专利名称：一种磷酸钠盐口服溶液的制备方法
技术领域：
本发明涉及口服泻剂领域，具体来说是一种磷酸钠盐口服溶液的制备方法。
背景技术：
肠道准备是肠镜检查前、结直肠癌、某些妇科、泌尿外科等手术前准备的必 要环节，是肠镜检查和手术成功的关键。传统的肠道准备方法有以下几种-
1、 饮食控制饮食控制是肠道准备的基础辅助方法。传统的饮食管理是检 査或手术前2~3天给予少渣(半流质)饮食，前1天进流质饮食。术前限制饮食， 将会造成蛋白质、维生素等各种营养素及能量的摄入不足，从而影响组织修复和 创口愈合；且机体的饥饿状态，导致患者肠黏膜萎縮，肠黏膜屏障功能损害，增 加了肠道细菌移位的发生率，易造成腹腔内感染，多种因素使患者对手术的耐受 性下降。
2、 灌肠法:清洁灌肠是传统常用的肠道准备法，传统常用溶液有开塞露、 0.1%~0.2%肥皂水、生理盐水或清水。传统灌肠不仅容易使直肠下段黏膜损伤及 液体回吸造成效果不佳，而且医护人员操作繁琐，工作量大，患者如厕频繁，排 便不易控制，痛苦较多，很多患者不易接受。
3、 口服给药法包括中药口服给药法和西药口服给药法。
中药常用的有番泻叶、蓖麻油和中药煎剂。其中番泻叶是临床常用的缓泻药， 主要成分有蒽醌甙。蒽醌甙经肠内细菌分解为蒽醌后刺激大肠壁，会因反射性地
增加蠕动，减少肠道水、电解质的重吸收而产生导泻作用。进行肠道准备时前3 天流质饮食，检查前晚服用番泻叶10g冲服。但番泻叶药液呈棕黄色，影响肠道 清洁效果的观察。药量过大也引起诸多不良反应，如上消化道出血、癫痫样发作、 神经系统中毒等。蓖麻油为蓖麻子提取的油，其本身没有直接的致泻作用，主要 在小肠上部被脂肪水解，释放一种蓖麻醇酸，再剌激肠道平滑肌，抑制水和电解 质的吸收，从而发挥泻下作用。但其口感差，临床观察对肠道的清洁效果欠理想。
3中药煎剂有大黄制剂、芒硝制剂等，但其口感及患者的依从性差。
西药传统使用的有甘露醇、硫酸镁、清肠饮、聚乙二醇等。其中甘露醇与肠 道细菌会产生氢气和甲烷，在肠道做射频、微波治疗或电凝电切等电灼治疗时容 易引起爆炸，所以欧美国家已经禁止使用甘露醇进行外科手术前肠道准备。硫酸 镁属于容积性泻药，口服肠道难以吸收，在肠道形成高渗状态，使小肠壁的体液 向肠腔内倒渗，并刺激肠蠕动，从而起到导泻的作用。虽然此法准备时间段、起 效快， 一般2h左右可排出半流或水样粪便，但硫酸镁口味差，较多病人口服时 容易出现恶心、呕吐、腹痛、脱水等不适感。硫酸镁对肠黏膜还有破坏作用，同 时因为部分电解质吸收会引起水钠潴留，增加心脏前负荷，诱发和加重心力衰竭， 因此，有心肾功能不全及体质弱的病人禁用，老年病人需要慎用，这限制了此药 在临床上的使用。
清肠饮即为一般电解质液，每升液体含氯化钠6.4g，氯化钾0.75g，碳酸氢 钠2.74g，渗透压为300mmol/L。患者需在术前或肠镜检査前2~3h 口服 3000ml 5000ml， 30min内服完。短时间内饮用大量液体给患者带来不适，耐受 性差，不良反应较多，并且溶液口味、清洁效果都不如磷酸钠盐口服溶液。
聚乙二醇类制剂(主要含聚乙二醇4000)应用于20世纪80年代早期，虽 然能够达到较好的肠道清洁效果，但是必须同时服用大剂量的溶液(通常3~4 升)，严重阻碍了病人顺利完成肠道准备。美国佛罗里达克里夫兰诊疗中心Lucia Oliverira博士、 Steven D.Wexner博士等对辉灵磷酸钠盐口服溶液与聚乙二醇在 外科手术前肠道准备进行比较，磷酸钠盐口服溶液的肠道清洁质量高于聚乙二 醇，病人对小剂量的磷酸钠盐口服溶液具有更好的依从性和耐受性。
随着医学科学的不断发展，需进行肠道检査的诊疗技术已越来越广泛，对肠 道准备的质量要求也越来越高，上述的传统药物在进行肠道准备时由于本身的局 限性以及简单甚至落后的生产工艺使医患双方都十分渴望一种更安全、更有效、 更舒适、更易于接受的产品面市！目前国内肠道清洁药物市场的发展还很不成熟， 我国的研究人员也进行了一些探索欧阳钦等人于1995-1996年参照美国药典， 适当调整剂量及矫味，配制了磷酸钠盐口服清肠液，作为院内处方用于肠道准备， 并与传统口服洗肠液比较。结论为磷酸钠口服清肠液服用量小，味道较好，安全 有效，患者易于接受。赵毅等人于1998年参照美国药典配制了磷酸钠盐口服液的院内处方，经健康人试用后，开始应用于临床，并对其清肠效果和安全性与以 前常用的清肠饮进行了对照观察，结论为磷酸钠盐口服液法是一种安全可靠的肠 道准备方法。
