苯并氮杂*酮化合物的制作方法

专利名称：苯并氮杂*酮化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药品的新型的苯并氮杂$酮(《> < 7 S If 7 >， benzazepinone)化合物及其可药用的盐。更详细地说，本发明涉及的苯并氮杂？酮化合物 是a v整联蛋白受体(特别是av3 3、av35禾口 av3 6)的拮抗剂，因此，可用作针对与 a v整联蛋白受体有关的疾病的治疗剂和/或预防剂，所述疾病例如，骨质疏松、血管再狭 窄、新血管形成、动脉粥样硬化症、炎症性关节炎、类风湿关节炎、癌、转移性肿瘤增生和纤 维化疾病、以及其他与av整联蛋白受体有关的疾病。
背景技术：
整联蛋白(4 > f > integrin)是介导细胞粘附现象(細胞接着現象)和信 号传达过程的杂二聚体的膜贯通糖蛋白质复合体，由a-亚单位和亚单位构成。与配 体结合有关的相对亲和性和特异性，取决于各种各样的a-亚单位与亚单位的组合。整联蛋白a 3和a V0 5在多数细胞型中有发现，它们不仅会粘附到破骨细胞 的骨基质(骨7卜U ？々7 )上，而且在血管平滑肌细胞、肿瘤细胞和血管内皮细胞等迁移 (遊走)、粘附或者增生等一些与生物学有关的过程中起作用(仲介)。特别地，还暗示它 在肿瘤的转移、固形肿瘤的成长(新形成)、骨质疏松、佩吉特氏病、恶性肿瘤体液性高钙血 症、骨质减少(骨減少症)、包括肿瘤性血管新生的血管新生、包括慢性类风湿关节炎的关 节炎、银屑病和包括平滑肌细胞的迁移(例如，再狭窄、动脉硬化症)等各种状态和疾病状 态中起作用。整联蛋白a 6在上皮细胞参与的生理学过程和疾病(例如，炎症、伤口愈合和 肿瘤)中起着重要的作用。特别地，已知在肺、皮肤、肾、肝、子宫等处，由于性周期和炎症造 成的组织损伤时发现其上升，因此可以认为，它通过控制炎症细胞或TGF-0等细胞因子而 参与这些脏器的炎症、纤维化等。关于肿瘤和纤维化疾病，不仅整联蛋白a 6参与，而且整联蛋白av0 3也参 与，因此可以认为，抑制双方的整联蛋白对于抑制肿瘤和纤维化是有用的。(参照非专利文 献1 3)迄今为止，公开了与本发明化合物类似的苯并氮杂$酮化合物，已知这些化合物 具有整联蛋白av0 3和a V0 5抑制作用(参照专利文献1 8)。然而，在药效和体内动 态等方面，很难说能够发挥出充分的效果。另外，也没有具体地公开这些化合物具有整联蛋 白a 6抑制作用。因此，在效力、药力学特性以及经口生物学的利用能力和作用时间等药物动态特 性方面，希望开发出具有更优良a v整联蛋白受体拮抗作用的非肽系低分子化合物。进而， 上述任何文献中都没有具体披露那些在与本发明化合物有关的苯并氮杂环的侧链上具有 稠合的咪唑环结构的苯并氮杂革酮化合物。(非专利文献 1) Cell，96，319 (1999)
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(非专利文献 2) J. Med. Chem.，45,1045 (2002)
(非专利文献 3)Mol. Cell Biol.，27，4444 (2007)
(专利文献1)W096//00574A 公报/J、、册子
(专利文献2)W096//00730A 公报/J、、册子
(专利文献3)W098//14192A 公报/J、、册子
(专利文献4)W098//15278A 公报/J、、册子
(专利文献5)W099//06049A 公报/J、、册子
(专利文献6)W099/45170A 公报/J、、册子
(专利文献7)W099/45178A 公报/J、、册子
(专利文献8)W002//90325A 公报/J、、册子

发明内容
(发明所要解决的课题)本发明人等对于具有a v整联蛋白受体(ave3、av35和拮抗作用的 化合物的合成及其药理作用进行了精心的研究，结果发现，新的苯并氮杂革酮化合物具有 强力的a v整联蛋白受体拮抗作用，而且具有优良的经口吸收性和作用持续性，至此完成 了本发明。因此，本发明提供具有强力的a v整联蛋白受体拮抗作用、而且具有优良的经口 吸收性和作用持续性的新的苯并氮杂革酮化合物及其可药用的盐。(解决课题的手段)本发明人等对于苯并氮杂革酮化合物反复进行了精心的研究，结果发现，在苯并 氮杂革酮环的8位上具有被特定杂芳基取代的乙氧基的一系列苯并氮杂？酮化合物，即， 所具有的杂芳基为5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2-a]嘧啶_2_基或者1，2，3，4_四氢咪唑并 [1，2-b] [1，2，4]三嗪-6-基的一系列苯并氮杂？■酮化合物，具有强力的a v整联蛋白受体 (特别是av33、和a v ^ 6)拮抗作用、而且具有优良的经口吸收性和作用的持续 性，至此完成了本发明。本发明中，“苯并氮杂■酮化合物”包括(1)由下述通式(I)表示的化合物或其可药用的盐(化1) 式中，R1表示Ci-Q烷基或者卤代Ci-Q烷基，R2表示可被保护的羧基，Y表示通式 (II)(化2) 式中，Z表示CH或者氮原子。在本发明的由通式(I)表示的苯并氮杂:？■酮化合物中，优选为(2) (1)所述的化合物，其中，RiSCfC；烷基、氟代CfC4烷基或者氯代CfC4烷基。(3) (1)所述的化合物，其中，R1为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟 甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基或者2，2，2-三氯乙基。(4) (1)所述的化合物，其中，R1为乙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2_ 二氟 乙基或者2，2，2-三氟乙基。(5) (1)所述的化合物，其中，R1为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基。(6) (1)所述的化合物，其中，R2为可被烷基、C7_C18芳烷基、被C2_C5烷酰氧 基取代的(^-(2烷基、被(Ci-C；烷氧基)碳酰氧基取代的(^-(2烷基、N，N-二甲基氨基羰 基甲基、2_(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(夕才* ^ > > DioxolerO-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来 的羧基。(7) (1)所述的化合物，其中，R2为可被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3_ 二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、 己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、 癸基、十一烧基、十二烧基、节基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚 基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧 基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基碳酰氧基甲基、1-乙氧基碳酰氧基乙 基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂 环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧基。(8) (1)所述的化合物，其中，R2为可被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁 基、3，3-二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、i^一烷基、十二烷基、苄基、苯乙 基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、 苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N， N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊 烯-4-基)甲基保护起来的羧基。(9)⑴所述的化合物，其中，R2为可被乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、
辛基、壬基、癸基、十一烷基、苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯 基己基、7-苯基庚基、8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N，N- 二甲 基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧杂环戊烯-4-基) 甲基保护起来的羧基。另外，在上述的(2)_(5)、(6)_(9)组中，越大的编号，表示越优选的化合物，通过 从(2)-(5)组中任意选择R1、以及从(6)-(9)组中任意选择R2，并且将它们任意组合而得到 的化合物也是优选的化合物。可举出例如，
(10) (1)所述的苯并氮杂革酮化合物，其中，R1为C1-C4烷基、氟代C1-C4烷基或者氯代C1-C4烷基；R2为可被C1-C12烷基、C7-C18芳烷基、被C2-C5烷酰氧基取代的C1-C2烷基、被(C1-C4 烷氧基)碳酰氧基取代WC1-C2烷基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、 (5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3- 二氧杂 环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧基；Y为通式(II)。
(11) (1)所述的苯并氮杂革酮化合物，其中，R1为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2， 2-二氟乙基、2，2，2_三氟乙基或者2，2，2_三氯乙基；R2为可被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 3，3_ 二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基 戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、 节基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯 基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、 1-新戊酰氧基乙基、乙氧基碳酰氧基甲基、1-乙氧基碳酰氧基乙基、N, N-二甲基氨基羰基 甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护 起来的羧基；Y 为通式(II)。(12) (1)所述的苯并氮杂革酮化合物，其中，R1为乙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2_ 二氟乙基或者2，2，2_三氟乙基；R2为可被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3_ 二甲基丁基、戊基、 己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烧基、十二烧基、节基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基 戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烧基、苯基十二烧基、 乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗 啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧 基；Y 为通式(II)。(13)⑴所述的苯并氮杂革酮化合物，其中，R1为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基；R2为可被乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、i^一烷基、 苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、8-苯 基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗 啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护起来的羧 基；Y 为通式(II)。本发明中，作为由通式(I)表示的苯并氮杂$酮化合物或其可药用的盐，优选为
由下述通式(III)表示的、具有立体结构的苯并氮杂 酮化合物或其可药用的盐(化 3) 式中，带有*号的碳原子具有立体构型⑶，R1、R2和Y表示与上述相同含义。本发明中，作为具有通式(I)的优选化合物，为下列的化合物2-乙基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2，
3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂革(benzazepin) -4-乙酸、3-氧代-2-丙基-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2， 3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸、2-异丙基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2_￡1]嘧啶-2-基)乙氧 基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-丁基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2， 3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-异丁基-3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶-2-基)乙氧 基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2_(仲丁基)-3_氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧 基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-二氟甲基-3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧 基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_三氟甲 基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-(2_氟乙基)-3_氧代-8-[2-(5，6，7，8_四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧 基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-(2，2_ 二氟乙基)-3_ 氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基) 乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氯乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革~4~乙酸、2-乙基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1，2，4]三嗪-6-基)乙 氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-2-丙基-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1，2，4]三嗪-6-基)乙 氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、
2-异丙基-3-氧代-8-[2_(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基) 乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-丁基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1，2，4]三嗪-6-基)乙 氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-异丁基-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基) 乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-(仲丁基)-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基) 乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、
