含有胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素的合剂的制作方法

专利名称：含有胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素的合剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，它包含胰岛淀粉样多肽类 (amylin peptide)禾口长效姨岛素妝(protracted insulinpeptide)。
背景技术：
糖尿病是一种利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢疾病。在糖尿病的治疗中，提出并采用了多种多样的胰岛素制剂。一些市售胰岛素制剂 的特征是起效快，另一些制剂的起效相对较慢，但是作用时间却或多或少有所延长。人胰岛素由称为A链和B链的两条多肽链组成，两条链分别含有21个和30个氨 基酸残基。A链和B链通过两个胱氨酸二硫键相互连接。在最近十年内，开发出了多种人胰 岛素类似物。它们被设计成具有特殊的作用特征，即快速起效或作用持续。在糖尿病治疗中的另一种有价值的肽是胰岛淀粉样多肽(amylin)。人胰岛淀粉样 多肽是一种37个氨基酸长的肽，所具有的理化性质为其用作药物造成了麻烦。具体来讲， 它具有离体(ex-vivo)形成原纤维的倾向，并且由于沉淀而变得不起作用。目前有一种称 为Symlin 的上市药品含有人胰岛淀粉样多肽的类似物(普兰林肽(pramlintide))，其中 在位置25、28和29上的3个氨基酸分别被脯氨酸取代。这实质上改善了形成原纤维的倾
向。然而，甚至是普兰林肽也难以在中性PH溶液中保存，因此在一种酸性溶液中提供，即 n
Symlin °Symlin 是经批准的胰岛素的辅助药物。目前是在不同的注射部位，一日三次分开 注射来给予Symlin 。如果患者还使用每天3次胰岛素注射，这就增加到每天共6次注射。为了能够更好地模拟患者在响应葡萄糖代谢中肽的生理特征并限制每日注射次 数，提供在稳定溶液中结合胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽的药物组合物将会是有益 的。发明概述本发明涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉 样多肽类和长效胰岛素肽。本发明还涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀 粉样多肽类和长效胰岛素肽，其中所述药物组合物或所述药物组合物的重配溶液的pH为 约 pH 3. 5 约 pH 5. 5。本发明还涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀 粉样多肽类和长效胰岛素肽，其中所述长效胰岛素肽的时效超过8小时。本发明还进一步描述了用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括胃肠外给予有效 量的本发明药物组合物；以及本发明的包含长效胰岛素肽和胰岛淀粉样多肽类的药物组合 物，所述药物组合物在高血糖症、暴食症(binge eating)和/或贪食症的治疗中用作药物。


图1表示GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂相对于pH的溶解度。该制剂由 0. 6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32 人胰岛素、0. 46mMZn (Ac) 2、30mM 苯酚组成。GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素在pH 6. 5以上时完全沉淀出来。图2表示0. 6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素和50 y M胰岛淀粉样多肽类似 物普兰林肽的混合制剂相对于PH的溶解度。利用左边y轴，用黑线条和正方形将溶液中 GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的浓度对pH作图；利用右边y轴，用浅灰色线条和菱形将 溶液中普兰林肽的浓度对pH作图。图3表示0. 6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素和100 u M普兰林肽的混合制剂相对 于pH的溶解度。利用左边y轴，用黑线条和正方形将溶液中GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素 的浓度对PH作图；利用右边y轴，用浅灰色线条和菱形将溶液中普兰林肽的浓度对pH作图。图4表示采用ThT原纤维形成实验(ThT fibrillation assay)进行评价的类似 于市售Syml in 制剂的普兰林肽制剂的物理稳定性。图5 采用ThT原纤维形成实验在pH 4下进行比较的普兰林肽制剂(5_1)、GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂(5_2)和含有普兰林肽和GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素两 者的混合制剂(5-3)的物理稳定性。图6 在ThT原纤维形成实验中进行比较的不含普兰林肽(6-1)和含有普兰林肽 (6-2)的两种GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂的物理稳定性。定义当本文使用术语“长效胰岛素”或“长效胰岛素肽”时，是指在标准糖尿病模型中 具有受控/持续/延迟时效的胰岛素类似物或胰岛素衍生物，例如猪中药代动力学特征的 ffl^c (pharmacokineticdisappearance)禾口 /本文所使用的“胰岛素”是指在CysA7与CysB7之间以及CysA20与CysB19之间具 有二硫桥并且在CysA6与CysAll之间具有内部二硫桥的人胰岛素、猪胰岛素或牛胰岛素。本文所使用的“胰岛素类似物”是指通过缺失和/或交换在天然存在的胰岛素中 存在的至少一个氨基酸残基和/或添加至少一个氨基酸残基，而具有在形式上可由天然存 在的胰岛素结构(例如人胰岛素结构)衍生的分子结构的多肽。添加和/或交换的氨基酸 残基可以是可编码氨基酸残基，或者是其它天然存在的残基或纯粹合成的氨基酸残基。在本发明多个方面，最多10个氨基酸被修饰。在本发明多个方面，最多8、7、6、5、 4、3、2或1个氨基酸被修饰。本文所使用的“胰岛素衍生物”是指经过化学修饰的天然存在的胰岛素或胰岛素 类似物，例如在胰岛素主链的一个或多个位置引入侧链，或者通过氧化或还原胰岛素中氨 基酸残基的某些基团，或者通过将游离羧酸基团转化成酯基团或酰胺基团。通过使游离氨 基或羟基酰化获得其它衍生物。对于“desB30胰岛素”、“desB30人胰岛素”是指缺乏B30氨基酸残基的天然胰岛 素或其类似物。对于“B1”、“A1”等，分别是指在胰岛素B链位置1上的氨基酸残基(自N末端起 计算)和胰岛素A链位置1上的氨基酸残基(自N末端起计算)。具体位置上的氨基酸残 基还可表示为例如PheBl，这是指位置B1上的氨基酸残基是苯丙氨酸残基。
