专利名称：：一种治疗冠心病、心绞痛的药物及其颗粒剂的制备方法
技术领域：
：本发明的内容属于药物及其药物的制备方法，它涉及一种治疗冠心病、心绞痛的药物及其颗粒剂的制备方法。二
背景技术：
：冠心病亦称缺血性心脏病，由于其发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，从而被称作是"人类第一杀手"。冠心病心绞痛是冠状动脉内膜胆固醇等脂质沉积，形成粥样斑块向血管腔内凸起，并伴有纤维化与钙化，导致冠状动脉硬化、狭窄甚至完全闭塞，中医认为该病属于"胸痹"、"心痛"范畴，由气滞血瘀、血脉瘀阻而致不通则痛，六淫寒邪所侵，以致寒凝于脉，拘急收引，饮食不慎，膏梁厚味，变生痰湿，痰湿侵犯，占据清旷之区，或痰热灼络，火性上炎，或气血津液阴阳不足，以致虛而血行缓慢而致病。现在用于治疗冠心病、心绞痛的药物也有很多种，但其大多数药物组成量大，活性成分不够明确，服用量大，服用不方便，起效慢等缺点，对冠心病、心绞痛的治疗效果不甚理想。经检索中国专利文献及有关文献资料。
发明内容本发明的目的是提供一种药物组成量小，活性成分明确，服用方便，起效快，从而达到疗效较好，成本低廉，可对冠心病、心绞痛起到较好治疗并无任何毒副作用的药物。本发明的另一目的是提供一种该药物的颗粒剂的制备方法。四、实现方式本发明的目的是这样来实现的它以纯中药组方。本发明的药物是由原料药按重量配比(份)制成黄芪144葛根108槲寄生96丹参108山楂108川粤36本发明提供的治疗冠心病、心绞痛的药物，其所说的药剂是颗粒剂。本发明提供的治疗冠心病、心绞痛的药物的颗粒剂的制备方法-(1)、取川芎粉碎至120目细粉；(2)、葛根用85%的乙醇加热回流提取三次，合并提取液，滤液减压回收乙醇；(3)、山楂、丹参分别用乙醇加热回流提取一次，滤液减压回收乙醇，其余黄芪、槲寄生、川芎三味同上述山楂、丹参醇提取后的残渣一并加水煎煮三次，滤液合并，浓縮；(4)、将上述浓缩滤液合并，浓縮至相对密度为1.30(80°C)的清膏，加入川芎细粉和总量的70—90%糖粉，混匀，用乙醇制粒，干燥，整粒，制成1000份，即得有糖型；或加入川芎细粉和总量的70—卯％糊精及矫味剂，混匀，用乙醇制粒，干燥，整粒，制成1000份，即得无糖型。本发明提供的治疗冠心病、心绞痛的药物，它以补气活血，通脉益肾为根本，方中选用6味中药材，根据中医气血理论来理论组方，合理配制，具有降低血液粘稠度，改善血液"高凝，，状态，降低血清脂质含量的功效，用于治疗冠心病、心绞痛表现为气虚血瘀或兼肾虚症候者，证见胸闷、心悸、乏力眩晕，腰膝酸软等。方中黄芪，味甘，性温，归肺、脾经。具有补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。《本草汇言》载"黄芪，补肺健脾，卫实敛汗，驱风运毒之药也…"。《本草逢原》载"黄芪能补五脏诸虚，治脉弦自汗，泻阴火，去肺热，无汗则发，有汗则止。"。黄芪乃补气之圣药，如何补血独效。盖气无形，血则有形。有形不能速生，必得无形之气以生之。气行则血行，气滞则血瘀，本品以补益心气，勃发心气运血之力，为本方首药之纲领。"不通则痛，通则不痛"，方中"丹参、川芎"均为活血化瘀之品。丹参，味苦，微寒。归心、心包、肝经，具有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，除烦安神之功效。《本草便读》"丹参，功同四物，能祛瘀以生新，善疗风而散结，性平和而走血，……味甘苦以调经，不过专通营分。丹参虽有参名，但补血之力不足，活血之力有余，为调理血分之首药。其所以疗风痹去结积者，亦血行风自灭，血行则积自行耳。"。川芎，辛，温。归肝、胆、心包经。活血行气，祛风止痛。本品辛散温通，既能活血化瘀，又能行气止痛，为"血中之气药"，具通达气血之功效。葛根，性凉、味甘、辛，归脾、胃经，具有解肌作用。此三味合用，共奏活血通脉，行气止痛、降痹之功效。方中山楂，味酸、甘，性温。归脾、胃、肝经，消食化积，行气散瘀。入肝经血分，能通行气血，有活血祛瘀止痛之功。槲寄生，性平而味甘、苦，归肝、肾经，具有祛风湿，补肝肾，强筋骨的作用。纵观全方，补气、活血、补虚并用，气虚而血瘀，气足而淤血散。方中黄芪为补气之品，能大补卫气以运血；同时配以丹参、川芎、葛根等，活血化瘀，行气止痛，软坚散结。配以山楂，健脾，通气血。槲寄生，补肾阳，强筋骨。本方药物配伍严谨，无一游离，以补虚扶正为根本，使机体得以充盈，再配以行气活血之品，达到气血运行畅通的目的。