亲油性。特比萘芬碱比HC1盐的水溶性小得多。特比萘芬碱是吸湿性的，其在制剂中可能导致稳定性问题。因此，对于包含碱的制剂的要求与对于包含HC1盐的制剂的要求是不同的。使用离子电渗疗法从含有特比萘芬碱的制剂递送特比萘芬与从含有特比萘芬HC1的制剂递送特比萘芬是不同的。进一步明显地是特比萘芬碱和盐抵抗不同真菌的抗真菌活性是不同的。因此，在一些应用中可能希望包含特比萘芬碱而基本上不含特比萘芬HC1的制剂以使活性最优化，或希望包含特比萘芬碱和盐的组合的制剂。在一方面中，其中该组合物用于通过离子电渗疗法递送，该组合物净皮配制成能促进下列情况中的至少一种或其组合(a)带电的活性特比萘芬，(b)溶解的特比萘芬，(c)非聚集的特比萘芬，(d)适宜的分子分敎，(e)稳定性和(f)物理状态，所述物理状态为导电的以在电流的影响下使特比萘芬活性离子移动到治疗位点。在一些方面中，制剂的电导性质可制定成适于离子电渗疗法。在一些方面中，制剂的电导性质可制定成适于离子电渗递送至曱，其中制剂性质和电导性质对于递送至曱与递送至皮肤可能是不同的。在一些方面中，在制剂中可以使用电导介质，例如活性物质的水溶液。在一些方面中，其中包含赋形剂，所述赋形剂可以为非离子型赋形剂以降低或防止竟争离子替代活性特比萘芬离子的递送。在另一个方面中，制剂可以包含无活性的一价离子以产生更高的离子流以将抗真菌活性物质推向曱。在一些方面中，调节pH以改变特比萘芬的离子化程度。在一个方面中，特比萘芬组合物包含有效量的离子化的特比萘芬。本文所用的术语"适宜的百分比或有效量的离子化的特比萘芬"是指至少足以通过电流递送至曱的离子的量。在替代性的方面中，合成的组合物可在患者治疗过程中进一步净皮加工以产生离子化的特比萘芬。可导致离子化特比萘芬的方法的一个非限制性实例为在通过离子电渗治疗设备递送活性药物的过程中降低组合物的pH,作为例如电解产物的结果。该方法可称为'原位离子化'。离子化的化合物的量依赖于组合物的pH。通常，为了促使组合物包含大于50%的离子化的化合物，组合物的pH应该低于化合物的pKa。在一个方面中，其中本发明的特比萘芬组合物通过离子电渗疗法递送，组合物的pH可低于特比萘芬的pKa，特比萘芬的pKa约为7.1。因此，特比萘芬组合物的pH可配制为约7.1或更低，或配制为较高的pH，其在治疗过程中再降低。在一个方面中，在施加组合物至离子电渗治疗设备和身体区域前，组合物的pH大于约4.7，且施加过程中pH小于约4.7。在另一方面，该组合物可在大于约4的pH配制，且在治疗过程中降低或保持在该值。在一个方面中，其中该制剂用于局部使用，可以控制制剂的参数以得到不带电的特比萘芬制剂。由于曱中角蛋白的正电荷，在局部治疗中带电的特比萘芬制剂可能是不理想的。在一些方面中，组合物可进一步包含适宜的pH调节剂。适宜的pH调节剂的非限制性实例包括三乙醇胺、氢氧化钠、乙酸、乳酸和乙酸钠。可以计算要被加入的pH调节剂的量以达到产生适宜量的离子化药物的适宜的pH。还应该注意pH不能太低，太低会损伤要被治疗的身体区域。因此，pH可根据治疗可接受的值和活性药物的最佳离子化而进行优化。在一些方面中，该组合物还可包含緩冲剂。緩冲剂可将制剂的pH维持在一定水平。在一个方面中，使用乙酸和乙酸钠的緩沖体系以将制剂的pH维持在约pH3至4.5。适宜的緩沖剂的其它非限制性实例包括柠檬酸盐/柠檬酸、柠檬酸/磷酸氢钠，和乙酸钠/乙酸。活性试剂以任一适宜的量存在。适宜的量可以为会提供最佳治疗活性，但不产生毒性的量。在一些方面中，确定该量以使递送的特比萘芬的量大于最小抑制浓度(MIC)。对于皮肤真菌，特比萘芬盐酸盐的最小抑制浓度为约0.0015pg/ml。本发明组合物中所用的特比萘芬的比例范围为约0.05%至约15%w/w。在一些方面中，组合物中特比萘芬的百分比为约0.25%至约4%w/w。在一些方面中，特比萘芬的存在量为约0.1%至约2%w/w,或约0.5%w/w至约l。/。w/w。在一个方面中，特比萘芬的存在量为约l%w/w。在另一个方面中，特比萘芬的存在量为约0.5%w/w。在一个方面中，该组合物包含至少一种溶剂。该溶剂可起到溶解活性化合物和/或促进活性试剂特比萘芬的离子化状态的作用。在一个方面中，所述溶剂为任何适宜纯度的水，例如但不限于双去离子水。在一个方面中，其中所述活性试剂为特比萘芬，特比萘芬为疏水性的，且因此特比萘芬在水中的溶解度很低。在一些方面中，可以包含其它适宜的溶剂。其它溶剂可以辅助将特比萘芬溶解于例如水中。适宜溶剂的一个标准是溶剂溶解特比萘芬的容易性。在选择溶剂中考虑的其它问题可包括，但不限于，不要引起对于热和电流的稳定性和氧化稳定性的敏感和对于非挥发性的敏感。因此，即使特比萘芬在曱醇和乙醇中非常易溶，在一个方面中本发明的组合物也基本上不包含任何醇。外部条件产生的醇的蒸发可导致制剂成分比例的改变。醇的蒸发也可导致特比萘芬沉淀。在一些方面中，本发明的制剂可在热环境中使用，或与受感染的身体区域的受热组合使用，这些条件可促进醇的蒸发。本发明人已经发现特比萘芬碱或特比萘芬盐在制剂中的百分比影响活性药物在曱中的分布。