本文所使用的“胰岛淀粉样多肽类(amylin peptide) ”是指胰岛淀粉样多肽本身、 胰岛淀粉样多肽类似物、胰岛淀粉样多肽衍生物或胰岛淀粉样多肽激动剂。本文所使用的“胰岛淀粉样多肽(amylin) ”是指一种来自胰脏0细胞的37个氨 基酸的人肽激素，称为amylin (胰岛淀粉样多肽)，与胰岛素共分泌。人胰岛淀粉样多肽具 有下列氨基酸序列Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr (SEQ ID N0:1)。因此，结构式为Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2(SEQ ID NO :1)，具有位于2个Cys残基之间的二硫桥及通过肽键与C端氨基酸连 接的酰胺基团。该术语还包括存在于其它哺乳动物物种中，且呈可分离形式的胰岛淀粉样 多肽的变体。至于天然存在的胰岛淀粉样多肽化合物，该术语包括呈分离形式、纯化形式或 自然界不存在的其它形式的这类化合物。胰岛淀粉样多肽的“激动剂”是指体外或体内模拟胰岛淀粉样多肽的一种或多种 作用(或活性)的化合物。胰岛淀粉样多肽的作用包括与被胰岛淀粉样多肽激活或钝化 的一种或多种受体直接或间接相互作用或结合的能力，例如，在W0 2004/037168的实施 例2和3中分别描述的受体结合测定法和比目鱼肌测定法。优选，胰岛淀粉样多肽激动 剂不是降钙素，本文所使用的降钙素是指人肽激素降钙素及其物种变种，例如大鼠、鲑鱼 10 (salmon 10)和鳗鲡的降钙素(包括氨基辛二酸鳗鲡降钙素)。优选的胰岛淀粉样多肽激动剂还可以是与SEQ ID N0:1至少具有60%、65%、 70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%氨基酸序列同一性并且具有胰岛淀粉样多肽活性 的化合物。本发明用途中所包括的示例性胰岛淀粉样多肽激动剂类似物包括美国专利号 5, 686, 41UUS 6，114，304 *6，410，511(AmylinPharmaceuticals Inc)中所描述的胰岛淀 粉样多肽激动剂类似物，所述专利通过引用其全部结合到本文中。胰岛淀粉样多肽的“类似物”或“相似物”或“激动剂类似物”是指结构上类似(例 如通过取代一个或多个天然或者非天然氨基酸或肽模拟物而衍生自胰岛淀粉样多肽的一 级氨基酸序列)于胰岛淀粉样多肽并且在体外或体内模拟胰岛淀粉样多肽作用的化合物。可采用用于本发明的各种胰岛淀粉样多肽类似物的命名法来表示基于序列的肽 以及对任何基础肽胰岛淀粉样多肽序列(例如人胰岛淀粉样多肽)所做的修饰。后面有数 字的氨基酸或前面有上标数字的氨基酸表示，所命名的氨基酸置换基础氨基酸序列中正常 存在于有数字/上标数字的氨基酸位置上的氨基酸。例如“Argl8 Pro25 Pro28_h-胰岛淀 粉样多肽”和“18Arg25’28Pr0-h-胰岛淀粉样多肽”是指具有下列取代的基于“h-胰岛淀粉样 多肽”或“人胰岛淀粉样多肽”序列的肽在残基18上Arg置换His，在残基25上Pro置换 Ala，在残基28上Pro置换Ser。术语“des-Lysl-h-胰岛淀粉样多肽”和“des^Lys-h-胰 岛淀粉样多肽”是指基于人胰岛淀粉样多肽序列的肽中第一个即N端氨基酸缺失。本发明 有益的胰岛淀粉样多肽类似物还可包括胰岛淀粉样多肽的片段，例如EP 289287中所披露 的片段，所述专利的内容通过弓I用结合到本文中。
胰岛淀粉样多肽类似物还包括在SEQ ID NO 1中的至少一个或多个氨基酸位置上 具有插入、缺失和/或取代的胰岛淀粉样多肽。氨基酸插入、缺失或取代的数目可以是至少 1、2、3、4、5、6、10个。可以用其它天然或非天然氨基酸、合成氨基酸、肽模拟物或其它化合物 进行插入或取代。示例性化合物包括但不限于des-Lysl-h-胰岛淀粉样多肽、Pro28_h-胰岛淀粉 样多肽、Pro25 Pro28 Pro29_h-胰岛淀粉样多肽、Argl8 Pro25Pro28-h-胰岛淀粉样多肽、 Pro25 Val26 Pro28 Pro29_h-胰岛淀粉样多肽和Argl8 Pro25 Pro28-des-Lysl_h-胰岛淀 粉样多肽，这些在所治疗的试验动物体内都具有胰岛淀粉样多肽活性(例如引起明显的高 乳酸血(hyperlactemia)继发高血糖)。除了具有胰岛淀粉样多肽特有的活性以外，当与人 胰岛淀粉样多肽相比较时，还发现本发明的某些优选化合物具有更理想的溶解度和稳定性 特征。胰岛淀粉样多肽的“衍生物”是指经化学修饰的胰岛淀粉样多肽，例如通过在胰 岛淀粉样多肽主链的一个或多个位置上引入侧链，或者通过氧化或还原胰岛淀粉样多肽中 氨基酸残基的某些基团，或者通过将游离羧酸基团转化成酯基团或酰胺基团。通过使游 离氨基或羟基酰化获得其它衍生物。胰岛淀粉样多肽衍生物的实例参见国际专利申请W0 2007/104789 (Novo Nordisk A/S)和待审的欧洲专利申请第07116067. 5号。胰岛淀粉样多 肽衍生物的其它实例为N-甲基化胰岛淀粉样多肽，例如以下文献所披露的胰岛淀粉样多 肽类Yan等，PNAS，第103卷，第7期，第2046-2051页，2006，其中胰岛淀粉样多肽在位置 24和26上被N-甲基化。发明详述一方面，本发明涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含 胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽。在本发明的一个方面，所述胰岛淀粉样多肽类是胰岛淀粉样多肽、胰岛淀粉样多 肽类似物、胰岛淀粉样多肽衍生物或胰岛淀粉样多肽激动剂。