临床观察、药效学试验、动物急性毒性试验正心泰颗粒治疗胸痹临床观察1、一般资料按试验方案的标准，经筛选合格病例140例，按随机排列区组法进行排列分组，患者年龄38-65岁，平均年龄为(59.5±2.18)岁；男性87例，女性53例；心绞痛类型初发型28例，稳定型112例；病情程度分布轻度者60例，中度者80例。两组在年龄、性别、心绞痛类型、病情程度分布等方面经统计学处理无显著性差异。2、受试对象选择2.1诊断标准中医诊断标准，按照1997年中华人民共和国卫生部制定发布的《中药新药临床指导原则》执行。①胸部闷痛，甚则胸痛彻背。②轻者仅感胸闷憋气，呼吸不畅。③心电图检査患有缺血性改变或运动试验阳性。2.2中医辩证痰瘀互阴证胸闷如堵，心胸隐痛或绞痛阵阵，痛引肩背，心悸，气短乏力，舌紫暗或有瘀斑，肪濡滑或弦滑或涩。2.3西医诊断标准参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准经联合专题报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》。选择劳累性心绞痛。2.4病例纳入标准具有胸痹主证，诊断明确，中医分级属经、中度，辩证为痰瘀互阻证，西医诊断为劳累性心绞痛，年龄在18-65岁之间，每周发作2次以上的冠心病心绞痛患者。2.5排除病例标准①经检查证实为冠心病不稳定性心绞痛、心肌梗死以及其它心脏疾病，重度神经官能症、更年期综合症、颈椎病所致胸痛者。②合并中等以上高血压，重度心肺功能不全。③长期使用扩冠药，停药后可致严重后果。18岁以下，妊娠或哺乳期妇女。3观察方法3.1中医症状计分方法对患者的临床症状采用计分的方法进行比较分析(参照1993年卫生部制定的《中药新药临床研究指导原则》判定)。①疼痛程度轻度计l分；中度计2分。②发作次数每周2-6次计1分；每日发作1-3次计2分；每曰发作4次以上计3分。③持续时间每次疼痛持续l-3min计1分；每次疼痛持续4-6min计2分；每次疼痛持续7min以上计3分。胸闷如堵胸闷如堵偶作，活动后明显，但不影响日常生活计1分；稍活动则胸闷如堵，需休息才缓解计2分；胸闷如堵较重，影响曰常生活计3分。⑤气短乏力气短乏力偶作，活动后明显，但不影响日常生活计1分；气短乏力发用明显，需休息才能缓解计2分；气短乏力较重，影响曰常生活计3分。3.2治疗方法正心泰颗粒试验组80例，采用单盲随机法，除必要时服用硝酸甘油，停服其它与治疗有关药物并记录硝酸甘油用量。治疗组口服正心泰颗粒剂(由陕西华龙制药有限公司提供，批号为020318)每次一袋(10g)，每日3次；对照组口服复方丹参片，每次3片，每日3次。两组均为4周为一疗程，按要求认真填写统一观察表。每周观察记录1次病情变化。4疗效评定标准4.1疗效评定项目主要总结心绞痛、心电图、临床症状、总疗效、硝酸甘油停减率。4.2总疗效评定主要总结心绞痛、心电图、症状改善的结果。①显效a、上述3项均达到显效；b、2项显效，l项无效。②有效a、1项显效，2项有效；b、2项显效，1项无效；c、3项有效；d、1项显效，1项有效，1项无效。③无效未达到上述显效、有效标准。④加重上述3项中有2项加重。5、观察结果140例患者治疗前后血、尿、便常规均无异常变化，对白细胞、血小板无不良影响。治疗组在观察期间，2例出现口干、大便偏干，继续服药未出现明显加重。8表1治疗前后心绞痛变化组别显效(n.%)有效无效_总有效率(％)治疗组24(30.00)51493.75对照组17(28.33)_11_^_91.67注均无加重病例，两组比较，p<0.05表2治疗前后心绞痛发作情况对比心绞痛发作频率(次/周)心绞痛持续时间(分/次)组别_疗前_SM_MS_疗后治疗组9.5±0.86.4±0.65.4±0.43,9±0.4对照组9.3±0.96.5士0.5_5.2±0.43.8土0.5注与本组治疗前比较，*p<0。01表3治疗前后心电图变化情况组别显效_有效无效总有效率(％)治疗组16(20.00)56890.00对照组10(16.67)_42_2_88.34注均无加重病例，两组比较，p>0.05表4治疗前后主要症状改善情况组别显效_有效无效总有效率(％)治疗组29(36.27)46593.75对照组24(40.00)__^_90.00注均无加重病例，两组比较，p>0.05表5硝酸甘油类药物停减率统计表『例，(％)1组别N停药减半未停停减率(％)治疗组228(36.36)11(50.00)3(13.64)86.36对照组206(30.00)9(45.00)5(25.00)75.009表6疗效与病情程度的关系<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注均无加重病例，两组比较，p〉0.056、小结正心泰颗粒剂治疗胸痹(心血瘀阻证患者的临床试验，共观察住院病人140例，其中治疗组80例，对照组60例疗程4周，其结果显示治疗组显效24例，有效51例，总有效率93.75%;对照组显效17例，有效38例，总有效率91.67%，两组对比无显著差异。