2-二氟甲基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基) 乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-(2-氟乙基)-3_ 氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三 嗪-6-基)乙氧基]_2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-(2，2_ 二氟乙基)-3_ 氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三 嗪-6-基)乙氧基]_2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、或者3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氯乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、或者它们的羧基被保护基(该保护基为C1-C12烷基、C7-C18芳烷基、被C2-C5烷酰 氧基取代的C1-C2烷基、被(C1-C4烷氧基)碳酰氧基取代WC1-C2烷基、N，N-二甲基氨基羰 基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者 (5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)保护起来的化合物、更优选为2-乙基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2， 3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-二氟甲基-3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧 基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_三氟甲 基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-(2_氟乙基)-3_氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧 基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-(2，2_ 二氟乙基)-3_ 氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基) 乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-乙基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1，2，4]三嗪-6-基)乙 氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-二氟甲基-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基) 乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂？ -4-乙酸、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革~4~乙酸、2-(2-氟乙基)-3_ 氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三 嗪-6-基)乙氧基]_2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-(2，2_ 二氟乙基)-3_ 氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三 嗪-6-基)乙氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、或者3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、或者它们的羧基被保护基(该保护基为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3_ 二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、 己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、 癸基、十一烧基、十二烧基、节基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚 基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧 基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基碳酰氧基甲基、1-乙氧基碳酰氧基乙 基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂 环戊烯-4-基)甲基)保护起来的化合物、更优选为2-乙基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8_四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2，3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、(4S)-2-乙基-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8_四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧 基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_三氟甲 基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂$ -4-乙酸、(4S)-3_ 氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_ 三 氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、(4S)-3_ 氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、2-乙基-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2-b] [1，2，4]三嗪-6-基)乙 氧基]-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、
(4S)-2-乙基-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三 嗪-6-基)乙氧基]_2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、(4幻-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-13][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、或者(4幻-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-13][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、或者它们的羧基被保护基(该保护基为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、 丁基、3，3_ 二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、苄基、苯 乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸 基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N， N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊 烯-4-基)甲基)保护起来的化合物、特别优选为3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶-2-基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶-2-基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸乙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸丙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸丙酯、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂 -4-乙酸异丙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸异丙酯、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸庚酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸庚酯、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸i^一烷基酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸i^一烷基酯、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸苄酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸苄酯、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(10-苯基)癸酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1!1-2-苯并氮杂革-4-乙酸(10-苯基)癸酯、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂$ ~4~乙酸新戊酰氧基甲酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(N，N- 二甲基氨基羰基)甲酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(N，N- 二甲基氨基羰基)甲 酯、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸[2_(吗啉_4_基)]乙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸[2_(吗啉_4_基)]乙酯、3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(5-甲基_2_氧代-[1，3] 二氧 杂环戊烯-4-基)甲酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1!1-2-苯并氮杂革-4-乙酸(5-甲基_2_氧代-[1，3] 二 氧杂环戊烯-4-基)甲酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2-b][l，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯、 (4S)-3_ 氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b][l，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸丙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2-b][l，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸丙酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸异丙酯、(4S)-3_ 氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b][l，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革_4_乙酸异丙酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸庚酯、(4S)-3_ 氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b][l，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸庚酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸i^一烷基酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2-b][l，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸i^一烷基酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸苄酯、(4幻-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-13][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸苄酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸(10-苯基)癸酯、(4幻-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-13][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(10-苯基)癸酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、(4幻-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-13][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯、(4幻-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-13][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(N，N-二甲基氨 基羰基)甲酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂Jjf -4-乙酸[2-(吗啉_4_基)] 乙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2-b][l，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸[2-(吗啉_4_基)] 乙酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(5-甲基_2_氧 代-[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、或者(4幻-3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-13][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(5-甲基_2_氧 代-[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。(发明的效果)本发明的由通式(I)表示的苯并氮杂 酮化合物或其可药用的盐，在溶解性、 经口吸收性、血中浓度、代谢稳定性、组织转移(移行)性、生物药效率(生物利用率 bioavailability ；ΒΑ)、体外活性、体内活性、药效显示速度、药效的持续性、物理稳定性、药 物相互作用、毒性等方面具有优良的性质，进而，由于显示出优良的α ν整联蛋白受体(特 别是ανβ3、ανβ5禾Π ανβ6)拮抗作用，因此，根据本发明，可用作与α ν整联蛋白受体 (特别是ανβ3、ανβ5*ανβ6)有关的疾病(例如，骨质疏松、血管再狭窄、动脉硬化、 壁间动脉瘤(解離性動胍瘤)、短暂性脑缺血发作、中风发作、心绞痛、动脉粥样硬化症、炎 症性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、癌、转移性肿瘤 增生、器官中的结缔组织增生、纤维化症(特别是肺纤维化症、囊肿性纤维化症、皮肤纤维 化症、肝纤维化症、肝硬变、尿道纤维化症、肾纤维化症、心脏纤维化症、婴儿心内膜纤维化 症、胰纤维化症、皮肤的障碍性角化、硬化病、多发性硬化症、肉瘤、伤口愈合))的预防·治 疗剂。


图1为示出基质胶(7卜U y > )血管新生试验中的对照组、载体组和待检化合 物给药组的、从摘出基质胶中提取的FITC-葡聚糖量的图表。
具体实施例方式在上述通式⑴表示的化合物中，作为R1所表示的"C1-C6烷基”，可举出例如，甲 基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙 基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2_ 二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2_ 二甲基丁基、3， 3- 二甲基丁基、1，2- 二甲基丁基、1，3- 二甲基丁基或者2，3- 二甲基丁基之类的直链状或 支链状WC1-C6烷基，优选为C1-C4烷基，更优选为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或者仲丁 基，特别优选为乙基。R1所表示的“卤代C1-C6烷基”的“卤代”部分，是指卤原子，作为这种卤原子，可举 出例如，氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子，优选为氟原子、氯原子或者溴原子，更优选为 氟原子或者氯原子，特别优选为氟原子。作为R1所表示的“卤代 (「(6烷基”，可举出例如，氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、 二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯 乙基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙 基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、全氟丙基、1-氟甲基乙基、1-二氟甲 基乙基、1-三氟甲基乙基、1-氟-1-甲基乙基、4-氟丁基、全氟丁基、5-氟戊基、全氟戊基、 6-氟己基或者全氟己基之类的被上述卤原子取代1个或者2个以上的上述“ C1-C6烷基”，优 选为氟RC1-C4烷基或者氯代C1-C4烷基，更优选为二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二 氟乙基、2，2，2-三氟乙基或者2，2，2-三氯乙基，特别优选为三氟甲基或者2，2，2-三氟乙 基ο作为R1，优选为C1-C4烷基、氟代C1-C4烷基或者氯代C1-C4烷基，更优选为乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2， 2-三氟乙基或者2，2，2-三氯乙基，进一步优选为乙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2， 2- 二氟乙基或者2，2，2-三氟乙基，特别优选为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基。作为通式(I)的R2所示的可被保护的羧基的保护基，可举出例如，甲基、乙基、丙 基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3_ 二甲基丁基、戊基、异戊基、 新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、 2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、或者十二烷基之类的C1-C12烷基；苄基、苯 乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、 苯基十一烷基、或者苯基十二烷基之类的C7-C18芳烷基；乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、 1-乙酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、1-丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、1-丁 酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、1-新戊酰氧基丙基或者1-新戊酰氧基 丁基之类的被C2-C5烷酰氧基取代的C1-C4烷基；甲氧基碳酰氧基甲基、I"甲氧基碳酰氧基 乙基、乙氧基碳酰氧基甲基、1-乙氧基碳酰氧基乙基、丙氧基碳酰氧基甲基、1-丙氧基碳酰 氧基乙基、异丙氧基碳酰氧基甲基、1-异丙氧基碳酰氧基乙基、丁氧基碳酰氧基甲基、1-丁 氧基碳酰氧基乙基、叔丁氧基碳酰氧基甲基或者1-叔丁氧基碳酰氧基乙基之类的被(C1-C4 烷氧基)碳酰氧基取代WC1-C4烷基；N，N-二甲基氨基羰基甲基或者N，N-二乙基氨基羰基 甲基之类的N，N-二烷基氨基羰基烷基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基或者2-(N，N-二乙基 氨基)乙基之类的2-(N，N-二烷基氨基)乙基；2-(吗啉-4-基)乙基、2-哌啶子基(C ^ ‘) ”))乙基或者2-(4-甲基哌啶子基)乙基之类的含有选自N、0和S中的1个或2个 杂原子的5元或者6元杂饱和单环取代的烷基；或者(5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧杂环戊 烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基等的在生物体内 容易被脱保护并且能够转变成羧基的基团；