在本发明的一个方面，所述胰岛淀粉样多肽类是人胰岛淀粉样多肽。在本发明的 一个方面，所述胰岛淀粉样多肽类是Pro25 Pro28Pro29-h-胰岛淀粉样多肽(普兰林肽)。 在本发明的又一个方面，所述胰岛淀粉样多肽类是在位置24和26上被甲基化的人胰岛淀 粉样多肽。在本发明的一个方面，所述胰岛淀粉样多肽类选自专利申请W02007/104789 (Novo Nordisk A/S)中所披露的胰岛淀粉样多肽衍生物。在本发明的一个方面，所述胰岛淀粉样 多肽类选自欧洲专利申请第07116067. 5号(Novo Nordisk A/S)中所披露的胰岛淀粉样多 肽衍生物。要了解的是，有生物活性的胰岛淀粉样多肽激动剂可能具有与C端残基的酸基通 过肽键连接的酰胺基团。一方面，本发明的胰岛淀粉样多肽是人胰岛淀粉样多肽或具有与 C端残基的酸基通过肽键连接的酰胺基团的胰岛淀粉样多肽类似物。在本发明的另一个方面，所述药物组合物中所述胰岛淀粉样多肽类的浓度范围为 约0. 2mg/mL 约1. 2mg/mL。又一方面，所述胰岛淀粉样多肽的浓度为约0. 2mg/mL 约 0. 8mg/mL。再一方面，所述胰岛淀粉样多肽类的浓度为约0. 3mg/mL 约0. 7mg/mL。又一方 面，所述胰岛淀粉样多肽类的浓度为约0. 2mg/mL 约0. 7mg/mL。再一方面，所述胰岛淀粉样多肽类的浓度为约0. 2mg/mL 约0. 4mg/mL。本发明的胰岛淀粉样多肽类能够与以下受体结合或以别的方式直接或间接相互 作用胰岛淀粉样多肽受体，或者胰岛淀粉样多肽本身可与之相互作用而引起生物反应 (例如减少食物摄取)的一种或多种其它受体。本发明的化合物可与胰岛淀粉样多肽受体 结合，其亲和力大于20nM、10nM、5nM，更优选其亲和力大于0. lOnM，亲和力可通过例如下文 所述的胰岛淀粉样多肽受体测定法来测定对于受体结合测定法，可以采用得自胰岛淀粉样多肽3 (a) /CRE-luc细胞的膜。示 踪剂是在N端酪氨酸上用1251碘化的Tyr-普兰林肽。在96孔Optiplate中，将SPA-WGA微 珠(GE HealthcareRPNQOOOl)与膜、示踪剂和一系列稀释的胰岛淀粉样多肽类似物一起在 含有50mM H印es、5mM MgCl2、5mM EGTA、0. 025%吐温20的缓冲液(pH 7.4)中孵育。在室 温下孵育2小时后，将各板离心，并在Topcounter上计数。计算EC50来衡量受体亲和力。一方面，本文所使用的长效胰岛素肽是指在标准糖尿病模型中时效超过8小时的 胰岛素肽。一方面，长效胰岛素的时效至少为9小时。又一方面，长效胰岛素的时效至少为 10小时。再一方面，餐时相关的长效胰岛素的时效范围为9小时 15小时。又一方面，长 效胰岛素的时效类似于市售的甘精胰岛素药物组合物(Lantus )所观察到的时效。一方面，本发明的长效胰岛素肽是胰岛素类似物。又一方面，所述长效胰岛素肽是 胰岛素衍生物。再一方面，所述长效胰岛素肽是在一个或多个位置上(例如在人胰岛素或 desB30人胰岛素的B29位置上)被酰化的胰岛素分子。一方面，本发明的长效胰岛素肽选自GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素、 N e B29-十四烷酰基GlnB3 des (B30)人胰岛素)、N ￡ B29-十三烷酰基人胰岛素、 N e B29-十四烷酰基人胰岛素、N e B29-癸酰基人胰岛素、DesB30 ArgB31 ArgB32人胰岛素 和N e B29-十二烷酰基人胰岛素。一方面，本发明的长效胰岛素肽是GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素。GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素(甘精胰岛素)是作为酸性制剂最新上市的长效 胰岛素类似物，商品名为Lantus 。由于注射时发生沉淀所致，Lantus 的作用时间延长。在本发明的一个方面，在所述药物组合物中，所述胰岛素肽的浓度范围约1. Omg/ mL 约5. 5mg/mL。又一方面，胰岛素肽的浓度为约1. 8mg/ml 约5. 5mg/ml。再一方面，胰 岛素肽的浓度为约2. 5mg/ml 约4. 5mg/ml。再一方面，胰岛素肽的浓度为约3mg/ml 约 4mg/ml。又一方面，胰岛素肽的浓度为约3. 25mg/ml 约3. 75mg/ml。在本发明的又一个方面，所述药物组合物或所述药物组合物的重配溶液的pH为 约pH 3. 0 约pH 5.5。再一方面，pH为约pH 3. 5 约pH 5.0。再一方面，pH为约pH 3.5 约？11 4.5。在本发明的又一个方面，所述药物组合物或所述药物组合物的重配溶液 的pH约为pH 4。在本发明的一个方面，所述药物组合物为溶液。在本发明的另一个方面，所述药物 组合物为固体。在本发明的另一个方面，所述药物组合物用水溶液重配，例如用注射用缓冲 液或注射用水重配。在本发明的另一个方面，所述药物组合物适于通过注射或输注给予。在 本发明的又一个方面，所述药物组合物适于通过皮下给药给予。在本发明的另一个方面，所 述药物组合物适于肌内给药。在本发明的另一个方面，所述药物组合物适于静脉内给药。在本发明的一个方面，所述长效胰岛素肽是GlyA21 ArgB31ArgB32人胰岛素，所述胰岛淀粉样多肽类是Pro25 Pro28 Pro29_h-胰岛淀粉样多肽_h_胰岛淀粉样多肽。在 本发明的又一个方面，所述Pro25Pro28 Pro29-h-胰岛淀粉样多肽_h_胰岛淀粉样多肽的 浓度范围为约0. 2mg/mL 约1. 2mg/mL, GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的浓度范围为约 1. Omg/ml 约5. 5mg/mL。在本发明的再一个方面，包含Pro25Pro28 Pro29_h_胰岛淀粉样 多肽_h-胰岛淀粉样多肽和GlyA21 ArgB31ArgB32人胰岛素的本发明组合物的pH范围为 约 pH 3. 5 约 pH 5. 5。在本发明的另一个方面，所述胰岛素肽是GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素，所述 胰岛淀粉样多肽类是在位置24和26上被甲基化的人胰岛淀粉样多肽。在本发明的又一 个方面，在位置24和26上被甲基化的人胰岛淀粉样多肽的浓度范围为约0. 