两组均能减少心绞痛发作频率，縮短发作持续时间。心电图疗效，治疗组显效16例，有效56例，总有效率90%;对照组显效10例，有效43例，总有效率88.34%。两组对比无显著性差异。对于胸闷如堵等主要症状改善有一定疗效，治疗组显效29例，总有效率93.75%;对照组显效24例，总有效率90.00°/。。两组对比无显著性差异。观察正用正心泰颗粒剂的同时，有19例患才停用或减半使用硝酸甘油止痛药，两组治疗后对舌象脉象均有不同改善。通过对正心泰颗粒剂治疗痹(心绞痛)临床观察结果表明正心泰颗粒剂可改善民脏缺血，减轻心绞痛症状有很好的疗效，疗效确切，未发现不良反应。"正心泰颗粒"182例临床疗效观察资料1、病例的选择标准1.一般资料全部病例均为住院患者，CHD心绞痛的诊断符合选择病例标准，所选对象均为住院期间有心绞痛发作者。根据随机的原则，选择治疗组182例，男102例，女80例，男女-l.27:1，平均年龄61.5±16.1岁，其中轻度心绞痛患者81例为对照组，男53例，女28例，平均年龄60.2±15.1岁。对照组除不使用正心泰颗粒外，其余治疗均与治疗组同。2.临床验证方法2丄1口服正心泰颗粒剂每次10g/袋/次，每日3次，疗程10~14天。2丄2胸痛程度分级标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会)《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》2丄3每次持续25分钟，每周疼痛至少发作2—3次，或发作1--3次，但程度不重，有时需口含硝基甘油。2丄4中度每天有数次较典型心绞痛发作，每次持续数分钟至10分钟，程度较重，一般都需要口含硝基甘油。2.2心电图变化情况ST段下移的恢复，T波低平或倒置的恢复。3.疗效观察3.1—般指标血、尿、便常规化验；心、肝、肾功能检查；血糖、血脂、血流变学等检查心肌酶谱3.2疗效判断3.2.1治疗心绞痛的效果轻度-(1)显效症状消失或基本消失。(2)有效疼能发作次数、程度及持续时间有明显减轻。(3)无效症状与治疗前相同。中度(1)显效症状消失或基本消失。(2)有效症状减轻到"轻度"的标准。(3)无效症状基本与治疗前相同。4.2.2心电图疗效评定标准(1)显效心电图恢复至"大致正常"或达到"正常心电图"。(2)有效ST段的降低，以治疗后回升0.05mV以上，但未达正常水平，在主要导联置T波改变变浅(达25%以上者)或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者。(3)无效心电图基本与治疗前相同。3.3不良反应观査血、尿、便常规化验、肝、肾功能、心肌酶谱、自觉症状等4.统计学分析数据采用X2(卡方)检验P<0.05**P<0.01***差异显著5.结果临床上给患者用药平均12土1.5天，最后治疗组结果对照组进行比较。结果显示在缓解心绞痛方面，正心泰颗粒的临床有效明显高于对照组在改善心电图心肌缺血方面治疗组也明显优于对照组，同时该药具有较明显的降低血脂和降低血液粘稠度的作用。两组治疗前后血、尿、便常规，肝功、肾功、血糖、心肌酶谱等指标无显著差异。治疗组中未发现明显的临床副作用。临床结果显示正心泰颗粒在治疗冠心病心绞痛中具有良好的治疗作用。是临床上非常有效的辅助用药。附表1正心泰颗粒治疗轻度心绞痛疗效观察显效有效无效治疗组(n=86)60(69.6%)25(29.1%)10.6%)对照组(n-39)21(53.9%)4(95.9%)4(10.3%)12附表2正心泰颗粒治中度心绞痛疗效观察显效有效无效治疗组(n=96)61(63.51%)33(34.4%)2(2.4%)对照组(n-42)17(40.5%)21(50.0%)歌5%)附表3正心泰颗粒治CHD后心电图改善结果显效有效无效治疗组(n=182)87(47.8%)89(48.9%)6(3.3%)对照组(n-81)31(38.3%)38(46.9%)12(14.8%)6.讨论CHD心绞痛是由于心脏供氧衡所致，而造成心肌缺血、缺氧的根本原因在于冠状动脉的狭窄、血栓形成及冠脉的痉挛这三大主要因素。