磷酸钠盐口服溶液直接作用于肠道黏膜，在清理肠道时对肠道黏膜造成一定 的损伤。分析造成的原因为以下
1. 磷酸钠盐口服溶液中磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的刺激；
2. 磷酸钠盐口服溶液中微生物的剌激。
在严格控制磷酸氢二钠、磷酸二氢钠的含量和辅料的用量基础上，对现有口 服溶液生产工艺中微生物的控制进行调查发现-
口服溶液属溶液型液体制剂，按《药剂学》第四版(毕殿洲主编)关于溶液 剂的制法主要为溶解法，其过程为
药物的称量、溶解、滤过、质量检查、包装。
现有口服溶液生产工艺釆用以上步骤，其中滤过采用普通滤器，其孔径一般 为75 150^mi，成品普遍采用聚酯瓶包装，因聚酯瓶不耐高温，4(TC以上就会变 形，故在其生产工艺中不能对包装后的样品进行干热灭菌(干热温度一般为135 °C、时间在0.5小时以上)或湿热灭菌(湿热温度一般为IO(TC、时间在0.5小 时以上)，所以其卫生学控制主要采用对包装前的药液进行煮沸灭菌和加入适量 的抑菌剂的方法，其灭菌效果差，故造成样品的微生物数量较高现有口服溶液 微生物的细菌总数要求按《中国药典》2005版二部规定为每100ml溶液不得超 过10000个，每hnl溶液中，霉菌及酵母菌数不超过100个,大肠埃希菌不得检 出。
发明内容
在不改变现有口服溶液包装方式基础上，采用煮沸灭菌和滤过灭菌(采用 0.22pim微孔滤膜过滤)联合技术对包装前的药液进行处理可解决以上问题，可 以使磷酸钠盐口服溶液微生物控制在每100ml中细菌数不超过10个，每lml 供试品中，霉菌及酵母菌数不超过100个,大肠埃希菌不得检出。其中细菌总数 指标低于《中国药典》2005版二部规定1000倍。
通过以上方式还可使抑菌剂的浓度显著降低，液体制剂采用的抑菌剂为苯甲酸钠，其用量一般为0.03~0.1% (g/100ml)，而本品中苯甲酸钠用量《0.03% (g/100ml)，即抑菌剂苯甲酸钠用量的最低限度或以下。抑菌剂用量的减少对人 体健康也有好处。
一种磷酸钠盐口服溶液的制备方法，其步骤包括原料溶解、煮沸灭菌、滤过 灭菌，其特征在于所述煮沸灭菌是指在原料溶解步骤所得的溶液中，加入质量 体积比为0.02% 0.03%的苯甲酸钠，将溶液搅拌均匀后，在98" 100'C保温 1~2小时；所述滤过灭菌步骤为将煮沸灭菌所得的溶液冷却至4(TC以下，加入质 量体积比为0.10% 0.13%的香精，再用0.22^1!1微孔滤膜对溶液进行过滤，得到 磷酸钠盐口服溶液。
所述原料溶解步骤为取纯水并加热至沸腾，分别加入质量体积比为16.2% 19.8%的磷酸氢二钠、质量体积比为43.2% 52.8%的磷酸二氢钠、加入质量体积 比为1.12% 1.16%甘油和质量体积比为0.15% 0.25%糖精钠，搅拌使其溶解；
所述煮沸灭菌中，将溶液搅拌均匀后，在98'C 100'C保温1 2小时所采用 的保温方式为加热，并保持溶液为沸腾状态。
所述滤过灭菌步骤中加入的香精为柠檬香精。
本发明优点在于
该溶液微生物中细菌总数极低，每100ml不超过10个，低于中国药典2005 版二部标准(每lml不得过IOO个)1000倍。细菌数量降低，减少了其对肠道 的刺激。
磷酸钠盐口服溶液利用肠内短暂的高渗透压形成渗透性腹泻，并在短时间内 大量补进磷、钠等离子。
磷酸钠盐在肠道内形成高渗环境，由于肠道半透膜的性质，使体内水分进入 肠道，与磷酸钠盐口服溶液本身所含的水分和患者服用的水分共同产生一种机械 刺激，促进肠道运动。
磷酸钠盐使肠道内水分增加软化了大便。
磷酸钠盐还可以激活肠黏膜层的局部神经反射而增加肠壁的蠕动，提高肠道 动力，促进排便。
具体实施例方式
一种磷酸钠盐口服溶液的制备方法，其步骤包括原料溶解、煮沸灭菌、滤过 灭菌，其特征在于所述煮沸灭菌是指在原料溶解步骤所得的溶液中，加入质量