在某些条件下，观察到虽然离子电渗递送包含大于2%特比萘芬的组合物比递送1%特比萘芬的制剂可将更多的特比萘芬递送至曱，但是含有更多量的特比萘芬的制剂将递送较少的特比萘芬到曱床(nailbed)。制剂中非常易挥发的溶剂可能在存储和治疗条件下蒸发，并提高活性特比萘芬在制剂中的百分比，从而妨碍了曱床的最佳治疗。在例如曱癬的情况中，其中活性药物靶向的递送位点为曱床，使用含醇的制剂会是不希望的。在一个方面中，本9发明提供了药物组合物，其包含特比萘芬化合物、水和至少一种水溶性或可与水混溶的表面活性剂，所述特比萘芬化合物为游离碱形式、酸加成盐形式和离子形式中的至少一种或其组合，其中基本上没有醇存在。在另一个方面中，本发明提供了基本上不含任何下述成分的特比萘芬制剂，所述成分的挥发性与乙醇相当，使得该成分具有与乙醇相当的沸点，且因此在室温下基本上挥发。在一个方面中，该组合物包含至少一种水溶性或可与水混溶的表面活性剂。所述表面活性剂可为非离子的。在一个方面中，其中所述表面活性剂为非离子的，该表面活性剂可基本上不产生可与通过离子电渗疗法递送的活性特比萘芬离子竟争的离子。该表面活性剂可表现出下述至少一种功能或其组合，所述功能包括乳化特比萘芬、辅助将低水溶性的特比萘芬溶解到溶剂(如水)中、促进特比萘芬的分散、稳定特比萘芬和促进特比萘芬在电流下的移动。在一些方面中，所述表面活性剂也可促进组合物的胶凝。适合的水溶性非离子表面活性剂的一个非限制性实例为两亲型聚合物，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如泊洛沙姆。泊洛沙姆也可促进组合物的胶凝。适合的表面活性剂的其它非限制性实例包括2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(乙氧基二甘醇)、聚甘油-10油酸酯(polyglyceryl-10oleate);壬苯醇醚-9(nonoxynol-9)、油醇聚醚-20、癸基葡糖醇聚醚-20(decylgluceth-20)、聚二曱基硅氧烷共聚醇(DimethiconeCopolyol)、硬脂醇聚醚-20(Steareth-20)、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、异鯨蜡醇聚醚-20(Isoceteh-20)、油醇聚醚-20、油醇聚醚-10、月桂醇聚醚-23、壬苯醇醚-10、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-7椰油酸甘油酯；吐温80、司盘80、双棕榈酸十聚甘油酯(decaglyceryldipalmitate)及其組合。在一些方面中，表面活性剂可具有抗真菌性质，其可产生与特比萘芬的组合或协同的抗真菌活性。表面活性剂可以任何适宜的量存在，例如但不限于约5%至约50%w/w。在一些方面中，制剂可以任一适宜量包含至少一种防腐剂。防腐剂的存在量可为小于约2%w/w。防腐剂可以是水溶性的。适宜的防腐剂的非限制性实例包括曱基异噻唑啉酮、SharonmixMTG、苯氧基乙醇、对羟基苯曱酸曱酯及其^f汙生物。在一些方面中，制剂可以任一适宜量包含至少一种渗透促进剂。至少一种渗透促进剂的存在量可小于约20%。渗透促进剂可辅助将活性药物递送至皮肤和/或曱。渗透促进剂的非限制性实例包括尿素、乙酸、水杨酸、二曱亚砜、乙氧基二甘醇、异鲸蜡醇聚醚-20、二曱基异山梨醇及其组合。出人意料地，本发明人已经观察到在一些制剂中，在制剂中包含尿素可抑制特比萘芬递送到曱床。可以使用本领域已知的任何适宜的渗透促进剂。在一些方面中，制剂可以任一适宜量包含至少一种电导增强剂，例如但不限于NaCl、KC1、石克酸钠、柠檬酸钠、石典化钠、乙酸钠、乙酸钾、乳酸钠、磷酸钾及其组合。电导增强剂的存在量可最多为约5%。在一个方面中，电导增强剂的存在量可最多为约1%。本发明人已经观察到浓度大于约2%的电导增强剂可抑制从本发明的制剂离子电渗药物递送特比萘芬，这可能是由于竟争的原因。在一些方面中，本发明的制剂被配制为电导率大于约1.0mSi/cm。在一个方面中，本发明的制剂在pH约4.5时的电导率范围为约3.0至约25.0mSi/cm。在一些方面中，制剂可包含稳定剂，例如但不限于纤维素衍生物、PVA、PVP、MC和HPMC。在一些方面中，制剂可包含至少一种其它活性试剂，例如抗真菌剂、抗生素、抗病毒剂、镇痛剂及其组合。在一个方面中，制剂的至少一种非特比萘芬成分也可具有抗真菌性质。在一些方面中，制剂可包含用于激活真菌孢子的孢子活化剂。在一些方面中，配制设备的电刺激以活化孢子，然后可使用本发明的组合物处理。在一些方面中，制剂可包含其它药学和化妆品领域已知的赋形剂，例如但不限于着色剂、增裯剂、抗氧化剂、乳化剂、保湿剂和香料。本发明的组合物可配制成任何适宜的物理形式，例如4旦不限于，液体、凝胶、乳膏、流体、喷雾、分散剂或乳剂。在一些方面中，包含特比萘芬、水和非离子型表面活性剂的制剂为凝胶形式。凝胶形式有助于与离子电渗治疗设备一起方便地处理和方便地使用。在一些方面中，如上所述，非离子型表面活性剂为胶凝剂。或者，除了非离子型表面活性剂外，可将胶凝剂加入到制剂中。