在CHD的发生、发展过程中其始动因素是冠脉血管内膜的损伤，使其深层的胶原纤维暴露于血淮中，导致血小板粘附和聚集在损伤部位，同时释放多种血管活性物质，刺激血管内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖和迁移造成管腔狭窄。这些细胞因子同时还刺激形成血栓阻塞血管或剌激血管痉挛造成管腔进一步狭窄。经过临床观察及冠状动脉造影证实，在上述因素单独或联合作用下，造成心肌缺血或同时伴有增加心肌耗氧的因素(如运动或情绪激动)时可诱发心绞痛的发作。中医认为"气行则血行，气滞则血瘀"。临床观察大多数心绞痛患者有因情志抑郁而诱发或加重的特点，据此我们应用正心泰颗粒剂理肝、脾、心经之气而活血化瘀，使心绞痛患者临床症状明显减轻，并明显降低血瘀证积分值，正心泰颗粒剂是应用中医理论基础，并结合现代技术，选用有效药物，提取其有效成份经过科学加工组合合成，在临床上治疗CHD心绞痛中发挥巨大的作用。本临床观察结果显示，其治疗心绞痛的有效率明显高于对照组而无效率低于对照组。在改善心电图心肌缺血方面也明显优于对照组。以上结果表明正心泰颗粒具有良好的治疗CHD心绞痛的作用。正心泰颗粒的主要成份为黄贫、葛根、丹参、川芎等中药中提取的有效成份，在治疗CHD时其综合作用为-1.扩张冠脉，解除冠脉痉挛，显著增加心肌组织的血流量。2.降低心肌耗氧量，增强心肌耐缺氧缺血的能力。3.具有抗血小板聚集及溶解血栓的作用。4.改善心肌微循环，修复损伤心肌细胞。5.抑制胆固醇在体内合成，抑制其吸收及促进其排泻，消除血管中沉积的脂质的作用。在CHD的治疗中，中药具有一定的作用，因此开发中药品种具有深远的意义，正心泰颗粒在CHD的治疗中具有良好的应用前景。药效学试验一.对垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血的影响材料与方法实验动物wistar大鼠，体重180220g，雌雄兼用，由中国医科大学动物室提供，为取得实验动物合格证单位。药物阳性对照药正心泰片，贵州神奇制药有限公司提供，批号960512正心泰颗粒剂，辽阳市天然药物研究所提供，批号980103垂体后叶素注射液，沈阳市生物化学制药厂生产，批号950611以Ns稀释成ln/ml,iv0.1ml/100g,剂量为lp/kg。麻醉剂乌拉坦，北京化工厂出品，批号921104方法依文献方法。选用心电图正常的大鼠60只，雌雄兼用，随机均分4组，第1组灌胃给予蒸馏水2ml/100g,第2、3组分别灌胃组予5.4g/kg、2.7g/kg的正心泰颗粒剂(分别用蒸馏水配成27.0%及13.5%和混悬液。)第4组灌胃给予0.5g/kg(2.5。/。)的正心泰片混悬液，给药体积均为2ml/100g，连续给药3天，末次给药后lhr，乌拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，仰位固定，联接心电图仪，描记II导联心电图，舌静脉注射垂体后叶素，15s内注完，立即记录15s、30s、lmin、3min、5min、15min心电图变化，以J点升高1.5mv、T波低平、双向、倒置、ST段下移0.5mv、心律不齐为心肌缺血指标，计算各组动物心肌缺血百分率，乂2检验比较给药组与对照组之间差异的显著性，结果见表l。表1正心泰颗粒剂对垂体后叶素致大鼠急生心肌缺血的影响组别剂量动物数心肌缺血动物数缺血百分率(g/kg)(只)(%)空白对照组0.0151387正心泰颗粒剂5.415213*正心泰颗粒剂2.715320*正心泰片剂0.515320*与对照组比较fpo.oi结论正心泰颗粒剂高、低两个剂量组及正心泰片组与空白对照组比较有显著差异(PO.01)提示正心泰颗粒剂具有拮抗垂体后叶素致大鼠心肌缺血作用。二、对异丙肾上腺素(ISO)引起大白鼠急性心肌缺血的保护作用动物及药物同上，ISO:0.5mg/ml，上海禾丰制药有限公司出品，批号960802方法选用心电图正常的大白鼠60只，雌雄各半，分组及给药主法同上，末次给药后lhr,乌拉坦1.2g/kg腹腔麻醉，仰位固定，联接心电图仪，描记正常n导联心电图，腹腔注射ISO2mg/kg，记录30s,1、3、5、10、20、30、45min心电图，以ST段偏移平均值(ST)，作为心肌缺血程度和评价药物疗效的指标(2'3〉，t一检验比较各给药组与对照组之间差异的显著性，表2正心泰颗粒剂对ISO致大鼠急生心肌缺血、心电图ST段偏移的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>与对照组比较承P0.05，**P<0.01结果，由表2可见，与对照组比较，正心泰颗粒剂高、低剂量组及正心泰片组对腹腔注射ISO后引起的ST段偏移平均值明显降低(P<0.05，PO.Ol)，提示药物对ISO引起的心肌缺血具有一定的保护作用。