优选为C1-C12烷基、C7-C18芳烷基、被C2-C5烷酰氧基取代的C1-C2烷基、被(C1-C4 烷氧基)碳酰氧基取代WC1-C2烷基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、 (5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3- 二氧杂 环戊烯-4-基)甲基；更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3， 3_ 二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊 基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、i^一烷基、十二烷基、 节基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯 基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、
1-新戊酰氧基乙基、乙氧基碳酰氧基甲基、1-乙氧基碳酰氧基乙基、N,N-二甲基氨基羰基 甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3_ 二甲基丁基、戊 基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烧基、十二烧基、节基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、 苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烧基、苯基十二烧 基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗 啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；特别优选为乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、i^一烷 基、节基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、 8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N, N- 二甲基氨基羰基甲基、
2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。Z表示CH或者氮原子。Y表示5，6，7，8_四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基或者1，2，3，4_四氢咪唑并[1， 2-b] [1,2,4]三嗪-6-基。本发明的具有通式(I)的化合物，可以采用例如以下的方法来制备。[方法1]“方法1”为采用一般方法制备通式(I)中R2为羧基的本发明化合物(Ia)的方法。(化4) 式中，R1和Z表示与上述相同含义，R3表示与R2所示的可被保护的羧基的保护基 相同含义，Ms表示甲磺酰基。第1工序为在有机溶剂中，使用三苯膦和缩合剂，使化合物(1)与化合物(2)反 应，制备化合物(4)的工序。化合物(1)可以按照例如，W097/25325号公报记载的方法来制备；化合物(2)可 以按照例如，W098/14192号公报记载的方法来制备。化合物(1)的用量，相对于化合物(2)，通常使用1 10倍摩尔，优选为1 3倍摩尔。作为适用的缩合剂，可举出偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、N, N, N’， N’-四甲基偶氮二羧基酰胺或者1，1’_(偶氮二羰基)二哌啶等，优选为偶氮基二羧酸二异 丙酯。三苯膦的用量，相对于化合物(2)，通常为1 5倍摩尔，优选为1 3倍摩尔。缩合剂的用量，相对于化合物(2)，通常为1 5倍摩尔，优选为1 3倍摩尔。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、1，4-二噁烷或者二甘醇 二甲醚等醚类；苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯或者硝基苯等芳香烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N， N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或者六甲基磷酰基酰胺等酰胺类；二甲亚砜等亚砜 类；或者它们的混合溶剂，优选为醚类或者酰胺类，特别优选为四氢呋喃或者N，N-二甲基 甲酰胺。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为-50°C 150°C，优选 为-20°C 100"C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 48小时，优选为1小时 24小时。第2工序是在水中、或者在水与有机溶剂形成的混合溶剂中，用碱将化合物(4)水 解，制备化合物(5)的工序。作为适用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化钙等无机氢氧化物类，优选为氢氧化锂或氢氧化钠。碱的用量，相对于化合物(4)，通常使用1 100倍摩尔，优选为1 50倍摩尔。作为适用的溶剂，可举出例如，水、或者水与有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁 醇或者乙二醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、1，4_ 二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类； N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；或者二甲亚 砜等亚砜类或者它们的混合溶剂，优选为醇类或者醚类)形成的混合溶剂。 反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为-50°C 150°C，优选 为-20°C 100"C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 24小时，优选为1小时 12小时。第3工序为在有机溶剂中，用还原剂使化合物(5)进行反应，制备本发明的化合物 (Ia)的工序。作为适用的还原剂，可举出氢化硼钠、氢化硼锂、氢化氰基硼钠、氢化三甲氧基硼 钠或者氢化锂铝等氢化物、或者在含有氯化氢的有机溶剂中、在氢气气氛中的钯-活性 碳或者钯黑等金属钯类；或者钼-碳等金属钼类，优选为氢化硼钠、或者在氢气气氛中的 钯-活性碳。还原剂的用量，相对于化合物(5)，当使用氢化物时，通常使用1 100倍摩尔，优 选为1 50倍摩尔；当使用在氢气气氛中的金属钯类或者金属钼类时，通常为0. 01 10 倍重量，优选为0. 05 5倍重量。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二异丙 醚、乙二醇二甲醚、1，4- 二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类；或者它们的混合溶剂，优选为甲 醇、乙醇或者四氢呋喃。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0°C 150°C，优选为 0°C 50°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 24小时，优选为1小时 12小时。第4工序和第5工序为制备化合物(4)的其他工序。第4工序为在有机溶剂中，用碱处理化合物(1)和甲磺酰氯，制备化合物(3)的工序。作为适用的碱，可举出例如，三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7_i^ —碳 烯或者二异丙基乙胺等胺类；氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者氢 氧化钠等无机碱；或者甲基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双 (三甲基甲硅烷基)氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇钾等有机碱，优选为三乙胺。碱的用 量，相对于化合物(1)，通常为1 100倍摩尔，优选为1 50倍摩尔。甲磺酰氯的用量，相对于化合物(1)，通常使用1 50倍摩尔，优选为1 10倍摩 尔ο作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃、乙醚、二异丙 醚、乙二醇二甲醚、1，4- 二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类；或者它们的混合溶剂，优选为卤 代烃类。
反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为-50°C 100°C，优选 为-20°C 50°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 24小时，优选为1小时 12小时。第5工序为在有机溶剂中，用碱处理化合物(3)和化合物(2)，制备化合物(4)的
工序。
作为适用的碱，可举出例如，三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7_i^ —碳 烯或者二异丙基乙胺等胺类；氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者氢 氧化钠等无机碱；或者甲基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双 (三甲基甲硅烷基)氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇钾等有机碱，优选为氢化钠。碱的用 量，相对于化合物(2)，通常使用1 10倍摩尔，优选为1 5倍摩尔。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、1，4_ 二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类； N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等 亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醚类，特别优选为四氢呋喃。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为-50°C 150°C，优选 为-20°C 100"C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 48小时，优选为1小时 24小时。[方法2]“方法2”为制备通式⑴中R2为被保护的羧基的本发明化合物(Ib)以及R2为羧 基的本发明化合物(Ia)的其他方法。(化5) 式中，R1、R3和Z表示与上述相同含义。第6工序为在有机溶剂中将化合物(4)还原，制备本发明的化合物(Ib)的工序。 本工序除了使用化合物(4)代替化合物(5)以外，其余按照上述“第3工序”进行。第7工序为在有机溶剂中，用碱将化合物(Ib)水解，制备本发明的化合物(Ia)的 工序。本工序除了使用化合物(Ib)代替化合物(4)以外，其余按照上述“第2工序”进行。[方法3]“方法3”为制备通式⑴中R2为被保护的羧基的本发明化合物(Ib)以及R2为羧 基的本发明化合物(Ia)的其他方法。
(化6) 式中，R1、R3、Z和Ms表示与上述相同含义，Boc表示叔丁氧羰基。第8工序为在有机溶剂中，使化合物(6)与化合物(2)缩合，制备化合物(8)的工 序。本工序除了使用化合物(6)代替化合物(1)以外，其余按照上述“第1工序”进行。化 合物(6)可以采用下述“方法5”来制备。第9工序为在有机溶剂中，用碱处理化合物(7)和化合物(2)，制备化合物(8)的 工序。本工序除了使用化合物(7)代替化合物(3)以外，其余按照上述“第5工序”进行。 化合物⑵可以采用下述“方法5”来制备。第10工序为在水、或者水与有机溶剂的混合溶剂中，由化合物(8)制备化合物(9) 的工序。本工序除了使用化合物(8)代替化合物(4)以外，其余按照上述“第2工序”进行。第11工序为在有机溶剂中，用酸处理化合物(9)，制备本发明的化合物(Ia)的工序。作为适用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或者硝酸等无机酸类；甲 酸、乙酸、丙酸或者丁酸等脂肪族羧酸类；或者甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或者樟 脑磺酸等有机磺酸类，优选为无机酸类或者脂肪族羧酸类。酸的用量，相对于化合物(9)，通 常为1 100倍摩尔，优选为1 50倍摩尔。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、1，4-二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醇类。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0°C 150°C，优选为 0°C 100°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 72小时，优选为1小时 48小时。本工序也可以在惰性气体气氛中实施。作为适用的惰性气体，可举出例如，氮、氦、 或者氩等。第12工序为在有机溶剂中，用酸处理化合物(8)，制备本发明的化合物(Ib)的工 序。本工序除了使用化合物⑶代替化合物(9)以外，其余按照上述“第11工序”进行。使用在第12工序中获得的本发明的化合物(Ib)，经由上述“第7工序”，可以制备 本发明的化合物(la)。[方法4]“方法4”为制备通式⑴中R2为被保护的羧基的本发明化合物(Ib)的其他方法。(化7) 式中，R1、R3、Z和Boc表示与上述相同含义，X表示氯原子、溴原子、碘原子。第13工序为在无溶剂或者有机溶剂中，用酸处理化合物(9)和化合物(10)，制备 化合物(Ib)的工序。化合物(10)是公知的，或者可以由公知的化合物按照公知的方法来制备。化合物(10)的用量，相对于化合物(9)，通常为1 50倍摩尔，优选为1 10倍 摩尔，也可以将化合物(10)作为溶剂而大量过剩地使用。作为适用的酸，可举出盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或者硝酸等无机酸类；或者甲磺 酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或者樟脑磺酸等有机磺酸类，优选为无机酸类。酸的用量， 相对于化合物(9)，通常为1 100倍摩尔，优选为1 50倍摩尔。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、1，4_ 二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类； N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等 亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醚类。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0°C 150°C，优选为0°C 100°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 24小时，优选为1小时 12小时。本工序也可以在惰性气体气氛中实施。作为适用的惰性气体，可举出例如，氮、氦、 或者氩等。第14工序为在有机溶剂中，使化合物(9)与化合物(10)或者化合物(11)反应， 制备化合物(8)的工序。化合物(11)是公知的，或者可以按照公知的方法来制备。当使用化合物(10)时，可以在有机溶剂中，使用缩合剂和添加剂来进行反应；当 使用化合物(11)时，可以在有机溶剂中，使用碱使其反应。当使化合物(10)反应时，作为适用的缩合剂，可举出二环己基碳二亚胺、二异丙 基碳二亚胺、碳酰二咪唑、N, N’ - 二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳 二亚胺盐酸盐、1_[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鐺(《>、f卜” r、f -j々A triaZolium)-3-氧桥(oxide)六氟磷酸盐等，优选为1_乙基_3_ (3-二甲基氨基丙基)碳 二亚胺盐酸盐或者1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鐺-3-氧桥六氟磷酸盐。 缩合剂的用量，相对于化合物(9)，通常为1 10倍摩尔，优选为1 3倍摩尔。作为添加剂，可举出1-羟基苯并三唑或者4-二甲基氨基吡啶。添加剂的用量，相 对于化合物(9)，通常为0. 01 10倍摩尔，优选为0. 1 3倍摩尔。化合物(10)的用量，相对于化合物(9)，通常为1 50倍摩尔，优选为1 10倍 摩尔。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃、乙醚、二异丙 醚、乙二醇二甲醚、1，4-二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优 选为卤代烃类、醚类、或者酰胺类，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0°C 150°C，优选为 0°C 100°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 24小时，优选为1小时 12小时。本反应也可以在惰性气体气氛中实施。作为适用的惰性气体，可举出例如，氮、氦、 或者氩等。当使用化合物(11)时，作为适用的碱，可举出例如，三乙胺、吡啶、1，8_ 二氮杂双 环[5. 4. 0]-7_十一碳烯或者二异丙基乙胺等胺类；氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸 氢钠、氢氧化钾或者氢氧化钠等无机碱；或者甲基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基 甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇钾等有机碱， 优选为无机碱，更优选为碳酸钾。碱的用量，相对于化合物(9)，通常使用1 10倍摩尔，优 选为1 5倍摩尔。化合物(11)的用量，相对于化合物(9)，通常为1 10倍摩尔，优选为1 5倍摩
尔o作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃、乙醚、二异丙