可以使用任何适宜的胶凝剂，例如但不限于羟乙基纤维素、羟曱基纤维素、曱基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、羟丙基纤维素及其组合。在一个方面中，本发明的制剂可以任何适宜的方式与水凝胶(包括离子和非离子水凝胶)混合。在一些方面中，适宜的水凝胶可包含磺基、和/或羧ii基和/或季铵基团。在另一个方面中，本发明提供了特比萘芬与乙酸的盐，例如特比萘芬乙酸盐或任何由特比萘芬与乙酸的反应产物形成的适宜的盐。本发明提供了药物组合物，其包含特比萘芬与乙酸的盐。该组合物还可包含至少一种溶剂。在一个方面中，该组合物包含特比萘芬乙酸盐、水和至少一种水溶性或可与水混溶的非离子型表面活性剂。该组合物还可包含特比萘芬碱和乙酸。该组合物可包含任何上述适宜的赋形剂。特比萘芬乙酸盐和/或其制剂可以任何适宜的方式与任何适宜的水凝胶混合。此外，本发明提供了乙酸与特比萘芬的任何适宜的组合(combination),如与特比萘芬碱和/或与特比萘芬HC1和/或特比萘芬酸加成盐(acidsalt)和/或与离子化的特比萘芬的组合。在一个方面中，该制剂可仅从乙酸、水和特比萘芬制成。在另一方面，该制剂还可包含水凝胶。任选地，中和乙酸的特有气味的芳香物质或装置(means)可包含在该制剂中。乙酸特比萘芬盐可用于制备用于治疗任何适宜疾病的药物，例如治疗真菌感染。在一个方面中，乙酸特比萘芬盐可用于治疗曱癣。本发明人已经利用体外测试表明了，离子电渗递送包含特比萘芬乙酸盐的制剂导致递送约150pg/cm2的特比萘芬到曱床。在相似的条件下，特比萘芬碱的制剂导致递送约10吗/0112到曱床，且特比萘芬HC1的制剂导致递送约45吗/cir^到曱床。特比萘芬乙酸制剂与其它形式的特比萘芬相比导致明显递送更多的特比萘芬到曱床。乙酸盐可以通过任何适宜的方法制备。在一个方面中，该盐通过4吏特比萘芬游离碱与乙酸反应制备。可将乙酸添加至特比萘芬游离碱中。可使用任何适宜的量和浓度的乙酸。在一个方面中，使用最多约99%w/w的乙酸。在一个实例中，使95%的乙酸与特比萘芬碱混合。然后分离产物。或者，可以在制剂中通过乙酸与特比萘芬碱的反应原位制备乙酸盐，所述制剂可含有乙酸、特比萘芬碱和其它成分，且其中不分离特比萘芬乙酸盐。其它方法包括原位产生乙酸。可以制备包含特比萘芬碱和含乙酸根(acetate)的化合物(如乙酸盐，如乙酸钠或乙酸酐)的制剂。通过例如^f吏用离子电渗治疗设备将电流施加到该制剂上，且该电流通过例如在电解过程中释放质子促进乙酸的电产生(electrogeneration)。然后产生的乙酸可原位与特比萘芬游离碱反应以形成特比萘芬乙酸盐。该方法不限于制备乙酸盐，还可用于制备特比萘芬的任何适宜的酸加成盐。可以将特比萘芬乙酸盐和/或特比萘芬与乙酸的混合物加入到水凝胶中。在体外研究中观察到其中含更高浓度特比萘芬的水凝胶乙酸特比萘芬制剂与含较低浓度特比萘芬的相似制剂相比递送更多的特比萘芬到曱床。例如，含约2.67%w/w特比萘芬的水凝胶乙酸特比萘芬制剂与含约5.5%w/w特比萘芬的制剂相比递送的特比萘芬明显较少。设备在一个方面中，本发明提供了用于治疗曱癣的设备，其包含离子电渗治疗设备，其中该离子电渗治疗设备包含本发明的特比萘芬组合物。在一个方面中，其中特比萘芬制剂通过离子电渗疗法递送，该制剂可与任何适宜的离子电渗治疗设备组合使用。本文使用的术语"设备"和"离子电渗治疗设备"包括"离子电渗贴片(patch)"、"电动操作设备(electricallyoperateddevice)"和"电动搡作贴片"，且将可互换地代表任何用于电递送物质的方法或设备，包括电输送、离子渗入疗法(iontophoresis)、电渗透和电穿孔。该设备可为本领域的任何设备，其可为薄且易弯的或非薄和/或不易弯的。本文使用的术语'薄'是指小于约5mm厚。本文所用的术语'易弯的'是指该设备是可折叠的和/或适合任何体表面(例如，但不限于脚趾或手指)。该设备可为轻重量的设备。在一个方面中，该设备的重量可为约2g至约10g。在一些方面中，该设备可更重或更轻。该设备可通过任何适宜的电源(例如但不限于电耦或电池)给予动力，所述电源可以整合到该设备上或可以为外部组成。设备可以制造成包含本发明的特比萘芬制剂，或该制剂可以例如作为试剂盒的一部分单独施加，例如在使用前施加。在一个方面中，治疗曱癣的试剂盒的特征为本发明的离子电渗治疗设备和特比萘芬组合物。适宜设备的非限制性实例描述于美国专利申请，公开号20050038375Al中，其在此引入作为参考。图la显示的为离子电渗治疗设备10的一个非限制性实例，其适合用于本发明的制剂，且其描述于美国专利申请，公开号20050038375Al中。设备10包含对应电极(counterelectrode)12,有效电才及(activeelectrode)14和电源16,设置在框架18上，其中对应电极12和有效电极14与电源16电连接。图lb显示的为贴于脚趾上的设备10a或10b。在一个方面中，其中包含特比萘芬、水和表面活性剂的制剂为凝胶形式，该凝胶可设置在设备上或设置在身体的治疗区域上，而没有泄露问题。该凝胶可直接或间接设置在离子电渗治疗设备的任一适宜的元件上，例如设置在至少一个电极上，或可设置在保持元件(holdingelement)上/保持元件中，如无纺制剂保持器，或在水凝胶上/水凝胶中。