三、对正常小鼠常压耐缺氧能力的影响材料动物昆明种小白鼠，体重2226g，雌雄兼用，由中国医科大学动物室提供。取小鼠40只，雌雄各半，随机均分4组，正常对照组，灌服0.2ml/10g的生理盐水，正心泰颗粒剂高剂量组7.8g/kg，低剂量组3.9g/kg，阳性对照组正心泰片0.6g/kg，灌胃给药体积均为0.2ml/10g，连续给药3天，末次给药后30min，将鼠投入装有10g钠石灰，容积为250ml的广口瓶内(每瓶1只小鼠)，并用凡士林密封瓶口，以防漏气，以小鼠呼吸停止为指标，记录小鼠因缺氧而死亡的时间(存活时间)，t一检验比较各给药组与对归照组16之间差异显著性，结果见表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>与对照组比较"PO.Ol结果与对照组比较，正心泰颗粒剂高、低剂量组及正心泰片剂组均明显延长小鼠存活时间，(P<0.01)表明该药有增强小鼠耐常压缺氧能力之功效o四、正心泰颗粒剂镇痛作用实验(小鼠扭体法)动物同上，药物同1。醋酸郑州市化学试剂三厂，批号960812，经蒸馏水配制成0,6%的溶液。依文献方法")取小白鼠40只，雌雄各半，随机均分4组，第上组灌胃组予生理盐水0.2ml/10g;第2、.3组分别灌胃组予正心泰颗粒剂7.8g/kg，3.9g/kg;第4组灌胃给予正心泰片0.6g/kg，连续给药3天，末次给药后30min，每鼠腹腔注射0.6%醋酸0.1ml/10g,记录注射致痛剂后10分钟内各鼠扭体次数，t检验比较各给药组与对照组之间差异的显著性，结果见表4。表4正心泰颗粒剂对醋酸致小鼠扭体反应的影响组别剂量动物数存活时间Cg/kg)(只)(X士SD)空白对照组0,01033.5±8.96正心泰颗粒剂7.81012.8±8.27**正心泰颗粒剂3.91015.4±17.88**正心泰片剂0.61016.8士8.01"与对照组比较"PO.Ol结果给予致痛剂0.6%醋酸后，各给药组与空白对照组动物在10min内均出出扭体反应。但各给药组扭体次数明显少于空白对照组，且有显著差异(PO.01),提示正心泰颗粒剂具有镇痛作用。五、正心泰颗粒剂对急性血瘀模型大鼠血液流变性影响实验材料动物wistar大白鼠，雌雄兼用，体重280300g，，由中国医科大学动物室提供。药品及试剂正心泰颗粒剂及正心泰片剂同h肝素钠粉，盐酸肾上腺素(Adr)注射液lmg/ml，上海禾丰制药有限公司生产，批号960502器材MVIS-2000全自动血液流变分析仪、细胞电泳仪、红细胞(RBC)压积管、冰块、离心机。实验方法依文献(s)方法，取大鼠80只，雌雄各半，随机均分5组，第l组空白对照组，每天灌胃蒸馏水2ml/100g;第2组，血瘀模型对照组，每天灌胃蒸馏水2ml/100g，第3、4组分别为正心泰高剂量组5.4g/kg、低剂量组182.7g/kg，第5组为正心泰片剂组0.5g/kg，各给药组每天灌胃相应药物，给药体积均为2ml/100g,连续给药7天，末次给药后lhr25组均皮下注射Adr0.08mlA00g，共注射2次，间隔4hr、在两次注射Adr之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水内5min。处置后停食24hr，清醒状态下颈动脉取血，部分血肝素钠抗凝，部分血自然凝固(各取2ml)，离心后取血清、血浆，用相应仪器检测血液流变学指标。t检验比较各组间差异显著性，结果见表5。组别动物数剂量全血比粘度血清比血浆比纤维蛋白RBC电泳RBC压积(只)(g/kg)低切变率高切变率粘度粘度原比粘度时间(s)(HCT%)(20-70S")(600-700S陽'空白对照组160.08.14±1.484.22±0.511.65±0.141.96±0.090.22±0.0718.74±1.9543.8±3.21血瘀模型组160.014.97±6.12±1.67±2.29±0.57±17.32±46.8±5.76AA0.99厶A0.150.21△△0.211.31A2.31A厶正心泰颗粒剂165.48.99±5.13±1.68±1.86±0.31±18.66±44.1±2.01**0.30**0.100.14**0.16**1.52*2.50**正心泰颗粒剂162.79.47±5.34±1.63±1,89±18.34±44.3±2.6"0.51*0.110.13*0.14*1.44*2.66*正心泰片剂160.59.74±5.31±1.64±1.92±0.38±18.32±44.3±2.72*0.47*0.11*0.15*0.15*1.39*2.34*与空白对照组比较厶P^,05厶厶PO.Ol与血瘀模型组比较,P0.05**P<0.01结果由表5可见，正心泰颗粒剂高、低剂量组及正心泰片剂组均降低血瘀大鼠全血比粘度、血浆比粘度、纤维蛋白原比粘度及红细胞压积，并能使RBC电泳明显加速，与血瘀模型组比较差异显著(P<0.05PO.Ol)，表明正心泰颗粒剂可使血瘀模型之粘度浓、凝、聚明显恢复，提示有活血作用。