27[第17工序] 式中，Z、Boc和Ms表示与上述相同含义，TBDMS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。第15工序为在甲醇中，使化合物(12)与溴化剂反应，制备化合物(13)的工序。作为适用的溴化剂，可举出例如，溴、溴化氢或者四丁基三溴化铵等，优选为溴。溴 化剂的用量，相对于化合物(12)，通常为1 10倍摩尔，优选为1 5倍摩尔。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为-50°C 150°C，优选 为-20°C 100 °C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 48小时，优选为1小时 24小时。第16工序为在有机溶剂中，用酸处理化合物(13)，制备化合物(14)的工序。作为适用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或者硝酸等无机酸类；或 者甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或者樟脑磺酸等有机磺酸类，优选为无机酸类，特别 优选为硫酸。酸的用量，相对于化合物(13)，通常为1 50倍摩尔，优选为1 20倍摩尔。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有
醚、乙二醇二甲醚、1，4_ 二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二 醇等醇类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二 甲亚砜等亚砜类；乙腈等腈类；或者它们的混合溶剂，优选为卤代烃类、酰胺类或者腈类， 更优选为N，N-二甲基甲酰胺。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0°C 150°C，优选为 0°C 100°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 48小时，优选为1小时 24小时。本反应也可以在惰性气体气氛中实施。作为适用的惰性气体，可举出例如，氮、氦、 或者氩等。[方法5]“方法5”为制备“方法1”中的化合物(1)、以及“方法3”中的化合物(6)和化合 物(7)的方法。(化8)特殊限定，可举出例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二异丙 醚、1，4_ 二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者 N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醇类。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0°C 150°C，优选为 0°C 100°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 72小时，优选为1小时 48小时。第17工序为在有机溶剂中，使化合物(14)与化合物(15)缩合，制备化合物(1)
的工序。化合物(15)为公知的，或者可以由公知的化合物按照公知的方法来制备。化合物 (15)的用量，相对于化合物(14)，通常为1 10倍摩尔，优选为1 5倍摩尔。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二异丙 醚、1，4_ 二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺或者 N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醇类。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0°C 150°C，优选为 0°C 100°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 48小时，优选为1小时 24小时。第18工序为在有机溶剂中，用咪唑和叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理化合物(1)， 制备化合物(16)的工序。咪唑的用量，相对于化合物(1)，通常为1 50倍摩尔，优选为1 10倍摩尔。叔丁基二甲基甲硅烷基氯的用量，相对于化合物(1)，通常为1 50倍摩尔，优选 为1 10倍摩尔。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃、乙醚、二异丙 醚、乙二醇二甲醚、1，4-二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺或者N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优 选为酰胺类。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0°C 100°C，优选为 0°C 50°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 24小时，优选为1小时 12小时。第19工序为在有机溶剂中，用还原剂处理化合物(16)，制备化合物(17)的工序。 本工序除了使用化合物(16)代替化合物(5)以外，其余按照上述“第3工序”进行。第20工序为在有机溶剂中，在碱存在下，用二碳酸二叔丁酯和4- 二甲基氨基吡啶 处理化合物(17)，制备化合物(18)的工序。作为适用的碱，可举出例如，三乙胺、吡啶、1，8_ 二氮杂双环[5.4.0]-7_i^ —碳 烯或者二异丙基乙胺等胺类；氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或者氢 氧化钠等无机碱；或者甲基锂、丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双 (三甲基甲硅烷基)氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇钾等有机碱，优选为胺类。碱的用 量，相对于化合物(17)，通常为1 10倍摩尔，优选为1 5倍摩尔。
二碳酸二叔丁酯的用量，相对于化合物(17)，通常为1 50倍摩尔，优选为1 10倍摩尔。4-二甲基氨基吡啶的用量，相对于化合物(17)，通常为0. 1 5倍摩尔，优选为 0. 1 1倍摩尔。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，二氯甲烷、氯仿或者二氯乙烷等卤代烃类；四氢呋喃、乙醚、二异丙 醚、乙二醇二甲醚、1，4- 二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类；或者它们的混合溶剂，优选为卤 代烃类。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0°C 100°C，优选为 0°C 50°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 48小时，优选为1小时 24小时。第21工序为在有机溶剂中，用酸处理化合物(18)，制备化合物(6)的工序。作为适用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或者硝酸等无机酸类；或 者甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或者樟脑磺酸等有机磺酸类，优选为有机磺酸类，特 别优选为对甲苯磺酸。酸的用量，相对于化合物(18)，通常为1 10倍摩尔，优选为1 5 倍摩尔。作为适用的有机溶剂，只要不抑制反应，并能在一定程度上溶解原料物质，就没有 特殊限定，可举出例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或者乙二醇等醇类；四氢呋喃、乙醚、二异丙 醚、1，4_ 二噁烷或者二甘醇二甲醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺或者 N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲亚砜等亚砜类；或者它们的混合溶剂，优选为醇类。反应温度随原料化合物、试剂或者溶剂等而变化，通常为0°C 100°C，优选为 0°C 50°C。反应时间随反应温度而变化，通常为1小时 24小时，优选为1小时 12小时。第22工序为在有机溶剂中，在碱存在下，用甲磺酰氯处理化合物(6)，制备化合物 (7)的工序。本工序除了使用化合物(6)代替化合物(1)以外，其余按照上述“第4工序” 进行。作为本发明的化合物(III)，可以使用化合物(2)的旋光体((S)体)(参见 W098/14192号公报或者W02004/089890号公报)代替其消旋体，按照上述“方法1 ” “方 法3”记载的方法，同样地制备本发明的化合物(I)。另外，也可以通过将本发明化合物(I) 的消旋体化合物进行光学离析，或者通过将其制备中间体(例如，化合物(4)、(5)、(8)和 (9))进行光学离析而使其衍生，制备作为所需的旋光体的本发明化合物(III)。作为光学 离析的方法，可以适宜选择通常的方法来进行，例如，使用光学离析柱的柱色谱法、优先晶 析法、用非对映体盐进行离析的方法。在上述各反应中生成的目标化合物，可以按照常规方法由反应混合物获得。例如， 可以通过将反应混合物适宜中和，而且，当存在不溶物时，将其过滤除去，然后加入不与水 混合的乙酸乙酯等有机溶剂，水洗后，将含有目标化合物的有机层分离，用无水硫酸镁等干 燥剂干燥后，蒸馏除去溶剂来获得。得到的目标化合物，如有必要，可以通过将常规方法，例如，重结晶；再沉淀；或者 通常有机化合物的分离精制中常用的方法(例如，硅胶柱、使用氧化铝等载体的吸附柱色
30谱法；离子交换色谱法；或者利用硅胶柱或烷基化硅胶柱的顺相 逆相柱色谱法(优选为高 效液相色谱。))适宜组合，用适当的洗脱液洗脱来分离、精制。本发明的由通式(I)表示的苯并氮杂酮化合物，可以作为水合物或者溶剂合物 的形式存在，它们也包含在本发明中。本发明的化合物(I)可以根据需要，按照常规方法，将其转变成可药用的加成盐， 也可以从反应混合物中直接作为加成盐而分离出来。作为可药用的加成盐，可举出例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐 或者磷酸盐等无机酸加成盐；或者乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀 酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺 酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐或者天冬氨酸盐等有机酸加成盐，优选为盐酸盐或者三氟乙 酸盐。本发明的由式⑴表示的化合物为强力的av整联蛋白受体(特别是av33、
av^6)的拮抗剂，因此，可用作与a v整联蛋白受体有关的疾病，例如骨质疏松、 血管再狭窄、新血管形成、动脉粥样硬化症、炎症性关节炎、类风湿关节炎、癌、转移性肿瘤 增生和纤维化疾病、以及其他的与a v整联蛋白受体有关的疾病的治疗剂和/或预防剂。当将本发明的化合物(I)或其可药用的盐作为上述疾病的治疗药或者预防药使 用时，可以通过将其本身(原来的药物)或者与适宜的可药用的赋形剂、稀释剂等混合，制 成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或者糖浆剂等进行经口给药，或者制成注射剂或者栓剂等进 行非经口给药(优选经口给药)的方式来给药。这些制剂可以使用下述添加剂、采用公知的方法来制备，所述添加剂包括赋形 剂(例如，乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或者山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、
淀粉、糊精或者羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙 基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或者内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍 生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；普鲁兰多糖；轻质二氧化硅、合成硅酸铝、硅酸钙或者偏硅酸铝 酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；或者硫酸钙等 硫酸盐衍生物等)、粘结剂(例如，上述的赋形剂；明胶；聚乙烯基吡咯烷酮；或者聚乙二醇 等)、崩解剂(例如，上述的赋形剂；交联羧甲基纤维素钠或者羧甲基淀粉等经化学改性的 淀粉或者纤维素衍生物；或者交联聚乙烯基吡咯烷酮等)、润滑剂(例如，滑石；硬脂酸；硬 脂酸钙或者硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；蜂胶(bee gum)、鲸蜡等蜡类；硼酸； 乙二醇；D，L-亮氨酸；富马酸或者己二酸等羧酸类；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸 盐；月桂基硫酸钠或者月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硫酸钠等硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合 物等硅酸类；或者，上述的赋形剂中的淀粉衍生物等)、稳定剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或 者对羟基苯甲酸丙酯)等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇或者苯乙醇等醇类；氯苄烷胺； 苯酚或者甲酚等酚类；硫柳撒；乙酸酐；或者山梨酸)、调味矫臭剂(例如，通常使用的甜味 料、酸味料或者香料等)、稀释剂(例如，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇或者聚氧乙烯 脱水山梨糖醇脂肪酸酯类等)、注射用溶剂(例如，水、乙醇或者甘油等)等。本发明化合物(I)或其可药用的盐的给药量，可以根据患者的症状、年龄、体重等 条件而变化，当经口给药时，分别定为每次下限0. 01mg/Kg(优选0. 05mg/Kg)、上限500mg/ Kg (优选50mg/Kg)；当非经口给药时，分别定为每次下限0. 001mg/Kg (优选0. 005mg/Kg)、上限50mg/Kg(优选5mg/Kg)，对于成人，每天1 6次，可根据症状进行给药。(实施例)以下示出实施例、参考例和试验例，更详细地说明本发明，但本发明的范围不限定 于此。实施例13-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯盐酸盐1-(a) 1-溴-4-羟基 _2_ 丁酮向4-羟基-2-丁酮169g(1.92mol)的甲醇1. 9L溶液中，在_5°C下，花30分钟滴 加溴300g(1.88mol)。滴加结束后，缓慢升温至室温，搅拌2小时。接着，在0°C下添加2当 量硫酸3. 84L(3. 84mol)，在10°C下搅拌3. 5小时，进而在室温下搅拌22小时。反应结束后，向反应溶液中添加氯化钠325g，用氯仿甲醇=2 1 (V/V)混合溶 液5.4L萃取。进而，将水层用氯仿甲醇=9 1(V/V)混合溶液1.7L萃取4次。将合并 的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，获得作为 淡褐色油状物的标题化合物215g(纯成分176g)。(收率55% )质谱(CI，m/z) 167 (M+)。'H-NMR 谱(CDC13，8 ppm) :2.14(t，J = 6. 4Hz，1H)，2. 93 (t，J = 5.5Hz，2H)，
3.89-3. 95 (m, 4H)。l-(b)2_(咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙醇向与实施例l_(a)同样的反应中获得的1-溴-4-羟基-2-丁酮420g(纯成分 351g、2. lOmol)的乙醇4. 4L溶液中，加入2-氨基嘧啶210g(2. 21mol)，加热回流20小时。反应结束后，向反应溶液中加入碳酸钾392g(2. 84mol)以及通过向氯化钠565g中 添加水4L而获得的水溶液的上清液3L，接着，用氯仿7L萃取。进而，将水层用氯仿甲醇 =3 1(V/V)混合溶液3L萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。 将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯一乙酸乙酯乙醇28%氨水水= 70 25 2.5 2.5(V/V/V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作 为淡茶色固体的标题化合物104g。(收率30%)质谱(CI,m/z) :164(M++1)。'H-NMR if (DMS0-d6, 8 ppm) :2. 86 (td, = 6. 8Hz, J2 = 0. 5Hz，2H)，3. 74 (t, J = 6. 8Hz，2H)，4. 68(s，lH)，7. 00 (dd,^ = 6. 7Hz，J2 = 4. 2Hz，1H)，7. 71 (s，1H)，8. 46 (dd,^ =
4.2Hz, J2 = 2. 0Hz, 1H) ,8. 90 (dd, = 6. 7Hz, J2 = 2. 0Hz, 1H)。l-(c)8-[2_(咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)乙氧基]_3_氧代_2_ (2，2，2_三氟乙 基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯向实施例l-(b)中得到的2_(咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)乙醇0. 39g(2. 40mmol) 的四氢呋喃55mL溶液中，加入8-羟基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四 氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯(参见W098/14192号公报)0. 69g(2. OOmmol)和三 苯膦0. 74g(2. 80mmol)，在冰冷下搅拌。接着，花3分钟向其中滴加偶氮基二羧酸二异丙酯 0. 53g(2. 60mmol)的四氢呋喃2. 6mL溶液，缓慢升温至室温后，搅拌14小时。
反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿四 氢呋喃甲醇=18 1 KV/V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获 得作为无色油状物的标题化合物0.31g。(收率32%)质谱(CI,m/z) 491 (M++1)。'H-NMR if (CDC13，8 ppm) 1. 26(t, J = 7. 1Hz，3H)，2. 44 (dd，= 16. 8Hz, J2 =
5.4Hz, 1H)，2. 83-3. 03 (m, 3H)，3. 30 (t, J = 6. 6Hz,2H)，3. 75-3. 92 (m, 1H)，3. 92-4. 03 (m, 1H) ,3. 96 (d, J = 16. 6Hz, 1H) ,4. 10-4. 21 (m，1H)，4. 16 (q, J = 7. 1Hz，2H)，4. 39 (td，=
6.6Hz, J2 = 1. 3Hz，2H)，5. 32 (d, J = 16. 6Hz, 1H) ,6. 65 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ,6. 80-6. 85 (m, 2H)，7. 01(d，J = 8. 5Hz，lH)，7. 43(s，lH)，8. 36 (dd,^ = 6. 7Hz，J2 = 2. 1Hz，1H)，8. 51 (dd，