可将包含小于约10mg特比萘芬的制剂施加到设备上。在一个方面中，可将包含小于约2mg特比萘芬的制剂施加到设备上。在一个方面中，可将包含最多lmg特比萘芬的制剂施加到用于治疗的设备上。特比萘芬离子是带正电的，且因此该制剂可设置与阳极接触，使得从离子电渗治疗设备产生的电流可促进将带电的特比萘芬离子从阳极递送到被感染的身体区域，例如皮肤和/或曱。在另一方面中，其中使用交流电，特比萘芬制剂可被设置在阳极和阴极之下。设备可被配制以提供任何适宜的电流密度，从而将特比萘芬制剂递送至曱。在一个方面中，其中设备尤其用于将特比萘芬递送至曱床和曱母质(nailmatrix),可以提供大于约100pA/cn^的电流密度。在一个方面中，其中该制剂包含至多约1%的特比萘芬，且该设备用于将特比萘芬递送至甲床和甲母质，可以提供约400pA/cm2和更高的电流密度。本发明人发现增加电流密度使得特比萘芬向曱的递送增加，然而较低电流密度和较高电流密度递送的特比萘芬的量之间的差异并不显著。出人意料地是，观察到使用较高电流密度与较低电流密度相比，特比萘芬的分布明显不同。在大于300|xA/cm2的电流密度，明显更多的特比萘芬从制剂递送至曱床。局部使用本发明的特比萘芬制剂可用于局部治疗真菌感染。在一个方面中，其中特比萘芬制剂用于局部使用，如上所述的制剂可以为凝胶，可以施加到净皮感染的身体区域，例如曱和/或皮肤以治疗该区域。该制剂可直接施加到身体，或可以包含在—皮动贴片(passivepatch)中，然后可以将^皮动贴片施加到净皮感染的身体区域。可以使用本领域中所述的任何适宜的被动贴片。治疗真菌感染在一个方面中，本发明提供了一种治疗真菌感染的方法，该方法包括给予治疗有效量的本发明的特比萘芬组合物。本文所用的术语治疗('treatment'、'treat'和'treating')包括任何真菌感染(如曱癣)的治疗，且包括在易患疾病的对象中预防感染或疾病的发生；抑制感染或疾病，即阻止其发展；和/或緩解疾病，即使疾病消退。緩解疾病是指受试者的情况得到改善，包括:但不限于临床改善、微生物学改善和美观改善。本发明的特比萘芬制剂可用于治疗任何适宜的真菌感染。在一些方面中，特比萘芬制剂用于治疗由皮肤真菌(dermatophytes)、念珠菌(candida)和霉菌中的至少一种及其组合引起的真菌感染。在一个方面中，本发明的特比萘芬制剂用于治疗曱癣。曱癣是曱及周围皮肤的真菌感染。在最常见形式的曱癣中，真菌侵入曱板(nailplate)下的曱床，在曱下皮开始，然后在附近移行通过下面的曱母质。通常，曱癣的口服治疗将活性药物递送到曱床以治疗感染。真菌感染，如曱癣，可通过将离子电渗治疗设备施加到被感染的曱区域进行治疗。该设备可包含特比萘芬制剂，如以上述适宜的物理状态，如凝胶或流体状态。特比萘芬制剂可任选包含在保持器或其它药物保持装置(means)中。在一个方面中，其中制剂不附着在设备上，该制剂可施加到设备的电极上或直接施加到待治疗的曱区域。在一个方面中，该设备可包含装置(如膜)，其对于特比萘芬离子是可渗透的，且对于该制剂的至少一种其它成分是基本上不可渗透的。可以这样配制膜使得仅有活性特比萘芬分子或离子将与甲接触。可以防止其它制剂成分(其可以与离子竟争或可能对皮肤或曱有害)与甲或皮肤接触。适宜的选择性屏障膜的非限制性实例包括离子交换膜和/或特定孔径的膜。特比萘芬组合物可以通过离子电渗疗法给药。受试者可使待治疗的被感染的曱区域与设备接触。在一些方面中，设备与身体区域的接触导致设备与曱之间的电路闭合，且电流促进特比萘芬离子从制剂递送到曱和周围区域上和其内部以治疗曱。在施用设备的最后，可将设备从身体区域移除。施用时间可以改变。在一些方面中，施用时间为约1小时至约24小时或其等效时间。施用的等效时间是指施用时间可以分段，而总时间是相同的。例如，i殳备和/或制剂可施用例如24小时，其相当于每天施用8小时，持续3天。在一些方面中，施用时间为约5小时至约24小时。在一个方面中，施用时间为过夜，使得可以过夜给药该组合物。然而，在一些方面中，施用时间可以更少或更多。一段时间以后，设备可以从与身体区域的接触状态移除，接触时间可以任选预定，或根据所需剂量、电极耗竭的时间、或直到观察到足够的效果或观察不到更多改善的时间而确定。移除设备后，活性药物可进一步通过例如从曱板和上层曱扩散到曱母质和曱床而递送。可以将此考虑到其中来设计治疗方案和治疗频率。例如，可以重复治疗曱直到甲被活性药物饱和或接近饱和，之后等待一段时间，直到活性药物或部分活性药物分布到曱床和/或曱母质，和/或直到曱不再饱和或接近饱和。药物饱和后的等待时间可为几天或甚至几周。等待时间可为至少约3天或更长。当与最初的递送相比，基本上不再有或仅有非常少的量的药物从制剂递送到甲时，可确定饱和。在一些方面中，使用设备前，可以实施预治疗。预治疗的非限制性实例包括施用清洁剂，使用增加水分的组合物，剪指曱，去除干皮，沐浴，软化治疗，施用抗刺激剂，施用渗透增强剂，加热，微穿孔(microporation),电刺激，施用包含药物活性成分的制剂，施用包含化妆活性成分的制剂，或它们的组合。