正心泰颗粒大鼠三个月毒性试验摘要以正心泰颗粒24g、12g及6g/kg三个剂量给大鼠(每组20只)灌胃，每日二次，每周6次，共三个月。给药三个月后，各组动物处死一半，其余一半停止给药继续饲养2周后处死，进行相关检查，结果动物一般状况良好，血液学检査及血液生化检查各项指标均在正常范围；各重要脏器指数正常，与对照组比较无明显差别；各重要脏器组织学检查未发现有明显病理改变。恢复期各组动物亦未发现延迟性毒理反应。据此，在大鼠给药三个月的长期毒性试验中，未发现正心泰颗粒有明显毒性反应及延迟性毒理反应。试验提供的动物安全用量为24g/kg，相当于临床人用量的48倍。试验目的观察长期应用正心泰颗粒，所产生的毒性反应及出现的症状和严重程度，毒性反应的靶器官及恢复和发展情况。确定无毒反应剂量，为临床用药提供参考。试验样品正心泰颗粒，规格10g/袋，每日三次，每次一袋。批号20020505，试验时大剂量配成80%浓度的水悬液，中小剂量按比例稀释，给药体积均为每15ml/kg。送检单位陕西华龙制药有限公司试验动物SD大鼠，体重105g士5g，陕西省中医药研究院实验动物中心提供，合格证医动字08-25号。词养条件温度2024""C，相对湿度4050%，通风2次/日，换垫料2次/周，水(自来水)自由摄取，符合GB14925-94，合格证医动字08-23号。伺养为全价营养饲料，合格证医动字08-22号。剂量设置根据临床用量和动物急性毒性试验、药效试验所用剂量，设大、中、小三个剂量24g③，12g及6g/kg，分别相当于临床人用量的48倍，24倍和12倍。给药途径釆用与临床人用药相一致的途径灌胃给药，中午和下午各给药一次，每次15ml/kg。试验方法试验选健康SD大鼠80只，动物按体重均分4组，每组20只，对照组(给纯净水)和三个给药组，各组均灌胃给药，给药容积均为15ml/kg。水和饲料自由摄取，每日灌药2次，连续给药三个月。每周称体重1次，并记录水各饲料消耗量各2次。注意观察动物一般状况，有中毒表现可单独饲养，并详细记录。第三次月末次给药后禁食，第二日每组取10只，以0.35%戊巴比妥纳腹腔麻醉后，①颈动脉取血，检査血常规，血液生化10项指标；②解剖各重要脏器，称重并计算脏器指数；③重要脏器组织学检查。每组剩余10只动物停止给药，继续饲养2周后处死，检查项目相同。试验结果1、对动物生产发育的影响试验过程中未发现给药各组动物饮水、进食减少，大便为正常颗粒状，没有便秘及稀便，动物活动正常，皮毛光洁，每周体重增加，和对照组相比较无明显差别。详见表l、表l给药三个月体重变化(g，x士s)_周期动物数对照组大量组中量组小量组^i5i106±6106±5110±5110±52112±6114±6115±5115±63135±10133±8135±11137±104152±12150±10154±13148±125167±11162±11166±14167±1221<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表2饮水及饲料消耗情况(ml，g/日40只)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2、对血常规及血液生化的影响给药各组给药三个月及停药恢复两周检査，血红蛋白，红细胞数，白细胞数及分类计数，IO项生化指标均在正常值范围。见表3、表4.