= 4. 0Hz, J2 = 2. 1Hz, 1H)。l-(d) 3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸乙酯盐酸盐向实施例l_(c)中得到的8-[2_(咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧 基]-3-氧代-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯 0. 28g(0. 57mmol)的乙醇llmL溶液中，加入3. 2M的氯化氢/乙醇溶液5. 5mL和10%钯碳 0. 14g，在氢气氛中，在室温下搅拌1小时。反应结束后，将反应溶液用硅藻土(商品名)过滤除去，将残留物用乙醇洗涤后得 到的滤液减压浓缩，获得作为浅黄色泡状物的标题化合物0. 28g。(收率93% )质谱(FAB，m/z):495(M++1) 'H-NMR if (DMS0-d6, 8 ppm) :1. 17 (t, J = 7. 1Hz, 3H) , 1. 96-2. 00 (m, 2H),
2.63-2. 76(m，2H)，2. 89(t，J = 6. 3Hz,2H) ,3. 01 (dd, = 17. 0Hz, J2 = 4. 0Hz，1H)，
3.78-3. 89 (m, 1H), 3. 87 (t, J = 5. 7Hz,2H) ,4. 04 (q, J = 7. 1Hz，2H)，4. 11-4. 29 (m，5H)， 5. 31 (d, J = 16. 4Hz，1H)，6. 80-6. 85(m，3H)，7. 04(d，J = 9. 3Hz，1H)，8. 23 (brs，1H)， 12. 29 (brs, 1H)。实施例23-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸三氟乙酸盐将实施例1- (d)中得到的3-氧代-8-[2- (5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2_a]嘧 啶-2-基)乙氧基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙 酯盐酸盐0.054g(0. lOmmol)溶解于甲醇四氢呋喃=1 1混合溶液2mL中，在冰冷下加 入水0. 2mL和1当量氢氧化钠水溶液0. 3mL，在室温下搅拌2小时。反应结束后，向反应溶液中加入乙酸0.025mL，减压浓缩。将得到的残留物用固相 提取法(柱体S印-Pak C18(5g/20mL(Waters公司制)、洗脱溶剂0. 05%三氟乙酸水溶液 —乙腈0.05%三氟乙酸水溶液=3 7 (V/V))精制，获得作为浅黄色泡状物的标题化合 物 31.6mg。(收率 54%)质谱(FAB，m/z):467(M++1) i-WR谱(DMS0-d6, 8 ppm) 1. 96-2. 00 (m，2H)，2. 40(dd, = 17. 2Hz, J2 = 5. 1Hz, 1H)，2. 62-2. 72 (m, 2H)，2. 89 (t, J = 6. 2Hz,2H)，3. 01 (dd, = 17. 2Hz, J2 = 3. 8Hz, 1H)，
333.73-3. 78 (m, 1H) ,3. 87 (t, J = 5. 7Hz,2H)，4. 03-4. 30 (m, 5H)，5. 32 (d, J = 16. 1Hz, 1H)， 6. 57-6. 84(m，3H)，7. 04 (d, J = 8. 3Hz, 1H) ,8. 18(brs, 1H)，12. 16(brs,2H)。实施例33-氧代-8-[2_(l，2，3，4-四氢咪唑并[l，2_b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸三氟乙酸盐3-(a) 2-(咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙醇向3-氨基-1，2，4-三嗪1.92g(20. Ommol)的乙醇40mL溶液中，加入在实施例
1-(a)中得到的1-溴-4-羟基-2-丁酮3. 67g(22. Ommol)，加热回流2小时。反应结束后，向反应溶液经减压浓缩而得到的残留物中，添加氯仿甲醇= 9 1(V/V)混合溶液200mL，过滤除去不溶物。将滤液依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤， 用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿甲醇= 30 1 — 9 1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为黄色固体 的标题化合物0. 24g。(收率7% )质谱(CI，m/z):165(M++1)。'H-NMR 谱(CDC13，8 ppm) 3. 13 (td, = 5. 5Hz, J2 = 0. 5Hz，2H)，4. 09 (t, J = 5. 5Hz，2H)，7. 85 (s, 1H) ,8. 33 (d, J = 1. 9Hz, 1H) ,8. 40 (d, J = 1. 9Hz, 1H)。3-(b)8-[2_(咪唑并[l，2_b][l，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]_3_ 氧代 _2_(2，2，
2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革~4~乙酸乙酯向与实施例3_(a)同样的反应中得到的2_(咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪_6_基) 乙醇0. 81g (4. 94mmol)的四氢呋喃50mL溶液中，加入8-羟基-3-氧代-2- (2，2，2-三 氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂:￥>-4-乙酸乙酯(参见W098/14192号公 报)1. 66g(4. 80mmol)和三苯膦1. 76g(6. 71mmol)，在冰冷下搅拌。接着，花45分钟滴加偶 氮基二羧酸二异丙酯1.26g(6.23mmol)的四氢呋喃9mL溶液，缓慢升温至室温后，搅拌12 小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿四 氢呋喃=9 1(V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为黄色泡 状物的标题化合物0. 77g。(收率33% )质谱(CI，m/z):492(M++1)。'H-NMR if (CDC13, 8 ppm) :1.26(t，J = 7. 2Hz,3H) ,2. 44 (dd, = 16. 8Hz, J2 =
5.4Hz, 1H)，2. 83-3. 05 (m, 3H)，3. 35-3. 39 (m, 2H)，3. 78-3. 88 (m, 1H)，3. 91-4. 02 (m, 2H)，
4.10-4. 24 (m, 1H)，4. 16 (q, J = 7. 2Hz,2H)，4. 37-4. 44 (m, 2H)，5. 32 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，
6.65 (d, J = 2. 7Hz, 1H) ,6. 82 (dd, = 8. 5Hz, J2 = 2. 7Hz, 1H)，7. 02 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，
7.90 (s, 1H)，8. 31 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，8. 40 (d, J = 2. 0Hz, 1H)。3-(c)8-[2_(咪唑并[l，2_b][l，2，4]三嗪-6-基)乙氧基]_3_ 氧代 _2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸向实施例3_(b)中得到的8-[2_(咪唑并[l，2_b] [1，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-3-氧代-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯 49. 2mg(0. lOOmmol)的乙醇lmL溶液中，加入1当量氢氧化钠水溶液200 y L (200 y mol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液lmL，用氯仿甲醇=9 1 (V/ V)混合溶液30mL萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶 柱色谱(洗脱溶剂氯仿甲醇=25 1 (V/V)—氯仿甲醇乙酸=25 1 0. 1 (V/ V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得浅黄色固体的标题化合物 28. 7mgo (收率 62%)质谱(CI，m/z):464(M++1)。'H-NMR 谱(DMS0_d6，ppm) 2. 36 (dd, = 16. 8Hz, J2 = 5. 1Hz, 1H)，2. 59-2. 73 (m, 2H), 2. 97-3. 03 (m, 1H)，3. 24 (t，J = 6. 6Hz，2H)，3. 71-3. 82 (m, 1H) ,4. 13-4. 25 (m, 3H)， 4. 35 (t, J = 6. 6Hz,2H) ,5. 30 (d, J = 16. 8Hz，1H)，6. 81-6. 85 (m，2H)，7. 01-7. 04 (m，1H)， 8. 27 (s, 1H)，8. 53 (d, J = 2. 0Hz, 1H)，8. 63 (d, J = 2. 0Hz, 1H)。3-((1)3-氧代-8-[2-(1，2，3，4-四氢咪唑并[1，2-13][1，2，4]三嗪-6-基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸三氟乙酸盐向实施例3_(c)中得到的8-[2_(咪唑并[l，2_b] [1，2，4]三嗪-6-基)乙 氧基]-3-氧代-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸 26. 4mg(0. 057mmol)的乙醇1. 7mL溶液中，加入氢化硼钠3. 5mg(0. 093mmol)，在室温下搅拌 1小时，进而加入氢化硼钠2. 5mg(0. 066mmol)，在相同温度下搅拌1小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用高效液相色谱(柱；TSK-GEL 0DS-80Ts(20mmX250mm(T0S0H公司制)、洗脱液乙腈水三氟乙酸=300 700 1 (V/ V/V)、流速20mL/min)精制，获得作为白色泡状物的标题化合物8. 9mg。(收率27% )质谱(CI，m/z):468(M++1)。'H-NMR 谱(CD3CN, 8 ppm) 2. 45 (dd, = 16. 8Hz, J2 = 4. 8Hz, 1H)，2. 72-2. 82 (m, 2H)，2. 87-2. 92 (m, 2H)，2. 99-3. 06 (m, 1H)，3. 18-3. 25 (m, 2H)，3. 37-3. 41 (m, 2H)， 3. 74-3. 85 (m, 1H)，4. 01-4. 22 (m, 5H)，5. 30 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，6. 50 (s, 1H)，6. 80-6. 85 (m, 2H)，7. 04 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，8. 96 (s, 1H)，13. 62(brs, 1H)。实施例4(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸4-(a)2_(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)_咪唑并[l，2_a]嘧啶向实施例l-(b)中得到的2_(咪唑并[1,2-a]嘧啶_2_基)乙醇60. 0g(368mmol) 的二甲基甲酰胺300mL溶液中，在室温下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯61. 0g (405mmol)和 咪唑55. lg(810mmol)，在相同温度下搅拌12小时。反应结束后，将反应溶液注入到饱和碳酸氢钠水溶液500mL中，用甲苯800mL萃取 2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，获得淡褐 色固体的标题化合物70. 3g。(收率69% )质谱(CI，m/z):278(M++1)。'H-NMR if (CDC13, 8 ppm) :0. 03 (s，6H)，0. 88 (s，9H)，3. 05 (td，= 6. 8Hz, J2 = 0. 6Hz, 2H), 4. 01 (t, 2H), 6. 81 (dd, = 6. 6Hz，J2 = 4. 2Hz，lH)，7. 39(s，lH)，8. 36 (dd,^ =6. 6Hz, J2 = 2. 0Hz, 1H) ,8. 49 (dd, = 4. 2Hz, J2 = 2. OHz, 1H)。4-(b) 2-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[l，2_a]嘧 啶-8-羧酸叔丁酯向实施例4_(a)中得到的2_(2_叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)-咪唑并[l，2_a] 嘧啶60. 0g(216mmol)的甲醇650mL溶液中，在室温下加入氢化硼钠20. 5g (542mmol)，在相 同温度下搅拌5小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩至350mL的体积，注入到水500mL中。用乙 酸乙酯500mL萃取2次，将萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物溶 解于二氯甲烷350mL中，在室温下加入三乙胺35. 6mL(256mmol)、4_ 二甲基氨基吡啶 2. 60g(21. 3mmol)、和二碳酸二叔丁酯55. 9g(256mmol)，在相同温度下搅拌2小时。反应 结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物注入到饱和碳酸氢钠水溶液500mL中，用乙酸乙酯 500mL萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓 缩，获得作为黄色油状物的标题化合物80. 2g。(收率97% )质谱(CI,m/z) 381 (M+)。'H-NMR if (CDC13, S ppm) :0. 04(s，6H)，0. 89(s，9H)，1. 54(s，9H)，2. 03-2. 11 (m， 2H), 2. 78 (td, = 7. 2Hz, J2 = 0. 7Hz，2H)，3. 80-3. 90(m，6H)，6. 43 (s, 1H)。4-(()2-(2-羟乙基)-6，7-二氢-511-咪唑并[l，2_a]嘧啶 _8_ 羧酸叔丁酯向实施例4_(b)中得到的2-[2_(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-6，7_ 二 氢-5H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯80. 2g(210mmol)的甲醇150mL溶液中，在室 温下加入对甲苯磺酸一水合物47. 9g(252mmol)，在相同温度下搅拌3. 5小时。反应结束后，将反应溶液注入到饱和碳酸氢钠水溶液500mL中，用乙酸乙酯300mL 萃取8次，接着用氯仿/甲醇=4 1(V/V)混合溶液200mL萃取2次。将合并的有机层用 无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，获得作为黄色固体的标题化合物58. 0g。(收率全量)质谱(CI,m/z) :267(M+)。'H-NMR if (CDC13, 8 ppm) 1. 56 (s, 9H), 2. 08-2. 16 (m, 2H), 2. 36 (s, 1H), 2. 72 (td, = 5. 4Hz, J2 = 0. 7Hz,2H) ,3. 84-3. 93 (m，6H)，6. 44 (s，1H)。4-(d)2-(2-甲磺酰氧基乙基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2_a]嘧啶_8_羧酸叔丁向实施例4_(c)中得到的2-(2_羟乙基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[l，2_a]嘧 啶-8-羧酸叔丁酯20. 0g (74. 8mmol)的二氯甲烷150mL溶液中，在室温下加入三乙胺 11. 5mL(82. 3mmol)和甲磺酰氯6. 37mL(82. 3mmol)，在相同温度下搅拌2小时。反应结束后，将反应溶液注入到饱和碳酸氢钠水溶液500mL中，用乙酸乙酯300mL 萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，获得作为褐色油状物的标题化 合物20.6g。(收率80%)质谱(CI,m/z) :345(M+)。'H-NMR if (CDCI3, Sppm) 1.55 (s，9H)，2. 06-2. 14 (m，2H)，2.97 (s，3H)，3.01 (td， J! = 6. 7Hz，J2 = 0. 5Hz，2H)，3. 82-3. 86 (m，2H)，3. 91 (t，J = 6. 2Hz，2H)，4. 48 (t，J = 6. 7Hz， 2H), 6. 52 (s, 1H)。4-(e) (4S) _3_ 氧代 _8_ [2_ (8_ 叔丁氧基羰基-5，6，7，8_ 四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙
酯向(45)-8-羟基-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_曲氢-1!1-2-苯并氮 杂革-4-乙酸乙酯(参见W02004/089890号公报)3. 87g(11.2mmol)的四氢呋喃40mL溶液 中，在室温下加入氢化钠(矿物油60%分散物)4691^(11.7讓01)，搅拌30分钟。接着，在 室温下添加在实施例4-(d)中得到的2-(2_甲磺酰氧基乙基)-6，7_ 二氢-5H-咪唑并[1， 2-a]嘧啶-8-羧酸叔丁酯3. 54g(10. 2mmol)的四氢呋喃IOmL溶液，在相同温度下搅拌20 小时。反应结束后，将反应溶液注入到水200mL中，用乙酸乙酯IOOmL萃取2次。将合并 的有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸 乙酯一氯仿甲醇=14 1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得 作为淡茶色泡状物的标题化合物4. 60g。(收率76% )质谱(Cl,m/z) :595(M++1)。 1H-WR谱(CDCl3, δ ppm) 1· 27 (t，J = 7. 2Hz，3H)，1· 54 (s，9H)，2· 05-2. 13 (m，2H)， 2. 44 (dd, J1 = 16. 8Hz，J2 = 5. 6Hz，1H)，2. 87-3. 05 (m, 5H)，3. 82-3. 99 (m, 7H)，4. 11-4. 24 (m, 5H), 5. 33 (d, J = 16. 8Hz, 1H)，6· 50 (s, 1H)，6· 64 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，6· 80 (dd, J1 = 8. 5Hz, J2 = 2. 7Hz, 1H)，7. 00 (d, J = 8. 5Hz, 1H)。4_(f) (4S)-3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革~4~乙酸乙酯盐酸盐向实施例4_(e)中得到的(4S) _3_氧代_8_[2_(8_叔丁氧基羰基_5，6，7，8_四氢 咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并 氮杂革-4-乙酸乙酯4. 60g(7. 74mmol)的四氢呋喃8mL溶液中，加入乙酸8mL和水24mL， 在70°C下加热搅拌7小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿甲 醇乙酸=90 10 3(V/V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩而得到 的油状物溶解于乙醇4mL中，添加2. 7当量的氯化氢/乙醇溶液8. 6mL后，减压浓缩，获得 作为淡黄色泡状物的标题化合物3. IOgo (收率75% )质谱(FAB，m/z):495(M++1)。1H-NMR 谱(DMS0-d6, δ ppm) 1. 17 (t, J = 7. 1Hz, 3H) , 1. 94-2. 02 (m, 2Η),