在一个方面中，将尿素和盐(如NaCl)的预治疗施用到被感染的曱或周围区域或其组合。预治疗可包括约10%至约30。/。w/w的尿素和约1%至约10%w/w的NaCl。被感染的区域可被预治疗任何适宜的时间，该时间范围为约20分钟至约2小时。在一些实施方案中，预治疗可最高为约24小时。可以使用闭合(occluding)预治疗位点的装置(mean)。适宜的闭合的装置可包括石膏。预治疗可在没有电流或有电流下施加。在一些方面中，施加设备后，可以对身体区域施加后治疗。后治疗的非限制性实例包括施用闭合制剂(occlusionformaulation)、施加清洁剂、冷却、施加指曱油、施加包含药物活性成分的制剂、局部施用本发明的特比萘芬制剂、施加包含美容活性成分的制剂，或它们的组合。治疗可以任选为一次治疗或可以以任何适宜的时间间隔重复治疗任何适宜的次数。在一个方面中，治疗为一周l次，或每天重复或一周几次，持续约1个月或最多约3个月。在一些方面中，治疗可以超过3个月，例如最多约1年。在一个方面中，治疗可以每天进行以实现曱被特比萘芬饱和。在一些情况中，曱的饱和或接近饱和会需要每天治疗达约1周至约3周。在一些个体中，较少治疗后或较多治疗后，发生饱和。在其它治疗前会有等待时16间。所述等待时间可以为几周。在一些情况中，等待时间可以更长或更短。等待时间后，可以给予其它加强治疗每周1次或几次，其可为连续的或不连续的治疗。可以给予加强治疗最多约1年。使用本发明可以促进减轻和消除真菌感染。效果持续时间可受使用时间和频率、所用电流的类型和量、病况的严重程度和递送并存在于曱和母质中的特比萘芬的失活的影响。治疗效果的持续时间可以改变。重复使用可对持续时间和治疗结果的程度具有协同效果。图2图示的为根据本发明的典型治疗。如上所述治疗区域可被预治疗(100)。然后可将设备和制剂施加到曱和/或周围皮肤区域的治疗区域，使得电流促进特比萘芬递送到曱和/或周围区域(200)。如上所定义的一段时间后，设备和/或制剂可从治疗区域移除(300)。如上所述，治疗区域可任选进行后治疗(400)。如上所述可再次施用相同的设备、不同的设备或相同设备的不同样品，且该治疗可以以适宜的时间间隔重复(500)。可重复施用直到药物在曱中饱和或接近饱和。可预先计算达到饱和的平均治疗次数，且对于每个患者使用相同的次数，或该次数可根据每个个体来计算。可等待一段时间使药物扩散到曱母质和/或曱床(600)。可预先计算药物扩散到曱床的平均等待时间且对于每个患者普遍使用该时间，或可根据每个个体或个体的具体参数计算等待时间。参数可包括，但不限于，年龄、性别、疾病的严重程度、曱电阻、体重、身高和用药史。设备和/或制剂的治疗和施用可根据需要重复(700)。在一个方面中，该治疗可以配备成家用型。在其它方面中，治疗可以在有监督的条件下进行。注意，口服给药特比萘芬(兰美扦，lamisil)通常包括每天给药1片250mg的片剂。本发明的制剂配制成每天向身体递送基本上少于100mg的特比萘芬。本发明的制剂可每天向身体递送基本上少于1mg的特比萘芬。在一个方面中，本发明的制剂配制成向曱床递送的特比萘芬的量大于特比萘芬的MIC的1000倍。特比萘芬的曱渗透进行下述实验1-10以证明本发明的特比萘芬制剂通过被动递送和电流的影响促进特比萘芬向曱的递送。设计这些实验也用于证明使用电流改善了特比萘芬从本发明的制剂到曱的递送。实验l-使用主动离子电渗疗法，特比萘芬从根据本发明一个方面的特比萘芬制剂体外渗透的研究利用Franz池(Franzcells),进行体外渗透研究以说明特比萘芬从本发明的制剂向曱的渗透。使用包含特比萘芬HC1(1%),Pluronic127(20%)和双去离子水(79.0%)的制剂。发现使用猪指曱，在使用加电的离子电渗治疗设备(其具有石墨递送电极和4艮/氯化4艮对应电极)的100pA/cn^的电流影响下，特比萘芬以高于MIC的量递送到曱。实验2-使用主动离子电渗疗法，特比萘芬从根据本发明一个方面的特比萘芬制剂体外渗透的研究利用Franz池，进行体外渗透研究以表明特比萘芬从本发明的制剂渗透向曱的渗透。使用包含特比萘芬HC1(1%),Pluronic127(25%),对羟基苯曱酸曱酯(0.3%),SharonmixMTG(0.1°/。)和双去离子水(73.6%)的制剂。发现使用猪指曱，在使用加电的离子电渗治疗设备(其具有石墨递送电极和银/氯化银对应电极)的100(xA/cn^的电流影响下，特比萘芬以高于MIC的量递送到曱。实验3-使用被动递送(局部施用)的根据本发明一个方面的特比萘芬制剂的体外渗透研究利用Franz池，进行体外渗透研究以表明通过被动递送特比萘芬从本发明的制剂向曱的渗透。使用包含特比萘芬HC1(1%),Phtfonic127(25%),对羟基苯曱酸甲酯(0.3%),SharonmixMTG(0.1%)和双去离子水(73.6%)的制剂。发现使用猪指曱，特比萘芬以高于MIC的量递送到曱。