表3给药三个月大鼠血常规及血液生化检査(x±s)n=10<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>PLTxioy/L158.50±33.69157.20±27.62157.70±32.42159.60±38.52TBIL2.19±0.952.98±0.882.70±1.002.73±1.12TPg/L58.23±4.9355.60±9.8354.33±4.1056.32±4.54ALBg/L36.56±1.1236.41±1.7535.44±1.3836.11±0.96ALTU/L49.30±9.0647.77±9.7648.21±6.6950.22±6.07GIUmmol/L6.65±0.736.88±0.745.82±0.875.6U1.20BUNmmol/L4.01±0.944.13±0.943.95±0.673.90±0.60Crea38.27±8.4939.05±8.5638.65±9.5838.78±9.49ALPU/L204.11±45.32199.78±37.17228.55±65.54240.21±67.25TCHOramol/L1.70±0.241.66±0.24L63±0.311.68±0.25ASTU/L142.20±21.78135.83±23.41147.33±20.54147.43±17.23表4停药恢复二周血常规及生化检查(x±s)n=10项目单位对照组(水)大量组中量组小量组RBCxl012/L7.43±0.247.45±0.297.55±0.357.53±0.37Hbg/L124.50±5.24126.30±5.57124.58±5.73125豫5.67WBCxl09/L11.79±2.8611.84±2.9311.64±2.5611.84±3.25中性%21.4U6.3320,78±4.2520.17±4.7421.34±3.87淋巴%78.67±6.3979.22±4.2579.83±4.7578.67±3.86PLTxl09/L159.04±30.78159.66±26.18158.86±29.83157.58±31.68TBIL拜ol/L2.62±0.712.98±0.572.48±0.652.18±0.55TPg/L66.17±4.5668.54±4.4662.65±6.3661.88±6.36ALBg/L36.77±0.7337.78±0.8436.32±1.2435.67±1.18ALTU/L45.34±6.5746.33±6.1846.12±6.7643.54±7,57GIUmmol/L4.22±1.074.40±0.894,17±0.923.74±0.75BUNmmol/L5.15±0.985.42±1.014.89±0.924.97±0.96Crea拜ol/L45.54±6.9245.67±6.8245息6.5441.89±7.73ALPU/L159.33±43.36162.65±39.73171.12±63.18153.76±69.38TCHOmmol/L1.58±0.311.66±0.371.49±0.311.48±0.28ASTU/L145.32±27.65136.78±18.55150.33±25.79148.11±22.463.对重要脏器指数的影响各给药组和对照组动物重要脏器指数未发现异常。见表5、表6.表5正心泰颗粒大鼠三个月毒性试验重要脏器指数(x±s)n-10单位对照组大量组中量组小量组g%0.36±0.020.36±0.020,36±0.030.36±0.02g%2.54±0.112.54±0.132.53±0.142.52±0.16g%0.28±0.060.28±0.050.27±0.050.29±0.06g%0.66±0.080.67±0.090.67±0.100.66±0.0923蓉脏心肝脾肺肾(双)g%0.63±0.050.64±0.040.62±0.060.62±0.05脑g%0.56±0.030.57±0.040.56±0.040.54±0.03前列腺g%0.45±0.060.46±0.050.46±0.050.46±0.05睾丸(双)g%0.84±0.080.86±0.100.84±0.110.84±0.08卵巢mg%6.74±0.417,41±0.766.58±U37.21±1.16肾上腺(双)mg%13.43±1.6514.28±2.3813.39±2.0913.73±1.88胸腺mg%96.45±26.3697.88±14.2799.08±16.6598.68±18.27表6停药恢复2周重要肿器指教(X±S)Tl=10脏器单位对照组大量组中量组小量组心g%0.36±0.030.36±0.020.36±0.020.35±0.03肝g%2.43±0.102.45±0.122.44±0.112.43±0.10脾g%0.28±0.060.29±0.050.28±0.060.28±0.05肺g%0.66±0.070.67±0.080.67±0.080.68±0.06肾(双)g%0.62±0.050.63±0.050