2.63-2. 76(m,2H) ,2. 89 (t, J = 6. 2Hz，2Η)，3. 01 (dd，J1 = 17. 5Hz, J2 = 3· 9Hz，1Η)，
3.78-3. 89 (m, 3Η)，4. 04 (q，J = 7. IHz，2H)，4. 11-4. 29 (m, 5H)，5. 32 (d，J = 16. 6Hz，1H)， 6. 81-6. 85 (m, 3H), 7. 05 (d, J = 9. 3Hz, 1H)，8· 23(brs, 1H)，12. 28(brs, 1H)。4_(g) (4S)-3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸将实施例4_(f)中得到的(4S)-3_氧代-8-[2-(5，6，7，8_四氢咪唑并[1,2-a]嘧 啶-2-基)乙氧基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙 酯盐酸盐IOOmg(0. 188mmol)溶解于四氢呋喃/乙醇=1 1 (V/V)混合溶液1. OmL中，力口 入1当量氢氧化钠水溶液1. 13mL(l. 13mmol)，在0°C下搅拌10小时。
反应结束后，向反应溶液中加入乙酸75 μ L(1.32mm0l)，用S印-Pak(商品名)除 去无机盐后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿甲醇乙酸= 90 10 6(V/V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为白色固体 的标题化合物67. 2mg。(收率77% )质谱(FAB，m/z) :467(M++1) 1H-NMR 谱(CDCl3, δ ppm) :2· 06-2. 12 (m, 3Η)，2. 41 (dd, J1 = 15. 5Hz, J2 = 8. 2Hz, 1Η)，2· 78-2. 95(m，4H)，3· 10 (dd, J1 = 17. 6Hz, J2 = 4. 4Hz, 1Η)，3· 44 (t, J = 5. 4Ηζ，2Η)， 3. 74-3. 85 (m, 5Η)，4. 13-4. 27 (m, 3Η)，5. 16 (d, J = 16. 6Hz, 1Η)，6. 20 (s, 1Η)，6. 54 (d, J = 2. 4Hz，1H)，6. 76 (dd, J1 = 8. 5Hz，J2 = 2. 7Hz，1Η)，6. 86 (d，J = 8. 5Hz，1H)。实施例5(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革_4_乙酸丙酯盐酸盐5-(a) (4S)-3_ 氧代-8-[2_(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8_ 四氢咪唑并[1,2-a]嘧 啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸向与实施例4_(e)同样的方法得到的(4S)-3_氧代_8-[2-(8_叔丁氧基羰基_5， 6,7,8-四氢咪唑并[l，2-a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四 氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯7. OOgdl. 8mmol)溶解于叔丁基甲基醚20mL而成的溶 液中，加入精制水10mL、氢氧化锂一水合物1. 04g(24. 8mmol)，在50°C下加热搅拌3小时。反应结束后，向反应溶液中加入精制水IOOmL和叔丁基甲基醚50mL，将水层分离。 向得到的水层中添加1当量的氯化氢水溶液，调整至PH5.0，用氯仿甲醇=8 2(V/V)混 合溶液500mL萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩， 获得作为淡黄色泡状物的标题化合物7. 25g。(收率全量)质谱(FAB，m/z):567(M++1) 1H-NMR if (DMS0_d6，δ ppm) 1. 47 (s, 9H) , 1. 97-2. 04 (m, 2H) , 2. 39 (dd, J1 =
16.8Hz, J2 = 4· 9Hz，1Η)，2· 61-2. 72(m，2H)，2· 85(t，J = 6. 7Hz，2Η)，3. 00 (dd，J1 =
17.6Hz, J2 = 3. 7Hz, 1Η)，3. 72-3. 92(m，5H)，4. 10-4. 28 (m，5Η)，5. 30 (d, J = 16. 6Hz, 1Η)， 6. 75-6. 83 (m, 3Η)，7. 01-7. 05 (m, 1Η)，12. 15 (brs, 1Η)。5_(b) (4S)-3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸丙酯盐酸盐将实施例5_(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢 咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并 氮杂萆-4-乙酸703mg(l. 24mmol)与1-丙醇1. 86mL (24. 8mmol)混合，加入4当量的氯化 氢/1,4- 二噁烷溶液12. 4mL(49. 6mmol)，在氮气气氛中和45°C下加热搅拌4. 5小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯 —氯仿甲醇=19 1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为 淡黄色泡状物的标题化合物533mg。(收率79% )质谱(FAB，m/z):509(M++1)1H-NMR 谱(DMS0_d6，ppm) 0. 88 (t, J = 7. 4Hz, 3H) , 1. 51-1. 63 (m, 2H),1. 94-2. Ol (m, 2H), 2. 63-2. 77 (m, 2Η), 2. 89 (t, J = 6· 2Hz，2Η)，3· 01 (dd，J1 = 17. 8Hz, J2 =4. 2Ηζ，1Η)，3. 79-3. 89 (m，3Η)，3. 96 (t, J = 6. 6Ηζ，2Η)，4. 10-4. 29 (m，5Η)，5. 31 (d，J = 16. 4Hz, 1Η)，6. 80-6. 85 (m，3Η)，7. 04 (d, J = 9. 3Hz, 1Η)，8. 18(brs, 1Η)，12. 24(brs, 1Η)。实施例6(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂~4~乙酸异丙酯盐酸盐将实施例5_(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢 咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并 氮杂革-4-乙酸640mg(l.13mmol)与2_丙醇2. OOmL (26. Immol)混合，加入4当量的氯化 氢/1,4- 二噁烷溶液11. 3mL(45. 2mmol)，在氮气气氛中和45°C下加热搅拌4. 5小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿甲 醇=19 1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为淡黄色泡状 物的标题化合物424mg。(收率69% )质谱(FAB，m/z):509(M++1)1H-NMR 谱(DMS0_d6，δ ppm) :1· 16 (d, J = 6. 2Ηζ，3Η)，1. 17 (d, J = 6. 2Ηζ，3Η)， 1. 94-2. 01 (m, 2Η)，2. 63-2. 72 (m, 2Η)，2. 89 (t, J = 6· 3，2Η)，3. 00 (dd, J1 = 17. 7Hz, J2 = 4·0Ηζ，1Η)，3· 76-3. 89(m，3H)，4· 11-4. 26(m,5H) ,4. 86 (septet, J = 6. 2Hz，1H)，5· 31 (d，J =16. 4Hz, 1H)，6· 80-6. 85 (m，3H)，7· 04 (d, J = 9. 3Hz, 1H)，8· 19(brs, 1H)，12. 26(brs, 1H)。实施例7(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸庚酯盐酸盐将实施例5_(a)中得到的(4S) _3_氧代_8_[2_(8_叔丁氧基羰基_5，6，7，8_四氢 咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并 氮杂革-4-乙酸70. Omg (0. 124mmol)与庚醇88μ L(0. 62mmol)混合，加入4当量的氯化氢 Λ，4-二噁烷溶液1. 55mL(6. 20mmol)，在氮气气氛中和50°C下加热搅拌4小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯 —氯仿甲醇=14 1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为 淡黄色泡状物的标题化合物58. 2mg。(收率78% )质谱(FAB，m/z):565(M++1) 1H-NMR 谱(DMS0_d6，δ ppm) 0. 86 (t, J = 6. 8Ηζ,3Η) , 1. 24-1. 28 (m, 8Η), 1. 52-1. 57 (m, 2Η)，1. 94-2. 01 (m, 2Η)，2. 63-2. 76 (m, 2Η)，2. 89 (t, J = 6. 2Ηζ,2Η)，3. 01 (dd, J1 = 17. IHz, J2 = 3. 9Hz, 1Η)，3· 77-3. 89 (m，3Η)，3· 99 (t, J = 6. 6Ηζ，2Η)，4· 11-4. 28 (m, 5Η),5. 31 (d, J = 16. 4Hz，1Η)，6. 80-6. 85(m，3H)，7. 04(d，J = 9. 3Ηζ，1Η)，8. 25(brs, 1Η), 12. 33(brs, 1Η)。实施例8(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸i^一烷基酯盐酸盐将实施例5_(a)中得到的(4S) _3_氧代_8_[2_(8_叔丁氧基羰基_5，6，7，8_四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并 氮杂革-4-乙酸704mg(l. 24mmol)与1- i^一烷醇1. 30mL(6. 26mmol)混合，加入4当量的 氯化氢Λ，4- 二噁烷溶液12. 4mL(49. 6mmol)，在氮气气氛中和45°C下加热搅拌4小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯 —氯仿甲醇=19 1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为 淡黄色泡状物的标题化合物527mg。(收率65% )质谱(FAB，m/z):621(M++1)1H-NMR if (DMS0_d6，δ ppm) 0. 85(t, J = 6. 7Hz，3H)，1· 21-1. 31 (m，16H)， 1. 50-1. 58 (m, 2H)，1. 94-2. 02 (m, 2H)，2. 63-2. 76 (m, 2H)，2. 89 (t, J = 6. 3Hz,2H)，3. 01 (dd, J1 = 17. 3Hz, J2 = 3. 7Hz, 1H)，3· 78-3. 89 (m，3Η)，3· 99 (t, J = 6. 5Ηζ，2Η)，4· 11-4. 28 (m, 5H),5. 31 (d, J = 16. 6Hz，1H)，6· 80-6. 85(m，3H)，7· 04(d，J = 9. 5Ηζ，1Η)，8· 22(brs, 1H), 12. 29(brs, 1H)。实施例9(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(10-苯基)癸酯盐酸盐将实施例5_(a)中得到的(4S) _3_氧代_8_[2_(8_叔丁氧基羰基_5，6，7，8_四氢 咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并 氮杂革-4-乙酸984mg(l. 74mmol)与10-苯基-1-癸醇2. 12g (8. 68mmol)混合，加入4当 量的氯化氢Λ，4- 二噁烷溶液17. 4mL(69. 6mmol)，在氮气气氛中和50°C下搅拌4小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯 —氯仿甲醇=19 1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为 淡黄色泡状物的标题化合物815mg。(收率65% )质谱(FAB，m/z):683(M++1)1H-NMR 谱(DMS0_d6，δ ppm) :1· 25-1. 59 (m, 16Η)，1. 94-2. 01 (m, 2Η)，2. 63-2. 76 (m, 2H)，2. 89 (t, J = 6. 2Hz,2H)，3. 00 (dd, J1 = 17. 6Hz, J2 = 3. 9Hz, 1H)，3. 78-3. 89 (m, 3H)， 3. 98 (t, J = 6. 6Hz，2H)，4. 10-4. 28(m，5H)，5. 31(d，J = 16. 4Hz，1H)，6. 80-6. 85 (m，3H)， 7. 04 (d, J = 9. 3Ηζ，1Η)，7· 13-7. 29 (m，5H)，8· 21 (brs，1H)，12. 23(brs，lH)。实施例10(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸[2-(吗啉_4_基)]乙酯盐
酸盐10-(a) (4S) _3_ 氧代 _8_[2_ (8_ 叔丁氧基羰基 _5，6，7，8_ 四氢咪唑并[l，2_a]嘧 啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸 [2-(吗啉-4-基)]乙酯向实施例5_(a)中得到的( 4S) _3_氧代_8_[2_(8_叔丁氧基羰基_5，6，7，8_四氢 咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯 并氮杂革-4-乙酸77.4mg(0. 137mmol)的二氯甲烷ImL溶液中，添加N-(2-羟乙基)吗啉 33μ L(0. 27mmol)、4-二 甲基氨基吡啶 1. 7mg (0. 014mmol)和 1-乙基 _3_ (3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐53. Omg(0. 276mmol)，在氩气气氛中和室温下搅拌16小时。反应结束后，向反应溶液中注入二氯甲烷3mL，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，获得作为淡黄色泡状 物的标题化合物71. 7mg。(收率77% )质谱(FAB，m/z):680(M++1)1H-NMR if (DMS0_d6，δ ppm) : 1· 45 (s，9H)，1· 94-2. 02 (m，2H)，2· 38-2. 41 (m，4H)， 2. 63-2. 83 (m, 4H)，3. 02 (dd, J1 = 17. 2Hz, J2 = 4. 3Hz, 1H)，3. 52-3. 55 (m, 4H)，3. 70-3. 90 (m, 5H)，4. 09-4. 26 (m, 7H)，5. 29 (d, J = 16. 4Hz, 1H)，6. 71 (s，1H)，6. 78-6. 82 (m, 2H)，7. 01 (d，J =9. 3Hz,1H)。10-(b) (4S)-3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸[2-(吗啉_4_基)] 乙酯盐酸盐向实施例10-(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四 氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯 并氮杂革-4-乙酸[2-(吗啉-4-基)]乙酯71.7mg(0. 105mmol)的二氯甲烷ImL溶液中， 加入4当量的氯化氢/1，4-二噁烷溶液2. OOmL (8. OOmmol)，在氮气气氛中和室温下搅拌12 小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯 —氯仿甲醇=8 1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为淡 黄色泡状物的标题化合物55. Img。(收率80% )实施例11(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1!1-2-苯并氮杂革-4-乙酸(5-甲基_2_氧代-[1，3] 二 氧杂环戊烯-4-基)甲酯盐酸盐11-(a) (4S) _3_ 氧代 _8_[2_ (8_ 叔丁氧基羰基 _5，6，7，8_ 四氢咪唑并[l，2_a]嘧 啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸 (5-甲基-2-氧代-[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基)甲酯向实施例5_(a)中得到的(4S) _3_氧代_8_[2_(8_叔丁氧基羰基_5，6，7，8_四氢 咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯 并氮杂革-4-乙酸113mg(0. 200mmol)的二甲基甲酰胺1. OmL溶液中，加入碳酸氢钠 21mg(0. 25mmol)，在氩气气氛中和在冰冷下搅拌。接着，加入4-氯甲基-5-甲基_1，3_间 二氧杂环戊二烯-2-酮(1，3-夕才* V—义-2-才>)29. 7mg(0. 200mmol)，在相同温度下 搅拌2. 5小时。升温至室温后，加入碳酸钾55. 3mg(0.400mmol)，在室温下搅拌6小时。进 而加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊二烯-2-酮7. 4mg (0. 050mmol)，在室温下搅 拌15. 5小时。反应结束后，将反应溶液注入到水IOmL中，用乙酸乙酯30mL萃取。将有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗 脱溶剂氯仿甲醇=39 1 — 25 1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为茶色油状物的标题化合物116mg。(收率86% )质谱(FAB，m/z):679(M++1) 1H-NMR if (CDCl3, δ ppm) 1. 54(s,9H) ,2. 05-2. 13(m,2H) ,2. 16(s,3H) ,2. 49 (dd, J1 = 17. OHz, J2 = 4. 8Hz，1H)，2· 84-3. 