实验4-使用局部递送与主动离子电渗疗法相比，特比萘芬从本发明的特比萘芬制剂体外渗透的比较从包含特比萘芬HC1(1%),Pluronic127(25%),对羟基苯曱酸曱酯(0.3%),SharonmixMTG(0.1%)和双去离子水(73.6%)的制剂，检测特比萘芬向猪指曱的体外递送，；险测在没有电流下被动进行或在使用加电的离子电渗治疗设备(其具有石墨递送电极和银/氯化银对应电极)的100|iiA/cm2电流的影响下进行。观察到使用电流(主动离子电渗疗法)特比萘芬递送到曱的量是使用被动递送特比萘芬递送到曱的量的1.5倍多。实验5-测定特比萘芬从本发明的特比萘芬制剂向曱床的递送如上所述制备特比萘芬制剂。使用猪蹄(porcinehoove)作为模型筛选制剂。在死亡几小时内从猪腿移除组织，冷冻存储猪蹄不超过12个月。使用有Neoflon曱适配器(adapter)(特别设计用来保持曱)的Franz扩散池进行体外递送研究。在每个检测(主动)或对照(被动)组中使用一些曱。每次递送前，实验用的曱在双蒸水(DDW)中浸泡24小时以完全水合。每个曱放在适配器中，在接收区域中外部背側面向药物制剂开放，且内部腹侧面与磷酸盐緩冲盐水(PBS)溶液(5ml)接触。实验过程中安放的曱在37。C孵育。将500^1等分部分的制剂施加到曱的暴露给药区域，然后密封以避免蒸发。在每个活性池(activecell)中，Ag/AgCl阴极电极插在接收室中，且石墨电极固定在供体室(donorchamber)中。使用电源施加恒定的直流电。药物制剂放在供体区域(donorcompartment)中。以特定的间隔从接收区域取出0.1ml样品，且通过HPLC检测特比萘芬的量。也进行被动实验(没有施加电流)以与主动实验进行比较。每个实验的最后，从供体区域中移出制剂。从接收区域收集PBS溶液，并收集曱进行HPLC分析。清洁甲，并将给药区域剪成小块，用DDW孵育16小时(平均值)。HPLC分析之前，从甲洗脱特比萘芬。将特比萘芬制剂施加到曱的表面(仅l次)，保持24小时。然后从供体区域中移除制剂，且将该池(cell)再保持组装状态120小时，没有电流。从接收区域取出样品(100nl)(时间=0)。在从时间0开始的48小时从接收区域取出另外的样品。在实验的最后，(从时间0开始的120小时)，拆卸池，且从接收区域(甲床)收集曱和PBS溶液用于HPLC分析。通过HPLC检测在曱和在接收区域緩冲液中的特比萘芬的量。在另一个实验中，将特比萘芬制剂施加到曱的表面，每天1次24小时，间隔，总共72小时。孵育24小时后，从供体区域移出制剂，并清洁曱。随后，将"新鲜"制剂加入到供体区域中，再保持24小时。曱用制剂孵育48小时后，从接受区域(曱床)取出样品(10(Hi1)。然后，孵育72小时后，收集从接收区域取出的曱、制剂和PBS用于HPLC分析。19实验6使用实验5中描述的方法检测电流密度逐渐增加对于特比萘芬渗透(10/0特比萘芬与1%NaClw/w—起配制)到曱板和渗透到曱床(接收区域)的作用。施加升高的电流密度(100-500^iA/cm2),且48和72小时后从接收区域进行取样。72小时后进行曱取样。对照实验包括使用被动扩散池(没有电流)递送相同的制剂。在接收区域(曱床)中，与被动组相比，在主动组之间(400和500^A/cm2)记录到明显的特比萘芬含量增加，表明药物仅在高电流密度下渗透到曱的更深层并渗透到曱床，如图3所示。在甲中，与被动组相比，在每个主动组(IOO,200,300,400和500nA/cm2)之间记录到明显的特比萘芬含量增加，如图4所示。实验7单次给药之后检测特比萘芬从曱到曱床的扩散。在电流密度为300、400或500i!A/cm2下，曱用含1%特比萘芬HC1和1%NaClw/w的制剂孵育24小时。对照实验包括使用被动(没有电流)扩散池递送相同的制剂。如上述实验5所述，24小时后，从供体区域移出制剂，且将该池再保持组装状态120小时，没有电流。曱和接收区域(曱床等价物)中的特比萘芬含量Oig/cm勺如图5中所示。可以看到，用制剂孵育24小时后立即检测，所有检测组的接收区域中仅检测到少量的特比萘芬。再扩散2段时间(48和120小时)后，仅在较高的电流密度下(400和500ixA/cm"记录到药物含量的增加。在净皮动对比池中，在接收区域中在任何时间点都没有检测到特比萘芬。实验8检测NaCl浓度增加对于递送1%或2.5%特比萘芬HC1的效果。施加单次电流密度500jiA/cm2，保持72小时。作为对照，在相同条件没有电流下检测被动组。在主动或被动组中，NaCl浓度增加(从1%至2.5或5%，在1%特比萘芬HC1的制剂中)不增加药物递送到曱和接收区域的量。在含2.5%特比萘芬HC1的制剂中，在主动组中，NaCl浓度增加(从1%至2.5或5%)明显抑制药物向曱和接收区域的递送，如图6和7所示。20实验9检测药物浓度对特比萘芬HC1通过猪指曱的离子电渗递送的效果。制备不同的制剂，这些制剂含有不同浓度的特比萘芬HCl(P/o,2.5。/。或5%)和1%NaCl。在这些实验中，施加单次电流密度500pA/cm2，保持72小时。作为对照，在相同条件没有施加电流下检测被动组。特比萘芬在制剂中的浓度增加(从1%至2.5%或至5%)明显增加了主动组的曱中特比萘芬含量，如图9所示。在被动组中的增加主要在1°/。至2.5°/。之间。