.63±0.060.62±0.05睾丸(双)g%0.84±0.080.84±0.080.84±0.080.84±0.08前列腺g%0.45±0.050.48±0.060,47±0.050.45±0.06胸腺g%97.14±25.5595.89±15.6396.45±17.2797.78±20.66卵巢mg%6.74±0.406.38±0.646.42±0.235.86±0.87肾上腺(双)mg%13息2.6713.54±3.8613.55±3.7412.98±2.86脑mg%0.55±0.040.56±0.040.56±0.050.55±0.054、重要脏器组织检查解剖动物，分别取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、垂体、胸腺、卵巢、直肠、肠系膜淋巴结、前列腺、睾丸、附睾14个脏器，10%甲醛固定，石蜡包埋切片，苏木素伊红染色，光学显微镜观察并拍照。结果，给药三个月大剂量和对照组，心肌各层结构清晰，心肌内无炎细胞浸润，肌细胞及血管形态无异常；肝小叶结构清晰，肝细胞无水肿、变性等病理改变；脾组织红、白髓可见，白髓内可见动脉鞘，红髓内散在淋巴细胞与红细胞；肺组织中无明显炎细胞浸润，肺泡间隔无明显增厚；肾皮质与髓质分层清晰，皮质区肾小球、肾小管与髓质区远曲小管细胞无异常；肾上腺皮质区与髓质区分界清晰，皮质区球状带、网状带均可见；熊腺皮质、髓质可见，细胞形态无异常；直肠粘膜上皮细胞未见异常，肠腺正常，粘膜固有层、肌层无异常改变，浆膜正常；前列腺被膜无增厚，腺实质内细胞呈单层排列，平滑肌及纤维组织无异常；睾丸白膜无增厚，生精小管内可见各期生精上皮细胞，管腔内可见成熟精子，睾丸间质细胞无异常改变；附睾管壁规则，管壁上皮为假复层纤毛柱状上皮，无增生、变性；卵巢可见各期卵泡及各期退化黄体，组织细胞未见异常改变。垂体被膜无增厚，腺垂体与神经垂体均可见，未见异常改变；肠系膜淋巴结被膜无增厚，皮质区淋巴滤泡结构清晰，弥散的淋巴组织无增生改变，大剂量组各组织未发现病理性改变。停药两周，解剖动物，分别取心、肝、脾、肺、肾、卵巢、直肠、肠系膜淋巴结、前列腺、睾丸10个脏器，做病理检査，亦未发现病理改变。结论正心泰颗粒24g、12g及6g/kg三个剂量连续给大鼠灌胃三个月，结果动物一般状况良好，活动正常，皮毛光洁，饮水进食无异常，体重增加，血像检查和血液生化检查各项指标均在正常值范围内，各重要脏器指数正常，各重要脏器组织学检查未见明显病理性改变。据此，在大鼠灌胃给药三个月的试验中未发现明显的毒性反应及延迟性毒性反应，所用三个剂量分别相当临床用药的48倍，24倍和12倍。提供动物安全用量为24g/kg，相当临床用量的48倍。权利要求1、一种治疗冠心病、心绞痛的药物，其特征在于它由原料药按重量配比(份)制成黄芪144葛根108槲寄生96丹参108山楂108川芎362、如权利要求1所述的治疗冠心病、心绞痛的药物，其特征在于所说的药剂是颗粒剂。3、如权利要求1、2所述的治疗冠心病、心绞痛的药物的颗粒剂制备方法，其特征在于(1)、取川芎粉碎至120目细粉；(2)、葛根用85%的乙醇加热回流提取三次，合并提取液，滤液减压回收乙醇；(3)、山楂、丹参分别用乙醇加热回流提取一次，滤液减压回收乙醇，其余黄芪、槲寄生、川芎三味同上述山楂、丹参醇提取后的残渣一并加水煎煮三次，滤液合并，浓縮；(4)、将上述浓縮滤液合并，浓縮至相对密度为1.30(80°C)的清膏，加入川芎细粉和总量的70~90%糖粉，混匀，用乙醇制粒，干燥，整粒，制成1000份，即得含糖型；或加入川芎细粉和总量的70~90%糊精及矫味剂，混匀，用乙醇制粒，干燥，整粒，制成IOOO份，即得无糖型。全文摘要本发明涉及一种治疗冠心病、心绞痛的药物及其颗粒剂的制备方法，它以中医理论为基础，纯中药组方，由黄芪、葛根、槲寄生、丹参、山楂、川芎等原料药按重量合理配制，并结合现代技术，提取有效成份经加工而制成，具有补气活血、通脉益肾之功效。本发明提供的药物，其诸药合用，用于治疗冠心病、心绞痛表现为气虚血瘀或兼肾虚症候者，证见胸闷、心悸、乏力眩晕，腰膝酸软等。本发明提供的药物经药效学试验，可显著降低血瘀大鼠全血比粘度、血浆比粘度，纤维蛋白原比粘度及红细胞压积，并能使RBC电泳明显加速，表明本发明提供的药物可使血瘀型之粘、浓、凝、聚明显恢复，具有活血作用。文档编号A61K36/185GK101658567SQ20091002396公开日2010年3月3日申请日期2009年9月18日优先权日2009年9月18日发明者龙张,王晓伟申请人:陕西华龙制药有限公司