06(m，5H)，3· 78-4. 00(m，7H)，4· 15-4. 29(m，3H)， 4. 81(d，J = 13. 8Hz，lH)，4. 91(d，J = 13. 8Hz，1H)，5. 31 (d，J = 16. 4Hz，lH)，6. 50 (s, 1H), 6. 64 (d, J = 2. 7Hz，lH)，6.81(dd，J1 = 8. 4Hz, J2 = 2. 7Ηζ，1Η)，7· 00 (d, J = 8. 6Hz，lH)。ll-(b) (4S)-3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(5-甲基_2_氧 代-[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基)甲酯盐酸盐向实施例ll-(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢 咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮 杂革-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基)甲酯107mg(0. 158mmol)的二 氯甲烷3mL溶液中，加入4当量的氯化氢/1，4- 二噁烷溶液593 μ L (2. 37mmol)，在氩气气氛 中和室温下搅拌23小时。进而加入4当量的氯化氢/1,4- 二噁烷溶液319 μ L(l. 28mmol)， 搅拌20小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿甲 醇=19 i —9 1(V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩而得到的油 状物溶解于二氯甲烷5mL中，加入4当量的氯化氢/1，4- 二噁烷溶液49 μ L (0. 20mmol)后， 减压浓缩，获得作为白色泡状物的标题化合物57. 4mg。(收率59% )质谱(FAB，m/z):579(M++1)。1H-NMR 谱(DMS0_d6，δ ppm) :1· 94-2. 01 (m, 2Η)，2. 15 (s,3H)，2. 54-2. 80 (m, 3H)， 2. 89 (t, J = 6. 1Ηζ，2Η)，3. 01 (dd，J1 = 17. 2Hz, J2 = 3. 5Hz，1H)，3. 81-3. 89 (m，3H)， 4. 10-4. 29(m，5H)，4. 91(d，J= 14. 2Hz，lH)，4. 98(d, J = 14. 2Hz，lH)，5. 32(d, J = 16. 4Hz, 1H) ,6. 80-6. 85(m，3H)，7. 04 (d, J = 8. 8Hz, 1H) ,8. 17(brs, 1H)，12. 19(brs, 1H)。实施例I2(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1!1-2-苯并氮杂萆-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲 酯盐酸盐12-(a) (4S) _3_ 氧代 _8_[2_ (8_ 叔丁氧基羰基 _5，6，7，8_ 四氢咪唑并[l，2_a]嘧 啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸 (N，N-二甲基氨基羰基)甲酯向实施例5- (a)中得到的(4S) _3_氧代_8_ [2_ (8_叔丁氧基羰基_5，6，7， 8-四氢咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四 氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸113mg(0. 200mmol)的二甲基甲酰胺ImL溶液中，加入碳酸 钾55. 3mg(0.400mmol)，在氩气气氛中和室温下搅拌。接着，加入2-氯-N，N-二甲基乙酰 胺26μ L(0. 25mmol)，在相同温度下搅拌8小时。反应结束后，将反应溶液注入到水IOmL中，用乙酸乙酯30mL萃取。将有机层用饱 和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将得到的残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿甲醇=40 1 —19 1(V/V))处理，将含有分离出来的目标物的级分减压 浓缩，获得作为黄色油状物的标题化合物131mg。(收率定量的)质谱(FAB，m/z):652(M++1) 1H-WR 谱(CDCl3, δ ppm) :1. 54 (s，9H)，2. 05-2. 13 (m，2H)，2. 64 (dd，J1 = 17. 0Hz， J2 = 5. 5Hz，1H)，2. 84-3. 17(m，11H)，3. 82-3. 98(m，7H)，4. 15-4. 26(m，3H)，4. 64(d，J = 14. 4Hz, 1H)，4. 85 (d, J = 14. 4Hz, 1H)，5. 31 (d, J = 16. IHz, 1H)，6. 49 (s, 1H)，6. 63 (d, J = 2. 7Hz，1H)，6. 80 (dd, J1 = 8. 5Hz，J2 = 2. 7Hz，1H)，7. 02 (d，J = 8. 5Hz，1H)。12_(b) (4S)-3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(N，N-二甲基氨 基羰基)甲酯盐酸盐向实施例12-(a)中得到的(4S) _3_氧代_8_ [2_ (8_叔丁氧基羰基_5，6，7，8_四 氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯
并氮杂革-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯125mg(0. 192mmol)的二氯甲烷4mL溶液
中，加入4当量的氯化氢/1，4- 二噁烷溶液864 μ L (3. 46mmol)，在氩气气氛中和室温下搅拌 19. 5小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿甲 醇=19 1-9 1(V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为白 色泡状物的标题化合物50. 2mg。(收率44% )质谱(FAB，m/z):552(M++1) 1H-NMR 谱(DMS0_d6，δ ppm) 1. 93-2. 01 (m，2Η)，2. 55 (dd，J1 = 16. 8Hz, J2 = 5. 9Hz, 1H)，2. 66-2. 92 (m, 10H)，3. 12 (dd, J1 = 17. IHz，J2 = 3. 9Hz, 1H)，3. 76-3. 88 (m, 3H)， 4. 10-4. 31(m，5H)，4. 70(d, J = 14. 6Hz，1H)，4. 81 (d，J = 14. 6Ηζ，1Η)，5· 30(d, J = 16. IHz, 1H)，6. 76-6. 85 (m, 3H)，7. 05 (d, J = 8. IHz, 1Η)，7. 97 (brs, 1Η)。实施例I3(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸新戊酰氧基甲酯盐酸盐13-(a) (4S) _3_ 氧代 _8_[2_ (8_ 叔丁氧基羰基 _5，6，7，8_ 四氢咪唑并[l，2_a]嘧 啶-2-基)乙氧基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革_4_乙酸新 戊酰氧基甲酯向实施例5_(a)中得到的(4S)-3-氧代-8-[2-(8-叔丁氧基羰基-5，6，7，8-四氢 咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并 氮杂革-4-乙酸900mg(l. 59mmol)的丙酮5mL溶液中，加入三乙胺0. 66mL(4. 8mmol)和新 戊酰氧基甲基氯0. 69mL(4. 8mmol)，在室温下搅拌6小时。反应结束 后，将反应溶液注入到水50ml中，用乙酸乙酯20mL萃取3次。将合并的 有机层用无水硫酸镁干燥后，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂乙酸乙酯一氯仿甲醇 =13 1(V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩，获得作为无色泡状物的 标题化合物570mg。(收率53%)质谱(FAB，m/z)681 (M++1)。
1H-NMR 谱(DMS0-d6, δ ppm) 1. 14(s,9H) , 1. 45 (s,9H) , 1. 94-2. 01 (m,2H),
2.58 (dd, J1 = 16. 8Hz, J2 = 4. 9Hz，1H)，2. 70-2. 82 (m，4H)，3. 01 (dd，J1 = 17. 6Hz, J2 =
3.9Hz, 1H)，3. 69-3. 73 (m, 2H)，3. 80-3. 90 (m, 3H)，4. 10-4. 23 (m, 5H)，5. 30 (d, J = 16. 4Hz, 1H)，5. 69(s，2H)，6. 70 (s, 1H)，6. 78-6. 82 (m，2H)，7. 00 (d, J = 9. 3Hz, 1H)。13_(b) (4S)-3-氧代-8-[2_(5，6，7，8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 _2_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸新戊酰氧基甲酯盐 酸盐向实施例13-(a)中得到的(4S) _3_氧代_8_ [2_ (8_叔丁氧基羰基_5，6，7，8_四 氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯 并氮杂-4-乙酸新戊酰氧基甲酯550m g (0. 808mmol)的四氢呋喃2mL溶液中，加入乙酸 2mL和水2mL，在50°C下加热搅拌19小时。反应结束后，将反应溶液减压浓缩，将残留物用硅胶柱色谱(洗脱溶剂氯仿甲 醇=14 i —9 1(V/V))处理。将含有分离出来的目标物的级分减压浓缩而得到的油 状物溶解于4当量的氯化氢/1，4- 二噁烷溶液1. OmL (4. Ommol)中，接着进行减压浓缩，获 得作为淡黄色泡状物的标题化合物341mg。(收率68% )质谱(FAB，m/z)581 (M++1)。1H-NMR 谱(DMS0_d6，ppm) 1. 14(s，9H)，1. 93-2. 01 (m，2H)，2. 58 (dd, J1 = 16. 9Hz, J2 = 4. 8Hz, 1H)，2. 65-2. 81 (m, 2H)，2. 89 (t, J = 6. 2Hz,2H)，3. 02 (dd, Jl = 17. 3Hz, J2 = 3. 9Hz，1H)，3. 80-3. 89(m，3H)，4. 11-4. 32 (m，5H)，5. 31 (d，J = 16. 4Hz，1H)，5. 69 (s，2H)， 6. 80-6. 85 (m, 3H)，7. 03 (d, J = 9. 3Hz, 1H)，8. 24 (brs, 1H)，12. 32 (brs, 1H)。试验例1α νβ 3蛋白结合试验将Davis 等人的方法(Proc. Natl. Acad. Sci.，96 (16)，9269 (1999))部分改进之后进行。使用Echistatin (SIGMA公司制)、用于肽和蛋白质的荧光胺标记试剂盒 (Fluorescein Amine Labeling Kit for Peptidesand Proteins) (Panvera公司制、P2058) 和蛋白质的凝胶过滤试剂盒(Gel Filtration of Proteins Kit) (P2101、Panvera公司 制)，配制荧光素异硫氰酸酯(以下简写为FITO-Echistatin。接着，向137 μ L的三羟甲 基氨基甲烷缓冲液(IOmM Tris base、ImMCaCl2、ImM MgCl2UmM MnCl2, pH7. 4)中，混合进 1 μ L的200nM FITC-Echistatin (最终浓度InM)和2μ L的100mg/mL牛血清白蛋白(以 下简写为BSA ；SIGMA公司制)(最终浓度lmg/mL)。向其中添加10 μ L的待检化合物后，力口 入50 μ L的4ηΜ α νβ 3 (CC1019、CHEMICON公司制)(最终浓度InM)，在37°C下进行30分 钟培养。用BEAC0N2000 (Panvera公司制)测定荧光偏振度，评价Echistatin与α ν β 3蛋 白的结合。使用EXSAS( τ - Λ ν ^ r ^ 7社制)，计算出为了将Echistatin与ανβ3 蛋白的结合抑制50%所必须的待检化合物的浓度(IC5tl值)。试验结果示于表1。(表 1)待检化合物实施例编号α V0 3蛋白抑制IC5。值(nM)
化合物A~
待检化合物中，化合物A为国际公开第98/14192号中实施例40化合物的消旋体， 即8-[2-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]-1-乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3， 4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸，将其作为具有α νβ 3抑制作用的对比化合物。本试验中，本发明的化合物与对比化合物相比，显示出优良的α νβ 3抑制作用。试验例2α ν β 3表达细胞粘附试验将Jukiano 等人的方法(Exp. Cell Res.，225 (1)、132 (1996))部分改进之后进行。将人玻连蛋白(CHEMIC0N公司制)用磷酸缓冲生理盐水(以下简写为PBS)配制 成10 μ g/mL。将其按照100 μ L/孔的量分别注入到96孔培养板(MS9586F、SUMIRON公司 制)上，在室温下涂布1小时后，除去涂布溶液，使其干燥。然后，用溶解于达尔伯克氏改良 伊格尔培养基(夕· ‘1 ^ , 二 变法 ^ 一 V > 培养基 Dulbecco' s Modified EagleMedium) (以下简写为DMEM)中的1.0% BSA进行1小时包被(blocking)处理后，用PBS洗涤，将其 作为涂层板(coating plate)用于粘附试验。使用胰蛋白酶-乙二胺四乙酸将在含有添 加因子组(set)EGM2 (Clonetics公司制)和10%牛胎仔血清(以下简写为FBS)的内皮细 胞基本培养基EBM2 (Clonetics公司制)中培养过的HUVEC(人脐带血管内皮细胞(human ambilical endothelial cells)) (Clonetics公司制)剥离，使用PBS洗涤回收后，将其悬 浮于含有50%人血清的DMEM中，配制HUVEC的细胞溶液。分别按照50 μ L/孔的量将含有 HUVEC细胞溶液和待检化合物的含有50%人血清DMEM溶液添加到人玻连蛋白涂层板上，开 始粘附试验。粘附试验在5%二氧化碳孵化器(37°C)内实施1小时。粘附试验结束后，吸引除 去上清液，用PBS洗涤培养板，进行结晶紫染色，测定细胞数。使用EXSAS ( T-Av^r
” 7社制)，计算出为了将与人玻连蛋白的结合抑制50%所必须的待检化合物的浓度(IC5q 值)。试验结果示于表2。(表 2)本试验中，本发明的化合物与对比化合物相比，显示出优良的α ν β 3表达(发現) 细胞粘附抑制作用。试验例3α ν β 6表达细胞粘附试验将Goodman等人的方法(J. Med. Chem.，45，1045 (2002))部分改进之后进行。将人纤维连接蛋白(CHEMIC0N公司制)用PBS配制成100 μ g/mL。将其按照 100 μ L/孔的量分别注入到96孔培养板(MS9586F、SUMIRON公司制)上，在室温下涂布1 小时，除去涂布溶液，使其干燥。然后，用溶解于DMEM中的1. 0% BSA进行1小时粘连处理 后，用PBS洗涤，将其作为涂层板用于粘附试验。使用胰蛋白酶-乙二胺四乙酸将在含有 10% FBS的McCoy，s5A培养基中培养的HT-29细胞(大日本制药株式会社制)剥离，使用 PBS洗涤回收后，将其悬浮于DMEM中，配制HT-29细胞溶液。分别按照50 μ L/孔的量将含 有HT-29细胞溶液和待检化合物的DMEM溶液添加到人纤维连接蛋白涂层板上，开始粘附试 验。粘附试验在5%碳酸二氧化碳孵化器(37°C )内实施2小时。粘附试验结束后，吸 引除去上清液，用PBS将培养板洗涤。接着，进行结晶紫染色，测定细胞数。使用EXSAS( τ 一 mm 7社制)，计算出为了将与人纤维连接蛋白的结合抑制50%所必须的待检 化合物的浓度(IC5tl值)。试验结果示于表3。(表 3) 本试验中，本发明的化合物与对比化合物相比，显示出优良的α νβ 6表达细胞粘 附抑制作用。试验例4基质胶血管新生试验在冰冷下，向液态的基质胶(BD Bio公司制)中混合进bFGF(碱性纤维芽细胞生 长因子；PEPRO TECH公司制)，使最终浓度成为4 μ g/mL。向根据体重分组(1组5只)的 C57BL小鼠(雄性、8周龄、日本一· 'J A —株式会社供给)，在氟烷吸入麻醉下， 分别在腹部皮下的左右2个部位注入0. 5mL的基质胶。待确认小鼠无异常后，开始待检化 合物的给药。将待检化合物溶解于注射用蒸馏水中，按10mL/kg的给药液量，强制经口给药 10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg，每天2次，共4天。对于对照组(bFGF无处置基质胶注入、 待检化合物非给药组)和载体组(bFGF处置基质胶注入、待检化合物非给药组)，按照同样 的方法给药注射用蒸馏水。最终给药的第二天，对小鼠在氟烷吸入麻醉下，从小鼠总颈静脉 处，按照5mL/kg的量，给药40mg/mL的溶解于生理盐水中的FITC-葡聚糖(SIGMA公司制)。20分钟后，从小鼠身上摘出基质胶，测定摘出基质胶的重量后，与含有0. 5% BSA的生理盐 水ImL—起，用组织细胞破碎装置(FastPr印FP100A Instrument、Qbiogene公司制)破碎， 回收上清液。用荧光酶标仪(>—卜U —夕·一)(Spectra Flor, TEKAN公司制)测定该 上清液中所含的FITC-葡聚糖量。将从摘出基质胶提取的FITC-葡聚糖量作为新生血管内 的血液量，评价血管新生抑制效果。作为待检化合物，使用本发明实施例1的化合物。试验 结果示于图1。本试验中，本发明的化合物显示出优良的血管新生抑制作用。 (产业实用性)本发明的由通式(1)表示的苯并氮杂 酮化合物或其可药用的盐，显示出优良的 α ν整联蛋白受体(特别是ανβ3、ανβ5和α ν β 6)拮抗作用，而且，在经口吸收性和作 用的持续性等方面，具有作为药品化合物的优良性质，因此，作为药品，特别适合作为与αν 整联蛋白受体有关的疾病(例如，骨质疏松、血管再狭窄、动脉硬化、壁间动脉瘤、短暂性脑 缺血发作、中风发作、心绞痛、动脉粥样硬化症、炎症性关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、银 屑病、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病、癌、转移性肿瘤增生、器官中的结缔组织增生、纤维化症 (特别是肺纤维化症、囊胞性纤维化症、皮肤纤维化症、肝纤维化症、肝硬变、尿道纤维化症、 肾纤维化症、心脏纤维化症、婴儿心内膜纤维化症、胰纤维化症、皮肤的障碍性角化、强皮 症、多发性硬化症、肉瘤、伤口愈合)的治疗或者预防的药品使用。
权利要求
由下述结构式(I)表示的苯并氮杂酮化合物或其可药用的盐(化9)式中，R1表示C1-C6烷基或者卤代C1-C6烷基，R2表示任选被保护的羧基，Y表示通式(II)(化10)式中，Z表示CH或者氮原子。FPA00001138160100011.tif,FPA00001138160100012.tif,FPA00001138160100013.tif
2.权利要求1所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，R1为(「(；烷基、氟 代Q-Q烷基或者氯代Q-Q烷基。