与曱中含量增加相反，特比萘芬在主动组的接收区域(曱床)中的含量明显降低。在被动组中，没有记录到在接收区域中的特比萘芬含量的差异，如图8所示。实验10检测尿素对于增加特比萘芬HC1向曱板和曱床的渗透的能力。猪指曱用含1%特比萘芬、P/。NaCl和20。/。尿素的制剂孵育72小时。使用没有尿素的相同制剂进行对比实验。在电流密度50(HiA/cn^下检测这两个制剂。与对照组相比，在制剂中存在20%尿素明显降低接收区域中的药物含量。在有或没有尿素的两个组之间曱中的药物含量没有差异。L说W实施例1制备下述制剂:成分%w/w去离子水73.6PluronicF12725特比萘芬HC11对羟基苯曱酸曱酯0.3SharonmixMTG0.1制剂的pH为2.98，且电导率为1315微西门子/cm。实施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>将对羟基苯曱酸甲酯利用加热溶于水中。搅拌该混合物，然后将该含水混合物冷却至0°C至约4°C。然后加入Pluronic127和SharonmixMTG并搅拌直到乳化剂完全溶解。然后将特比萘芬HC1加入到该澄清的液体溶液中，并搅拌混合物(同时冷却)直到完全溶解(dissolution)。所得组合物的pH为约3.0至约4.0。在该pH范围下，特比萘芬带正电。实施例3如上实施例2所述制备下述制剂:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例5如上实施例2所述制备下述制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例6如上实施例2所述制备下述制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例7制备下述制剂:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>将对羟基苯曱酸曱酯利用加热溶于水中。搅拌混合物，然后将含水混合物冷却至0。C至约4°C。然后加入Pluronic127和SharonmixMTG，并搅拌直到乳化剂完全溶解。然后加入壬苯醇醚-9、乙酸和乙酸钠，并4觉拌直到完全溶解。然后将特比萘芬碱加入到该澄清液体溶液中，搅拌混合物(同时冷却)直到完全溶解。所得组合物的pH为约3.0至约4.0。在该pH范围下特比萘芬带正电。实施例8如实施例7所述制备下述制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例9制备下述制剂:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>将特比萘芬碱溶于乙酸和乙氧基二甘醇的混合物中。然后将该混合物溶于水中，同时搅拌。然后加入乙酸钠并溶解，同时搅拌。搅拌混合物，同时加热至最高40。C。然后将羟乙基纤维素加入到澄清液体溶液中，并搅拌混合物同时冷却直到完全溶解并凝胶化(gellification)。搅拌该凝月史，并冷却至室温。所得组合物的pH为约3.0至约4.5。在该pH范围下特比萘芬带正电。实施例10制备下述制剂:成分%w/w双蒸水加至100曱基纤維素1.0羟乙基纤维素4.0特比萘芬HC11.0冰醋酸20.0KC11.0氲氧化钠至pH3.5聚甘油-10油酸酯10.0将特比萘芬HC1溶于乙酸和聚甘油基-10油酸酯的混合物中。然后将该混合物溶于水中，同时搅拌。随后加入氢氧化钠并溶解，同时搅拌。搅拌该混合物，同时加热至40。C。然后将羟乙基纤维素和甲基纤维素加入到该澄清液体溶液中，并搅拌混合物同时冷却直到全部溶解并凝胶化。搅拌该凝胶并冷却至室温。所得组合物的pH为约3.0至约4.5。在该pH范围下特比萘芬带正电。实施例11如实施例10中所述制备下述制剂:成分%w/w双蒸水加至100羟乙基纤维素1.0特比萘芬HC11.0冰醋酸20.0KC11.0使用如实验5所述的方法检测该制剂通过离子电渗疗法并渗透到曱床的递送。一次治疗后，发现递送到曱床的特比萘芬的量大于约74吗/cm2。实施例12<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>使用如实验5所述的方法检测该制剂通过离子电渗疗法并渗透到曱床的递送。一次治疗后，发现递送到曱床的特比萘芬的量大于3(Hig/cm2。实施例13通过将制剂滴加到水凝胶上，将来自实施例9的制剂与水凝胶组合。实施例14通过将制剂滴加到水凝胶上，将来自实施例IO的制剂与水凝胶组合。实施例15<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>将特比萘芬碱与乙酸混合以形成溶液形式的特比萘芬乙酸盐。实施例16通过滴加至水凝胶上，将实施例15中制备的组合物与水凝胶组合，使得特比萘芬碱的终浓度为5.5%。本发明克服了
背景技术：