2mg/mL 约 1. 2mg/mL,GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的浓度范围为约1. Omg/mL 约5. 5mg/mL。在本 发明的再一个方面，包含在位置24和26上被甲基化的人胰岛淀粉样多肽及GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的本发明组合物的pH范围为约pH 3. 5 约pH 5. 5。在本发明的另一个方面，所述长效胰岛素肽是GlyA21 ArgB31ArgB32人胰岛素，所 述胰岛淀粉样多肽类是人胰岛淀粉样多肽。在本发明的又一个方面，所述人胰岛淀粉样多 肽的浓度范围为约0. 2mg/mL 约1. 2mg/mL, GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的浓度范围 为约1. Omg/ml 约5. 5mg/mL。在本发明的再一个方面，包含人胰岛淀粉样多肽和GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的本发明组合物的pH范围为约pH 3. 5 约pH 5. 5。药物制剂一方面，本发明涉及还另外包含锌的药物组合物。在本发明的一个方面，锌与胰岛 素肽的比率为每3个胰岛素分子至少1个锌离子，另一方面，比率为每1个胰岛素分子至少 1个锌离子，另一方面，比率为每3个胰岛素分子至少2个锌离子，又一方面，比率为每6个 胰岛素分子至少5个锌离子。本发明的药物组合物在化学上是稳定的，且在所需pH下是可溶解的。所谓“在指 定PH下可溶解”是指本发明组合物中所含的胰岛素肽和/或胰岛淀粉样多肽类在组合物的 PH下完全溶解，其中用于测定本发明组合物中所含的胰岛素肽和/或胰岛淀粉样多肽类是 否溶解的方法是本领域已知的。一方面，可将所述药物组合物在30，000g下进行离心20分钟，然后可通过RP-HPLC 来测定上清液中的胰岛素肽和/或胰岛淀粉样多肽类的浓度。如果在实验误差范围内，这 个浓度等于原来用于制备组合物的胰岛素肽和/或胰岛淀粉样多肽类的浓度，则胰岛素肽 和/或胰岛淀粉样多肽类在本发明组合物中完全溶解。另一方面，在本发明组合物中的胰岛素和/或胰岛淀粉样多肽类的溶解度可只通 过肉眼检查装有组合物的容器来确定。如果用肉眼看，溶液是澄清的，而且无颗粒物质悬浮 或者沉淀在容器侧壁/底部，则胰岛素和/或胰岛淀粉样多肽类是可溶解的。在配制治疗性肽时的一个基本技术问题是获得可接受的存放期和使用时期。这 需要足够的物理稳定性和化学稳定性。例如，胰岛淀粉样多肽类(例如野生型胰岛淀粉样 多肽)的物理稳定性低下可导致淀粉状蛋白原纤维形成，在样品中观察到的这样的原纤维 是井然有序的线状大分子结构，并最终导致凝胶的形成。类似物普兰林肽在某种程度上解 决了这个问题，但是仍然需要配制成酸性产品，来得时(Lantus)同样被配制成酸性透明溶 液，但在皮下注射时沉淀。
一方面，本发明的药物组合物在物理和化学上是稳定的。又一方面，所述药物组合 物在pH 3.5 pH 5. 5时是稳定的。再一方面，所述药物组合物的物理稳定性和化学稳定 性至少与胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素中最不稳定的组分一样，也就是说药物组合物的 化学稳定性和/或物理稳定性不会不可接受的低于仅单独一个组分的最优制剂的化学稳 定性和/或物理稳定性。在本发明的一个方面，获得基本不合淀粉状蛋白原纤维的药物制剂。可以由本领域技术人员通过例如目测或在ThT原纤维形成实验中，确定溶液剂或 混悬液中原纤维的量。在本发明的一个方面，本发明的药物组合物是“物理上稳定的”药用组合物。用于 这种情况下的术语“物理上稳定的”是指胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽在混合的组合 物中不会彼此破坏稳定，也就是说药物组合物的物理稳定性与单独的胰岛淀粉样多肽类和 长效胰岛素肽中最不稳定的一样。物理稳定性可按照“方法”下的ThT原纤维形成实验来 测定。当然，技术人员应当了解的是，在本发明的组合物中，胰岛素和/或胰岛淀粉样多 肽类的溶解度不仅受其组成及其PH的影响，还受测量溶解度之前保存组合物的温度和时 间的影响。在本发明的一个方面，所述药物组合物包含防腐剂。在本发明的又一个方面，所述药物组合物包含缓冲剂。在本发明的又一个方面，所述药物组合物包含等渗剂。在本发明的又一个方面，所述药物组合物包含稳定剂。在本发明的又一个方面，所述药物组合物包含表面活性剂。作为表面活性剂的实 例可以提及的有阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性离子表 面活性剂。在本发明的一个方面，所述表面活性剂是烷基多葡糖苷。在本发明的一个方面，所述表面活性剂是泊洛沙姆(poloxamer)。在本发明的一个方面，所述表面活性剂是聚山梨酯(polysorbate)(吐温)。另一方面，本发明涉及通过胃肠外给予有效量的药物组合物来治疗高血糖症的方 法，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽。另一方面，本发明涉及用于治疗暴食症或贪食症的方法，所述方法包括胃肠外给 予有效量的药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽。另一方面，本发明涉及用于治疗或预防以下疾病的方法2型糖尿病、葡萄糖耐量 减低、1型糖尿病、肥胖症、高血压、X综合征、血脂异常(dyslipidemia)、认知障碍、动脉粥 样硬化、心肌梗塞、冠心病和其它心血管疾病、中风、炎症性肠综合征、消化不良和胃溃疡， 所述方法包括胃肠外给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和 长效胰岛素肽。另一方面，本发明涉及用于延迟或阻止2型糖尿病的疾病进程的方法，所述方法 包括胃肠外给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛 素肽。另一方面，本发明涉及用于减少食物摄取、减少0细胞凋亡、增加0细胞功能和3细胞量和/或用于恢复3细胞的葡萄糖敏感性的方法，所述方法包括胃肠外给予有效量 的药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽。又一方面，本发明涉及治疗上述任何疾病的方法，所述方法还包括给予有需要的 人药用相关量的GLP-1或GLP-1衍生物。另一方面，与本发明组合物联用的GLP-1衍生 物是指GLP-1 (1-37)、毒蜥激动肽-4(1-39)、其促胰岛素片段、其促胰岛素类似物及其促胰 岛素衍生物。GLP-l(l-37)的促胰岛素片段是其整个序列可存在于GLP-1 (1-37)序列中 且其中至少一个末端氨基酸缺失的促胰岛素肽。GLP-l(l-37)的促胰岛素片段的实例为 GLP-1 (7-37)，其中在GLP-1 (1-37)的位置1_6上的氨基酸残基缺失；以及GLP-1 (7_36)， 其中在GLP-1 (1-37)的位置1-6和37上的氨基酸残基缺失。毒蜥激动肽_4(1_39)的促 胰岛素片段的实例为毒蜥激动肽-4(1-38)和毒蜥激动肽-4(1-31)。化合物的促胰岛素 性质可通过本领域众所周知的体内或体外测定法进行测定。比如，可将化合物给予动物， 监测胰岛素浓度随时间的变化。GLP-l(l-37)和毒蜥激动肽_4(1-39)的促胰岛素类似物 是指其中一个或多个氨基酸残基与其它氨基酸残基互换和/或从中缺失一个或多个氨基 酸残基和/或向其中添加一个或多个氨基酸残基的相应分子，前提条件是所述类似物或 为促胰岛素化合物，或为促胰岛素化合物的前药。GLP-l(l-37)的促胰岛素类似物的实例 为例如Met8-GLP-l(7-37)，其中位置8上的丙氨酸被甲硫氨酸置换且位置1_6上的氨基 酸残基均缺失；Arg34-GLP-1 (7-37)，其中位置34上的缬氨酸被精氨酸置换且位置1_6上 的氨基酸残基均缺失。毒蜥激动肽-4(1-39)的促胰岛素类似物的实例为Ser2ASp3-毒 蜥激动肽-4(1-39)，其中位置2和3上的氨基酸残基分别被丝氨酸和天冬氨酸置换(这 种特殊的类似物在本领域亦称为毒蜥激动肽-3)。GLP-K1-37)的促胰岛素衍生物、毒蜥 激动肽-4(1-39)及其类似物在本领域技术人员看来是这些肽的衍生物，即具有至少一 个在母体肽分子中不存在的取代基，前提条件是所述衍生物或为促胰岛素化合物，或为 促胰岛素化合物的前药。取代基的实例为酰胺、糖、烷基和亲脂取代基。GLP-l(l-37)的 促胰岛素衍生物、毒蜥激动肽-4(1-39)及其类似物的实例为GLP-1 (7-36)-酰胺、Arg34, Lys26 (NE-(y -Glu (Na -十六烷酰基)))-GLP-1 (7-37)和 Tyr31-毒蜥激动肽 _4 (1-31)-酰 胺。GLP-1 (1-37)、毒蜥激动肽-4 (1-39)、其促胰岛素片段、其促胰岛素类似物及其促胰岛 素衍生物的另外的实例参见 W0 98/08871 (NovoNordisk A/S)、W0 99/43706 (Novo Nordisk A/S、US 5424286 (Eng)、W0 00/09666 (美国政府)、W0 2006/097537 (Novo Nordisk A/S)和 欧洲专利申请第 08101008. 4 号(Novo Nordisk A/S)。当通过注射(例如通过注射笔或注射器)给予本发明的药物组合物时，通常每天 给予3次，优选在餐前给药。优选每次给药少于1ml，任选少于750 yl，因为较大的注射体 积会给患者带来不适。在本发明的一个方面，所述治疗方法包括给予有效量的药物组合物，所述药物组 合物为约30 u L/天 约800 u L/天，例如约60 u L/天 约360 u L/天。在本发明的另一 个方面，所述方法包括通过皮下注射给予药物组合物。在本发明的另一个方面，涉及包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽的药物组合 物，所述药物组合物用作胃肠外给药的药物。在本发明的一个方面，所述药物组合物用作通 过皮下注射给药的药物。另一方面，本发明涉及包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽的 药物组合物，所述药物组合物用作在治疗高血糖症时通过胃肠外给药的药物。
另一方面，本发明涉及在治疗高血糖症时用作药物的本发明的药物组合物。另一 方面，本发明涉及包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽的药物组合物，所述药物组合物 用作治疗暴食症或贪食症的药物。发明的其它方面1. 一种用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多 肽类和长效胰岛素肽。2.方面1中限定的药物组合物，其中所述药物组合物或所述药物组合物的重配溶 液的pH为约pH 3. 5 约pH 5. 5。3.方面1或2中任一项限定的药物组合物，其中所述组合物为溶液。4.方面1-3中任一项限定的药物组合物，其中所述组合物为固体。5.方面4中限定的药物组合物，其用水溶液重配，例如用注射用缓冲液或注射用 水重配。6.方面1-5中任一项限定的药物组合物，其适于通过注射或输注给予。7.方面1-6中任一项限定的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽的时效超过8小 时。8.方面1-7中任一项限定的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽是GlyA21 ArgB31 ArgB32 人胰岛素。9.方面1-8中任一项限定的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽的浓度范围为约 1. Omg/mL 约 5. 5mg/mL,或约 1. 8mg/mL 约 5. 5mg/mL,或约 2. 5mg/mL 约 4. 5mg/mL,或 约 3mg/mL 约 4mg/mL，或约 3. 25 约 3. 75。10.方面1-9中任一项限定的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽的浓度范围为 约 1. 6mg/mL 2. Omg/mL。11.方面1-10中任一项限定的药物组合物，所述药物组合物包含两种不同的胰岛素肽。12.方面1-11中任一项限定的药物组合物，其中所述胰岛淀粉样多肽类是人胰岛 淀粉样多肽、胰岛淀粉样多肽类似物或胰岛淀粉样多肽激动剂。13.方面1-12中任一项限定的药物组合物，其中所述胰岛淀粉样多肽类是人胰岛 淀粉样多肽。14.方面1-12中任一项限定的药物组合物，其中所述胰岛淀粉样多肽类是Pro25 Pro28 Pro29-h-胰岛淀粉样多肽。