3.权利要求1所述的苯并氮杂$酮化合物或其可药用的盐，其中，R1为乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙 基或者2，2，2-三氯乙基。
4.权利要求1所述的苯并氮杂$酮化合物或其可药用的盐，其中，R1为乙基、二氟甲 基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或者2，2，2-三氟乙基。
5.权利要求1所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，R1为乙基、三氟甲基 或者2，2，2_三氟乙基。
6.权利要求1所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，R2为羧基，其任选 被Ci-Cu烷基、c7-c18芳烷基、被c2-c5烷酰氧基取代的Ci-Q烷基、被(Ci-C；烷氧基)碳酰 氧基取代的CfC2烷基、N，N- 二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-氧 代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基) 甲基保护。
7.权利要求1所述的苯并氮杂？■酮化合物或其可药用的盐，其中，R2为羧基，其任 选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3，3_ 二甲基丁 基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊 基、1_乙基丁基、2_乙基丁基、庚基、羊基、壬基、癸基、十"■焼基、十■~‘焼基、卞基、本乙基、 苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基 十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧 基乙基、乙氧基碳酰氧基甲基、1-乙氧基碳酰氧基乙基、N, N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗 啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。
8.权利要求1所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，R2为羧基，其任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3-二甲基丁基、戊基、己基、庚基、辛基、 壬基、癸基、十一烧基、十二烧基、节基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、 苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、新 戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N- 二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者 (5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。
9.权利要求1所述的苯并氮杂$酮化合物或其可药用的盐，其中，R2为羧基，其任选 被乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、苄基、2-苯乙基、 3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、8-苯基辛基、9-苯基壬 基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N，N- 二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者 (5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护。
10.权利要求1所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，R1为Q-C；烷基、氟代CrC4烷基或者氯代CrC4烷基；R2为羧基，其任选被CfC12烷基、C7-C18芳烷基、被C2-C5烷酰氧基取代的CfC2烷基、被 (crc4烷氧基)碳酰氧基取代的Ci-Q烷基、N, N- 二甲基氨基羰基甲基、2-(吗啉-4-基) 乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧杂环戊烯-4-基)甲基或者(5-苯基-2-氧代-1，3- 二 氧杂环戊烯-4-基)甲基保护；Y为通式(II)。
11.权利要求1所述的苯并氮杂酮化合物或其可药用的盐，其中，R1为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二 氟乙基、2，2，2_三氟乙基或者2,2,2-三氯乙基；R2为羧基，其任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、3，3_ 二甲基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲 基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、i^一烷基、十二烷 基、节基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬 基、苯基癸基、苯基十一烷基、苯基十二烷基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基 甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙氧基碳酰氧基甲基、1"乙氧基碳酰氧基乙基、N，N- 二甲基氨基 羰基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基 保护；Y为通式(II)。
12.权利要求1所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，R1为乙基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2_ 二氟乙基或者2，2，2_三氟乙基；R2为羧基，其任选被甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、丁基、3，3-二甲基丁基、戊 基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烧基、十二烧基、节基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、 苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烧基、苯基十二烧 基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、2-(吗 啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护；Y为通式(II)。
13.权利要求1所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，R1为乙基、三氟甲基或者2，2，2-三氟乙基；R2为羧基，其任选被乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一 烧基、节基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、7-苯基庚基、 8-苯基辛基、9-苯基壬基、10-苯基癸基、新戊酰氧基甲基、N, N- 二甲基氨基羰基甲基、 2-(吗啉-4-基)乙基或者(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基保护；Y为通式(II)。
14.权利要求1所述的苯并氮杂:￥■酮化合物或其可药用的盐，其中，由通式(I)表示的 苯并氮杂:？酮化合物由下述通式(III)表示 式中，带有*的碳原子具有立体构型(S)，R1、R2和Y表示与上述相同含义。
15.权利要求2所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂革酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
16.权利要求3所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂革酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
17.权利要求4所述的苯并氮杂$酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂革酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
18.权利要求5所述的苯并氮杂$酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂$酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
19.权利要求6所述的苯并氮杂^■酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂革酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
20.权利要求7所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂革酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
21.权利要求8所述的苯并氮杂酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂革酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
22.权利要求9所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂$■酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
23.权利要求10所述的苯并氮杂$酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂$酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
24.权利要求11所述的苯并氮杂$酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂革酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
25.权利要求12所述的苯并氮杂$酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂革酮化合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
26.权利要求13所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂？酮化 合物由权利要求14所述的通式(III)表示。
27.权利要求1所述的苯并氮杂革酮化合物或其可药用的盐，其中，苯并氮杂$酮化 合物为3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂$ -4-乙酸、3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革~4~乙酸乙酯、3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸丙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸丙酯、3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-4-乙酸异丙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸异丙酯、3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂$ -4-乙酸庚酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂$ -4-乙酸庚酯、3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸i^一烷基酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂:^ -4-乙酸i^一烷基酯、3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸苄酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂$ -4-乙酸苄酯、3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(10-苯基)癸酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂$-4-乙酸(10-苯基)癸酯、3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂:-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(N，N-二甲基氨基羰基)甲酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(N，N- 二甲基氨基羰基)甲酯、 3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸[2_(吗啉-4-基)]乙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸[2-(吗啉_4_基)]乙酯、3_氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶_2_基)乙氧基]_2_ (2，2，2-三氟 乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(5-甲基-2-氧代-[1，3] 二氧杂环戊 烯-4-基)甲酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[l，2_a]嘧啶 _2_ 基)乙氧基]_2_(2，2， 2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(5-甲基_2_氧代-[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革_4_乙酸、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸乙酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸丙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸丙酯、3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸异丙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧6基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸异丙酯、·3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸庚酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革_4_乙酸庚酯、·3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂:J -4-乙酸i^一烷基酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸i^一烷基酯、·3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2,2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革~4~乙酸苄酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸苄酯、·3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸(10-苯基)癸酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革_4_乙酸(10-苯基)癸酯、 3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂:-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸新戊酰氧基甲酯、 3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂:^ -4-乙酸(N，N- 二甲基氨基羰基)甲(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H-2-苯并氮杂革-·4-乙酸(N，N-二甲基氨 基羰基)甲酯、·3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2， 2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸[2_(吗啉_4_基)]乙酯、(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧 基]-2- (2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂革-4-乙酸[2-(吗啉_4_基)] 乙酯、·3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1,2-b] [1,2,4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]_2_(2，·2，2-三氟乙基)-2，3，4，5-四氢-111-2-苯并氮杂革-4-乙酸(5-甲基_2_氧代-[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、或者(4S)-3-氧代-8-[2-(l，2，3，4-四氢咪唑并[1，2_b] [1，2，4]三嗪 _6_ 基)乙氧基]-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，5_四氢-1H_2-苯并氮杂革-4-乙酸(5-甲基_2_氧 代-[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。
全文摘要
本发明涉及由下述式(I)(化1)表示的苯并氮杂酮化合物或其可药用的盐；在(化1)中，R1表示C1-C6烷基或者卤代C1-C6烷基，R2表示可被保护的羧基，Y表示通式(II)(化2)，在(化2)中，Z表示CH或者氮原子。
文档编号A61P17/00GK101861319SQ20088011624
公开日2010年10月13日 申请日期2008年11月14日 优先权日2007年11月16日
发明者丸山正雄, 吉村公彦, 和田幸周, 津崎康则, 萩原昌彦, 藤井伸芳, 铃木尚登, 阿贺康弘 申请人:宇部兴产株式会社