专利名称：特比萘芬盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成的技术领域，具体而言，本发明涉及一种特比萘芬盐酸盐的 制备方法。特比萘芬盐酸盐((E) -N- (6，6- 二甲基-2-庚烯_4_炔)_N_甲基萘甲胺盐酸 盐)为丙烯胺类广谱抗真菌药物，用于治疗敏感真菌所致的手癣、足癣、体癣、股癣及花纹 斑癣等。能特异性地干扰真菌固醇的早期生物合成，选择性地抑制真菌的角鲨烯环氧化酶 的活性，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，从而达到杀灭或抑制真菌的 作用。特比萘芬盐酸盐具有较大的市场需求，人们渴望拥有一种简单、高产、经济的方 法，可以很容易地大规模生产。现有技术中有多种制备特比萘芬盐酸盐的方法，均以N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐为 起始原料与不同的侧链缩合制得。侧链主要包括炔烃(Tetra. Lett. 1979，34，3145)、醛(CA Patent 1157023)、卤代烃(US Patent5817875 ；Syn. Lett. 1995,931 ；Tetra. Lett. 1996, 37 (1)，57)。以上方法原料难得，或者反应条件苛刻，或者催化剂昂贵，均不适应工业化生产。目前较为常用的侧链是1-卤代-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(US Patent4755534 ； 中国药科大学学报，2001，32(1)，8 ;CN 1139198 ；CN 200410088752)。以上方法中 1_ 溴 _6， 6- 二甲基-2-庚烯-4-炔价格较高，或反应温度过高，反应时间过长，均有一定的局限性。在本发明中，我们选用价廉易得的1-氯_6，6- 二甲基-2-庚烯-4-炔作为起始原 料，以碘化钠(或碘化钾)作催化剂，室温下与N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐反应。经试验，本 方法成本低，反应完全，反应时间大大缩短，完全能够工业化大生产。
发明内容
本发明涉及特比萘芬盐酸盐的制备方法。具体说本发明涉及式(I )所表示的特 比萘芬盐酸盐的制备 本发明的特比萘芬盐酸盐的制备工艺为将一定量的催化剂溶于有机溶剂中，加入1-氯-6，6- 二甲基-2-庚烯-4-炔，再 依次加入碱、N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，于10°C -40°C进行缩合，所得产物在醇的体系中用 氯化氢成盐得特比萘芬盐酸盐，通过醇水混合液重结晶得到合格产品。
背景技术：
所述的催化剂如碘化钠、碘化钾。其用量为0. 05-0. 5 (催化剂与N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的摩尔比)，优选的摩尔比用量为0. 1-0. 2。所述的碱如Na2CO3、NaHC03、K2CO3或KHCO3以及有机碱吡啶、三乙胺或乙醇胺等，优
选的碱为Na2CO3。所述的醇为C1-Cki的直链或支链的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等，优选的醇为乙醇。所述的有机溶剂为C1-Cki的直链或支链的醇、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺，丙 酮、二甲基亚砜或二氧六环等，优选的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。所述的反应的温度为10°C -40°C，优选的温度是20°C -30°C。因此本发明提供了一种简单有效的特比萘芬盐酸盐的制备方法。本方法原料价廉 易得，反应完全，反应时间大大缩短，完全能够工业化大生产。采用上述工艺制备的特比萘芬盐酸盐，含量高，收率高，可用于生产相应的制剂。下面结合具体实例对本发明作进一步描述。
具体实施例方式实施例室温下，将650ml N，N_ 二甲基甲酰胺加入到1000ml三口瓶中，加入7. 5克(0. 05 摩尔)碘化钠，搅拌溶解，滴加78. 5克(0. 5摩尔)1-氯-6，6- 二甲基-2-庚烯-4-炔，反 应1小时。向反应液中依次加入106克(1摩尔)Na2C03、104克(0.5摩尔)N-甲基-1-萘 甲胺盐酸盐，20°C -30°C反应4小时。过滤除去反应液中的固体，浓缩的褐色液体，加入600ml乙酸乙酯，混合均勻，以 适量水洗涤，分去水层，有机层干燥，浓缩得140克褐色液体。用500ml无水乙醇，搅拌下， 向反应液中通入适量干燥的氯化氢，室温搅拌半小时，浓缩得200克黄色固体。固体用适量30% (体积比)乙醇水溶液，加热溶解，冷却析晶，过滤，干燥得白色固 体140克，收率85. 4%0
权利要求
一种特比萘芬盐酸盐的制备方法，其特征在于将一定量的催化剂溶于有机溶剂中，加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，再依次加入碱、N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，于10℃-40℃进行缩合，所得产物在醇的体系中用氯化氢成盐得特比萘芬盐酸盐，通过醇水混合液重结晶得到合格产品。
2.根据权利要求1，所述的催化剂如碘化钠、碘化钾，其用量为0.05-0.5(催化剂与 N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐的摩尔比)，优选的摩尔比用量为0. 1-0. 2。
3.根据权利要求1，所述的有机溶剂为C1-Cki的直链或支链的醇、四氢呋喃、N，N-二甲 基甲酰胺，丙酮、二甲基亚砜或二氧六环等，优选的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1，所述的碱如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3以及有机碱吡啶、三乙胺 或乙醇胺等，优选的碱为Na2C03。
5.根据权利要求1，所述的醇为C1-Cltl的直链或支链的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等，优 选的醇为乙醇。
全文摘要
本发明涉及特比萘芬盐酸盐的制备方法。将一定量的催化剂碘化钠(或碘化钾)溶于有机溶剂中，加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，再依次加入碱、N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，于10℃-40℃进行缩合，所得产物在醇的体系中用氯化氢成盐得特比萘芬盐酸盐，通过醇水混合液重结晶得到合格产品。本方法原料价廉易得，反应完全，反应时间大大缩短，完全能够工业化大生产。
文档编号A61P31/10GK101870655SQ20091013096
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月21日 优先权日2009年4月21日
发明者侯鹏, 周津梅, 宋志涛, 张培龙, 李玉宽, 石和鹏 申请人:扬子江药业集团北京海燕药业有限公司;扬子江药业集团有限公司