15.方面1-12中任一项限定的药物组合物，其中所述胰岛淀粉样多肽类是在位置 24和26上被甲基化的人胰岛淀粉样多肽。16.方面1-12中任一项限定的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽是GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素，所述胰岛淀粉样多肽类是Pro25 Pro28 Pro29_h-胰岛淀粉样多肽。17.方面1-16中任一项限定的药物组合物，其中所述胰岛淀粉样多肽类的浓度范 围为约 0. 05mg/mL 约 10mg/mL，或约 0. lmg/mL 约 4mg/mL，或约 0. 2mg/mL 约 1. 2mg/ mL,或约 0. 5mg/mL 约 0. 7mg/mL。18.方面1-17中任一项限定的药物组合物，其中所述胰岛淀粉样多肽类的浓度范围为约 0. 2mg/mL 约 0. 7mg/mL 或约 0. 2mg/mL 约 0. 4mg/mL。19.方面16中限定的药物组合物，其中Pro25 Pro28 Pro29-h-胰岛淀粉样多肽 的浓度范围为约0. 2mg/mL 约1. 2mg/mL, GlyA21ArgB31 ArgB32人胰岛素的浓度范围为约 1. Omg/mL 约 5. 5mg/mL。20.方面1-19中任一项限定的药物组合物，所述药物组合物包含锌。21.方面20中限定的药物组合物，其中锌与胰岛素肽的比率为每3个胰岛素分子 至少1个锌离子，或者每1个胰岛素至少1个锌离子，或者每3个胰岛素至少2个锌离子， 或者每6个胰岛素分子至少5个锌离子。22.方面1-21中任一项限定的药物组合物，其中所述药物组合物包含防腐剂。23.方面1-22中任一项限定的药物组合物，其中所述药物组合物包含缓冲剂。24.方面1-23中任一项限定的药物组合物，其中所述药物组合物包含等渗剂。25.方面1-24中任一项限定的药物组合物，所述药物组合物还包含稳定剂。26.方面1-25中任一项限定的药物组合物，所述药物组合物还包含表面活性剂。27.方面16中限定的药物组合物，其中所述药物组合物或所述药物组合物的重配 溶液的pH为约pH 3. 5 约pH 5. 5。28. 一种用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括胃肠外给予有效量的方面1-27 中任一项限定的药物组合物。29.方面28中限定的方法，其中所述药物组合物的所述有效量为约30 PL/天 约 600 u L/天，例如约60 u L/天 约360 y L/天，或约250 u 1/天 约750 yl/天。30.方面1-27中任一项限定的包含长效胰岛素肽和胰岛淀粉样多肽类的药物组 合物，用作药物。31.方面1-30中任一项限定的包含长效胰岛素肽和胰岛淀粉样多肽类的组合物， 用作治疗高血糖症的药物。32.方面1-30中任一项限定的包含长效胰岛素肽和胰岛淀粉样多肽类的组合物， 用作治疗暴食症或贪食症的药物组合物。本文所引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利都通过引用其全部结 合到本文中，其程度如同每篇参考文献单独而具体指明通过引用其全部结合并列举在本文 中一样(以法律所允许的最大程度)。本文所采用的所有标题和副标题只是出于方便，不得解释为以任何方式限制本发 明。本文提供的任何及全部实例，或示例性语言(例如“例如”)的使用，只是为了更好 地说明本发明，而不应视为对本发明范围的限制，除非另有说明。说明书中的语言都不得解 释为表示任何未要求保护的要素是本发明实践中必不可少的。本文中专利文件的引用和结合只是出于方便，并不反映对这类专利文件的有效 性、专利性和/或可实施性有任何看法。按照可适用法律的许可，本发明包括对本文所附权利要求书所述主题的所有修改 和等同实施方案。实施例用于评价蛋白质制剂物理稳定性的ThT原纤维形成测定的概论肽的物理稳定性低下可导致淀粉状蛋白原纤维形成，这在样品中观察到的便是 井然有序的线状大分子结构，并最终导致凝胶的形成。传统上通过肉眼检查样品来衡量。 然而，这种衡量是非常主观的并取决于观察者。因此，应用小分子指示探针要有利得多。 硫黄素TCThioflavin T，ThT)便是这样一种探针，当与原纤维结合时具有明显的荧光信 号[Naiki 等(1989)Anal. Biochem. 177，244-249 ;LeVine(1999)Methods. Enzymol. 309， 274-284]。用具有下列表达式的S形曲线可描述原纤维形成的时程[Nielsen等(2001) Biochemistry 40,6036-6046]
等式⑴这里，F是在时间t时的ThT荧光。常数、是达到最大荧光的50%所需要的时间。 描述原纤维形成的两个重要参数是用、_2 X计算出的滞后时间和表观速率常数kapp = 1/τ。 有研究提出，肽的部分折叠中间体的形成作为通用的原纤维形成的起始机制。这 些中间体中的少数成核而形成模板，而更多中间体可装配在其上并且原纤维形成继续进 行。滞后时间相当于建立临界量的核的间隔时间，而表观速率常数则是原纤维本身形成的 速率。样品制备每次测定之前都要新制备样品。每个实施例中都描述了每种样品的组成。使用适 量的浓NaOH和HC104或HC1调节样品的pH至期望值。将硫黄素T由溶于H20中的母液加 到样品中至终浓度为IpM。取200 ill的等分样品加到96孔微量滴定板(Packard0ptiPlateTM-96，白色聚苯 乙烯)中。通常，将各样品一式4份或8份(相当于一个试验条件)加到一列孔中。该板 用 Scotch Pad(Qiagen)密封。孵育和荧光测量
在给定温度下孵育、振荡并在Fluoroskan Ascent FL荧光读板仪或Varioskan读 板仪(Thermo Labsystems)中对ThT荧光发射进行测定。调节温度到37°C。在提供的全部 数据中，定轨振荡都被调节至960rpm，振幅为1mm。使用通过444nm滤色片的激发光并测定 通过485nm滤色片的发射光，进行荧光测定。每轮一开始都是在测定温度下孵育该板长达10分钟。在所需时间周期，每隔20 分钟测量该板一次。每次测量之间，按照所述，将该板振摇和加热。数据处理将测量点数据保存在微软Excel格式中，用于进一步处理，并用GraphPad Prism 进行曲线绘制和拟合。忽略原纤维不存在时来自ThT的背景发射。数据点通常是4份或8 份样品的平均值，并给出标准偏差误差棒(standard deviation error bar)。只有同一实 验所得数据(即在同一板上的样品)才显示在同一图表中，以确保各实验间原纤维形成的