中特比萘芬组合物的缺陷，其中本发明的特比萘芬制剂被配制成通过离子电渗疗法最优的递送，以改善向曱床的递送并改善对于甲癣的治疗。从上述说明中本领域技术人员能够理解本发明各个方面的宽的技术能够以多种形式实现。因此，虽然本发明各方面已经通过其相关具体实施例进行了描述，但是本发明各方面的正确的范围不应限于此，因为技术人员在研究说明书和下述权利要求后其它改变将是明显的。权利要求1.药物组合物，其包含特比萘芬化合物、水和至少一种水溶性或可与水混溶的非离子型表面活性剂，其中所述特比萘芬化合物具有至少一种选自下述的形式游离碱形式、酸加成盐形式、离子形式及其组合；且其中基本上没有醇存在。2.权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种水溶性非离子型表面活性剂包括聚氧乙蹄-聚氧丙烯共聚物。3.权利要求1的药物组合物，其中所述活性试剂包括离子形式的特比萘分。4.权利要求1的药物组合物，其包含约0.1%特比萘芬至约2%特比萘芬。5.权利要求1的药物组合物，其包含约0.5%特比萘芬至约1.0%特比萘分。6.权利要求1的药物组合物，其中该组合物为凝胶。7.权利要求1的药物组合物，其包含有效量的特比萘芬化合物，其用于局部治疗真菌感染。8.权利要求1的药物组合物，其包含有效量的特比萘芬化合物，其用于通过离子电渗疗法递送至皮肤和/或曱。9.权利要求1的药物组合物，其包含有效量的特比萘芬化合物，其用于治疗曱癣。10.权利要求1的药物组合物，其中将组合物施加到离子电渗治疗设备和身体区域前，组合物的pH大于4，且施加过程中pH小于4。11.权利要求1的药物组合物，其中施加前，组合物的pH至多为约4。12.权利要求1的药物组合物，其还包含至少一种电导增强剂，该电导增强剂包含最多约1%的NaCl或KC1。13.权利要求l的药物组合物，其还包含胶凝剂、緩沖剂、pH调节剂、渗透促进剂、防腐剂和药物赋形剂中的至少一种。14.权利要求l的药物组合物，其中该制剂的电导率大于3.0mSi/cm。15.权利要求1的药物组合物，其还包含乙酸。16.权利要求l的药物组合物，其用于非口服递送，其中该组合物包含小于约2mg的特比萘芬化合物。17.—种治疗真菌感染的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求1的药物组合物。18.权利要求17的方法，其中给予药物组合物通过离子电渗疗法进行。19.权利要求18的方法，其中给予药物组合物约1小时至约24小时。20.权利要求18的方法，其中给予药物组合物过夜。21.权利要求18的方法，其中将电流施加到制剂上，且其中电流密度大于约300^A/cm2。22.权利要求18的方法，其中将大于0.05mg且小于100mg的特比萘芬施加到身体上。23.—种治疗曱真菌感染的方法，其包括用下述治疗处理曱，其中所述治疗包括使离子电渗递送设备与曱和/或周围区域接触；将与离子电渗递送设备接触的抗真菌药递送至曱和/或周围区域；在治疗末期去除设备；重复治疗多次直到曱被抗真菌药饱和或接近饱和；和曱饱和后等待一段时间，然后进行其它治疗。24.权利要求23的方法，其中等待时间根据一定比例的抗真菌药扩散到甲床的时间来确定。25.治疗曱癣的设备，其包括离子电渗治疗设备，其中该离子电渗治疗设备包括权利要求1的药物组合物。26.权利要求25的设备，其中所述药物组合物包含小于2mg的特比萘分。27.治疗曱癣的试剂盒，其包括离子电渗治疗设备和权利要求1的药物组合物。28.药物组合物，其包含特比萘芬化合物，其中该特比萘芬化合物具有至少一种选自下述的形式游离碱形式、酸加成盐形式、离子形式及其组合，该组合物配制为通过离子电渗疗法递送，其中在将该组合物施加到离子电渗治疗设备和身体区域前，该组合物的pH大于4，且施加过程中pH小于4。29.治疗曱癣的药物组合物，其包含特比萘芬碱和特比萘芬离子、水和非离子型表面活性剂。30.权利要求29的药物组合物，其中基本上没有特比萘芬HC1存在。31.特比萘芬与乙酸形成的盐。32.权利要求31的盐，其中所述盐为特比萘芬乙酸盐。33.权利要求31的盐，其中所述盐包括由特比萘芬与乙酸的反应产物形成的盐。34.—种制备权利要求31的化合物的方法，其中所述盐通过特比萘芬游离碱与乙酸反应制备。35.权利要求34的方法，其中所述盐通过原位形成乙酸，然后使形成的乙酸与特比萘芬石iA应而制备。36.权利要求35的方法，其中所述乙酸通过电产生原位制备。37.药物组合物，其包含权利要求31的特比萘芬盐和至少一种溶剂。38.权利要求37的药物组合物，其包含水、乙酸和至少一种水溶性或可与水混溶的非离子型表面活性剂。39.权利要求31的化合物在制备用于治疗真菌感染的药物中的用途。全文摘要本发明提供了药物组合物，其包含作为活性试剂的特比萘芬化合物、水和至少一种水溶性或可与水混溶的非离子型表面活性剂，其中所述特比萘芬化合物具有至少一种选自下述的形式游离碱形式、酸加成盐形式、离子形式，及其组合；且其中基本上没有醇存在。文档编号A61K31/137GK101677953SQ200880009192公开日2010年3月24日申请日期2008年2月20日优先权日2007年2月21日发明者博阿兹·尼特赞,多伦·法尔德曼,奥里特·肖尔托,戴利亚·杰亚斯,戴维·巴拉克,米凯尔·罗伊兹,雪莉·杜迪-本-亚科夫,雷切尔·莫斯科维茨-西尔弗史密斯申请人:纸型电池有限公司