体积比为0.02% 0.03%的苯甲酸钠，将溶液搅拌均匀后，在98。C 10(TC保温 1 2小时；所述滤过灭菌步骤为将煮沸灭菌所得的溶液冷却至4(TC以下，加入质 量体积比为0.10% 0.13%的香精，再用0.22pm微孔滤膜对溶液进行过滤，得到 磷酸钠盐口服溶液。
原料溶解步骤为取纯水并加热至沸腾，分别加入质量体积比为16.2% 19.8%的磷酸氢二钠、质量体积比为43.2% 52.8%的磷酸二氢钠、加入质量体积 比为1.12% 1.16%甘油和质量体积比为0.15% 0.25%糖精钠，搅拌使其溶解；
煮沸灭菌中，将溶液搅拌均匀后，在98'C 10(TC保温1 2小时所采用的保 温方式为加热，并保持溶液为沸腾状态。
滤过灭菌步骤中加入的香精为柠檬香精或者其他药用或食用香精。
实施例1
量取700ml纯水加入lL烧杯中，加热至沸腾，称取磷酸氢二钠162g、磷酸 二氢钠432g，加入烧杯，搅拌迅速溶解，加入甘油11.6g、糖精钠2.5g，将0.3g 苯甲酸钠用少量纯水溶解后加入，搅拌均匀，保持溶液沸腾，于98'C保温1小 时；冷却至约4(TC时补充纯水至1L，搅拌均匀，加入1.3g柠檬香精，搅拌均匀； 再用0.22tim微孔滤膜过滤，滤液灌装至聚酯瓶。
实施例2
量取700ml纯水加入1L烧杯，加热至沸腾，称取磷酸氢二钠180g、磷酸二 氢钠480g，加入烧杯，搅拌迅速溶解，加入甘油11.4g、糖精钠2g，将0.25g苯 甲酸钠用少量纯水溶解后加入，搅拌均匀，保持溶液沸腾，于99'C保温1.5小时； 冷却至约38。C时补充纯水至1L，搅拌均匀，加入1.2§柠檬香精，搅拌均匀；再 用0.22pm微孔滤膜过滤，滤液灌装至聚酯瓶。实施例3
量取700ml纯水加入1L烧杯，加热至沸腾，称取磷酸氢二钠198g、磷酸二 氢钠528g，加入烧杯，搅拌迅速溶解，加入甘油lL2g、糖精钠1.5g，将0.2g苯 甲酸钠用少量纯水溶解后加入，搅拌均匀，保持溶液沸腾，于10(TC保温2小时; 冷却至约35'C时补充纯水至1L，搅拌均匀，加入lg柠檬香精，搅拌均匀；再 用0.22pm微孔滤膜过滤，滤液灌装至聚酯瓶。
权利要求
1、一种磷酸钠盐口服溶液的制备方法，其步骤包括原料溶解、煮沸灭菌、滤过灭菌，其特征在于所述煮沸灭菌是指在原料溶解步骤所得的溶液中，加入质量体积比为0.02％～0.03％的苯甲酸钠，将溶液搅拌均匀后，在98℃～100℃保温1～2小时；所述滤过灭菌步骤为将煮沸灭菌所得的溶液冷却至40℃以下，加入质量体积比为0.10％～0.13％的香精，再用0.22μm微孔滤膜对溶液进行过滤，得到磷酸钠盐口服溶液。
2、 根据权利要求1所述的一种磷酸钠盐口服溶液的制备方法，其特征在于所 述原料溶解步骤为取纯水并加热至沸腾，分别加入质量体积比为16.2% 19.8% 的磷酸氢二钠、质量体积比为43.2% 52.8%的磷酸二氢钠、加入质量体积比为 1.12% 1.16%甘油和质量体积比为0.15°/。 0.25。/。糖精钠，搅拌使其溶解。
3、 根据权利要求2所述的一种磷酸钠盐口服溶液的制备方法，其特征在于所 述煮沸灭菌中，将溶液搅拌均匀后，在98 10(TC保温1 2小时所采用的保温方 式为加热，并保持溶液为沸腾状态。
4、 根据权利要求3所述的一种磷酸钠盐口服溶液的制备方法，其特征在于所 述滤过灭菌步骤中加入的香精为拧檬香精。
全文摘要
本发明涉及口服泻剂领域，具体来说是一种磷酸钠盐口服溶液的制备方法，其步骤包括原料溶解、煮沸灭菌、滤过灭菌，煮沸灭菌是指在原料溶解步骤所得的溶液中，加入质量体积比为0.02％～0.03％的苯甲酸钠，将溶液搅拌均匀后，在98℃～100℃保温1～2小时；所述滤过灭菌步骤为将煮沸灭菌所得的溶液冷却至40℃以下，加入质量体积比为0.10％～0.13％的香精，再用0.22μm微孔滤膜对溶液进行过滤，得到磷酸钠盐口服溶液。通过本方法所得的溶液微生物中细菌总数极低，减少了溶液对肠道的刺激。
文档编号A61K33/42GK101623298SQ20091006034
公开日2010年1月13日 申请日期2009年8月13日 优先权日2009年8月13日
发明者海 张, 勇 杨 申请人:成都顺道医药开发有限公司