相对度量。数据集可拟合到等式(1)。然而，因为在这种情况下，在测量期间并非总能达到完 全S曲线，所以原纤维形成的程度表示为按照不同时间点的样品平均值的ThT荧光表并给 出标准偏差。萤光素酶测定法1.胰岛淀粉样多肽测定法概要以前的研究(Poyner DR 等，2002，Pharmacological Reviews 54(2)233-246)公 开了胰岛淀粉样多肽所致的胰岛淀粉样多肽受体的活化(降钙素受体和受体活性调节肽 RAMP共表达)，导致cAMP胞内浓度增加。因此，转录在含有多拷贝cAMP反应元件(CRE)的 启动子下被激活。因此，通过使用CRE萤光素酶报道基因来测定胰岛淀粉样多肽活性是可 行的，所述CRE萤光素酶报道基因被引入到还表达胰岛淀粉样多肽受体的BHK细胞中。2.胰岛淀粉样多肽3(a)/CRE-luc细胞系的构建用人降钙素受体(CTa)和CRE反应性萤光素酶报道基因(CRE-responsive luciferase reportergene)来稳定转染BHK570细胞系。采用标准方法，用RAMP-3进一步 转染该细胞系。这会使降钙素受体转变为胰岛淀粉样多肽3 (a)受体。甲氨蝶呤、新霉素和 潮霉素分别是萤光素酶、降钙素受体和RAMP-3的选择标记。3.胰岛淀粉样多肽萤光素酶测定法为了进行活性测定，将BHK胰岛淀粉样多肽3 (a) //CRE-luc细胞接种在白色96孔 培养板上，密度约为20，000个细胞/孔。这些细胞是在100 u 1生长培养基(DMEM，其中含有 10%FBSU%青霉素/链霉素、ImM丙酮酸钠、250nM甲氨蝶呤、500 u g/ml新霉素和400 u g/ ml潮霉素)中。在37°C和5%C02下孵育过夜之后，将生长培养基更换为50 yl/孔的测定 培养基(DMEM(无酚红)、Glumamax 、10% FBS和10mM Hepes, pH 7. 4)。此外，加入溶于测 定缓冲液中的50 u 1/孔标准品或样品。在37°C和5% C02下孵育4小时之后，取出标准品 或样品的测定培养基并更换为10(^1/孔PBS。此外，加入10(^1/孔LucLite 。将各板 密封并在室温下孵育30分钟。最后，在TopCoimter (Packard)上用SPC (单光子计数)模 式测量发光。蛋白质溶解度概论肽和蛋白质的溶解度取决于溶液的pH。蛋白质或肽常常在其等电点(pi)和/或接近其等电点时沉淀，在这点上其净电荷为零。在低于Pi的PH下，蛋白质和肽常常带正电， 在高于Pi的PH下，它们带有负电。将胰岛素和胰岛淀粉样多肽混合的一个先决条件是两种肽在给定pH下可保持溶 解，这才既适于配制药品，也适于将药品给予患者，例如通过皮下注射。按照下列方式测定溶解度对于pH的曲线。制备制剂，通过加入HC104或HC1和 NaOH，调节各等分制剂的pH值到所需范围。将这些样品置于在室温下平衡2-3天。然后将 样品离心。提取少量等分的各样品进行反相HPLC分析，用于测定溶液中蛋白质的浓度。离 心后测定各个样品的PH，对各蛋白质的浓度相对于所测得的pH作图。实施例1图1表示GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂相对于pH的溶解度。该制剂由 0. 6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32 人胰岛素、0. 46mMZn (Ac) 2、30mM 苯酚组成。GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素类似物在低于生理pH(pH 7.4)时完全沉淀。在注射部位的完全沉淀是这 类胰岛素类似物的延时工作原理，并且这是因为在位置B31和B32上添加了两个精氨酸所 引起的。此外，当在酸性pH(例如pH 4.0)下配制类似物以获得可完全溶解的药品时，残基 天冬酰胺A21被甘氨酸取代赋予了化学稳定性。实施例2图2表示GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂和胰岛淀粉样多肽类似物普兰林 肽的混合制剂相对于pH的溶解度。该混合制剂由0.6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素、 0. 46mM 211仏()2、301111苯酚、501^普兰林肽组成。利用左边y轴，用黑线条和正方形将溶液 中GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的浓度对pH作图；利用右边y轴，用浅灰色线条和菱形 将溶液中普兰林肽的浓度对PH作图。与实施例1 一样，与仅有胰岛素类似物的制剂相比， GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的沉淀没有改变。此外，低于生理pH(pH 7.4)时，普兰林 肽也完全沉淀。通常普兰林肽在pH 7. 4时可溶解。实验表明普兰林肽与GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素一起共沉淀，而不改变胰岛素类似物的沉淀。因此就表明GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的延时和药代动力学性质未改变。此外，普兰林肽的沉淀可能延长其活性 并导致有利的更长的持续时间。实施例3图3表示GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂和普兰林肽的混合制剂相对 于pH的溶解度。该混合制剂由0. 6mM GlyA21 ArgB31ArgB32人胰岛素、0. 3mM Zn(Ac)2、 30mM苯酚、lOOiiM普兰林肽组成。利用左边y轴，用黑线条和正方形将溶液中GlyA21 ArgB31ArgB32人胰岛素的浓度对pH作图；利用右边y轴，用浅灰色线条和菱形将溶液中普 兰林肽的浓度对pH作图。GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素和普兰林肽两者都在pH 7时完 全沉淀，表明了 GlyA21 ArgB31ArgB32人胰岛素的延时不改变。此外，普兰林肽与胰岛素类 似物共沉淀可延长其活性。实施例4如图4所示，采用ThT原纤维形成实验，对类似于市售Symlin 制剂的普兰林肽制 剂的物理稳定性进行了评价。制剂4-1由150PM普兰林肽、0.6g/l乙酸钠、1.5g/l乙酸 (乙酸盐的总浓度为1.77g/l)、236mM甘露醇、20mM间甲酚组成，调节至pH 4.0。在所采用 的条件下，该制剂对于原纤维形成是无效的，因为没有出现ThT荧光信号。在某些时间点上
15将平均ThT荧光制表如下5 小时 SD 15 小时 SD制剂4-118 0 180实施例5应用ThT原纤维形成实验，对普兰林肽制剂、GlyA21 ArgB31ArgB32人胰岛素制剂 以及含有普兰林肽和GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素两者的混合制剂的物理稳定性进行 了比较。制剂5-1由lOOiiM普兰林肽、185mM甘油、25mM苯酚组成，调节至pH 4.0。制剂 5-2 由 0. 6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素、185mM甘油、25mM苯酚组成，调节至pH 4.0。 制剂 5-3 由 0.6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32 人胰岛素、100 ii M 普兰林肽、185mM 甘油、25mM 苯酚组成，调节至pH 4.0。结果参见图5。普兰林肽制剂(5-1)对于原纤维形成是无效的。 GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂(5_2)以约1. 3小时的滞后时间开始形成原纤维。含 有GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素和普兰林肽两者的混合制剂(5_3)以类似于仅GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的滞后时间，也开始形成原纤维。因此，没有相互破坏稳定的情况， 因为该混合物的物理稳定性与单独最不稳定的组分(GlyA21 ArgB31ArgB32人胰岛素)的 一样。这三种制剂在不同时间点的平均ThT荧光见下表。1小时SD5小时SD15小时SD
制剂5-1181171171
制剂5-21811167144197997
制剂5-318110051672230106
实施例6
在ThT原纤维形成实S乏中，对含有和不含普竺林肽的两种GlyA21ArgB31
人胰岛素制剂的物理稳定性进行了比较。比较结果见图6。制剂6-1由0. 6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素、0. 46識211仏(；)2、1851111甘油、251111苯酚组成，调节至口11 4.0。制剂6-2由 0. 6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32 人胰岛素、100 ii M 普兰林肽、0. 46mM Zn(Ac)2、185mM 甘油、 25mM苯酚组成，调节至pH 4.0。在两种制剂的原纤维形成之前，滞后时间没有显著差异。因 此，没有相互破坏稳定的情况，因为该混合制剂的物理稳定性正好与单独的GlyA21ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂的一样。这两种制剂在不同时间点的平均ThT荧光见下表。1小时SD5小时SD15小时SD
制剂6-11811372782102179
制剂6-218110092312471320
权利要求
一种用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物或所述药物组合物的重配溶液的pH 为约pH 3. 5 约pH 5. 5。
3.权利要求1-2中任一项的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽的时效超过8小时。
4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽是GlyA21ArgB31 ArgB32人胰岛素。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽的浓度范围为约 1. Omg/mL 约 5. 5mg/mL,或约 1. 8mg/mL 约 5. 5mg/mL,或约 2. 5mg/mL 约 4. 5mg/mL,或 约 3mg/mL 约 4mg/mL，或约 3. 25 约 3. 75。
6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述胰岛淀粉样多肽类是人胰岛淀粉样 多肽、胰岛淀粉样多肽类似物或胰岛淀粉样多肽激动剂。
7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中所述胰岛淀粉样多肽类的浓度范围为约 0. 05mg/mL 约 10mg/mL，或约 0. lmg/mL 约 4mg/mL，或约 0. 2mg/mL 约 1. 2mg/mL,或约 0. 5mg/mL 约 0. 7mg/mL。
8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽是GlyA21ArgB31 ArgB32人胰岛素，所述胰岛淀粉样多肽类是Pro25Pro28 Pro29_h-胰岛淀粉样多肽。
9.一种用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括胃肠外给予有效量的权利要求1-8中 任一项的药物组合物。
10.权利要求1-8中任一项的包含长效胰岛素肽和胰岛淀粉样多肽类的药物组合物， 用作药物。
11.权利要求1-8中任一项的包含长效胰岛素肽和胰岛淀粉样多肽类的组合物，用作 治疗高血糖症的药物。
12.权利要求1-8中任一项的包含长效胰岛素肽和胰岛淀粉样多肽类的组合物，用作 治疗暴食症或贪食症的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽。
文档编号A61K38/28GK101854948SQ200880116300
公开日2010年10月6日 申请日期2008年9月11日 优先权日2007年9月11日
发明者M·施莱茵 申请人:诺沃-诺迪斯克有限公司