专利名称：治疗仔猪腹泻的中兽药组合物及制剂制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属中兽药药品技术领域，特别是治疗仔猪腹泻的中兽药注射液、口服 液及颗粒剂的组成及其制备工艺。
背景技术：
仔猪腹泻是一个全球性的问题，长期困扰着养猪业的健康发展，该病流行面 广，无明显的发病季节，且具有较强的传染性，仔猪发病后常引起生长缓慢，降 低饲料报酬甚至引起死亡，给养猪业造成巨大的经济损失。该病目前尚无有效的 疫苗进行免疫预防，采用药物治疗仍是主要防治手段，且抗生素是其治疗的首选 药物，但随着抗生素在兽医临床的长期应用，耐药性也不断加强，其疗效也明显 降低。因此，在前人研究的基础上，目前我国学者多采用中药来治疗仔猪腹泻， 中兽医理论认为仔猪腹泻多与感受外邪，内伤乳食和脾胃虚弱关系密切，外因与 湿盛的关系最为明显，加之词养管理不善，致脾胃运化功能失常，水谷不化，清 浊不分而发生泄泻。仔猪以泻糊状、黄色、灰白色、黑色稀粪为主，个别表现为 水样腹泻。根据中兽医辩证论治的原则，清热解毒，燥湿止痢是治疗仔猪腹湾的 重要原则，我们以此为依据，将中药杨树花与黄芩组方用于治疗仔猪腹泻并在提 高中药提取物主要成分的制备方法上展开研究；其中杨树花具有清热解毒、化湿 止痢等功效；黄芩长于清热燥湿，泻火解毒，主要用于湿热泻痢，两者配伍，具 有更强的去湿、解毒功效；兽医临床用于治疗仔猪腹泻，试验临床效果良好。经 文献检索后发现，中国专利申请号为200710061223.9名为"一种治疗畜禽白痢 病的中兽药及其制备方法"的文献与本发明的申请主题最为接近，但是，经对照 分析后表明，该文献所述的发明目的、药物组方、制备方法与本发明公开的内容 完全不一样。
发明内容
本发明所要解决的技术问题即发明目的是提供一种疗效好、稳定性好的治 疗仔猪腹泻的中兽药组合物及其制剂的制备工艺。实现本发明之目的而采用的其技术方案是 一种治疗仔猪腹泻的中兽药组合物，其特征在于，原料组分质量分别为
杨树花 300-600g 黄芩250-500g; 根据上述的治疗仔猪腹泻的中兽药组合物，其特征在于制备成注射液、口服 液和颗粒剂。
根据上述的治疗仔猪腹泻的中兽药组合物及制剂的制备工艺，其制备成注射
液、口服液和颗粒剂的步骤为
(1) 取杨树花加注射用水煎煮2次，第一次2小时，第二次2小时，合并煎液， 滤过，将滤液浓缩至每毫升溶液相当于原生药1.5-2g，加入乙醇使其含醇量为 70-75%，放置12h，过滤，取上清液，挥尽乙醇备用。
(2) 取黄芩切片，加注射用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时， 合并煎液，滤过，滤液浓縮并在80'C时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH值至 1.0-2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化钠溶 液调PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调 PH值至2.0， 6(TC保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH值至7. 0， 挥尽乙醇备用。
(3) 合并(1)、 (2)步骤的提取物，加注射用水至500ml，加入氧化剂亚硫酸氢 钠0.5g搅拌溶解，调PH值为5.5-7， 0.45um微孔滤膜过滤，分装于10ml安瓶中， 10(TC灭菌30分钟，即得注射液或口服液。
(4) 合并(1)、 (2)歩骤的提取物，按9: l比例加入糊精和蔗糖搅拌均匀，湿 法制粒，7(TC条件下烘干得颗粒剂l000g。
《中国兽药典》2000版介绍，杨树花味苦、性寒，归肝胆、大肠经，具有清 热解毒，化湿止泻之功能；主治湿热下痢、仔畜泄泻；而黄芩味苦、性寒，归肺、 胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿、泻火解毒、止血等作用。因此本发明将 两者配伍形成的中兽药组合物，按照中医肺肠相表里而辨证施治的理论组方，产 生了意想不到的协同治疗作用。
本发明具有的优点及有益效果如下 (1)根据我们的研究表明杨树花具有明显抑制细菌的作用，其抗菌活性成分
主要为黄酮类物质，而黄芩的主要抗菌活性成分为黄芩苷。体外抑菌试验结果表明杨树花对大肠杆菌、沙门氏菌等具有中等强度的抑制作用(13>抑菌圈直径 >19)，而杨树花与黄芩的复方制剂对大肠杆菌、沙门氏菌等具有高强度的抑制作 用(抑菌圈直径>19)。
(2) 现代兽医学认为，仔猪腹泻主要为某些病原微生物如细菌、病毒及寄生虫 等的感染所引起，其治疗多采用抗微生物化学药物和具有抗微生物活性的中药。 本发明选用杨树花与黄芩组成复方制剂来治疗仔猪腹泻，既符合传统中兽医理 论，又满足现代药理要求，其开发出的3种剂型临床用于治疗仔猪腹泻效果良好。
具体实施例方式
一种治疗仔猪腹泻的中兽药组合物，其原料组分质量分别为杨树花
300-600g ， 黄苳250-500g;
最佳原料组分质量分别是杨树花500g ，黄芩375g。 根据所述的一种治疗仔猪腹泻的中兽药组合物及制剂的制备工艺，其制备成
注射液、口服液和颗粒剂的步骤如下
(1)取杨树花加注射用水煎煮2次，第一次2小时，第二次2小时，合并煎液，滤 过，将滤液浓縮至每毫升溶液相当于原生药1.5-2.0g，加入乙醇使其含醇量为 70-75%,放置12h，过滤，取上清液，挥尽乙醇备用。
(2)、取处方量黄芩切片，加水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时， 合并煎液，滤过，滤液浓縮并在8(TC时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH值至 1.0-2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化钠溶 液调PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调 PH值至2.0， 60'C保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH值至7.0， 挥尽乙醇备用。
(3) 合并(1)、 (2)步骤提取物，加注射用水至500ml，加入氧化剂亚硫酸氢钠 0.5g搅拌溶解，调PH值为5.5-7， 0.45um微孔滤膜过滤，分装于10ml安瓶中，100 'C灭菌30分钟，即得注射液或口服液。
(4) 合并(1)、 (2)步骤提取物，按9: l比例加入糊精和蔗糖，搅拌均匀，湿 法制粒，7(TC条件下烘干得颗粒剂1000g。
实施例l:
(1)取杨树花500g，每次加水10000ml，煎煮2次，第一次2小时，第二次2小时，
5合并煎液，滤过，将滤液浓縮至每毫升溶液相当于原生药1.5-2.0g，加入乙醇使 其含醇量为70-75%，放置12h，过滤，取上清液，挥尽乙醇备用。
(2) 取黄芩切片375g，每次加水3750ml煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各l 小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮并在8(TC时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH 值至1.0-2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化 钠溶液调PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶 液调PH值至2.0， 60"C保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH值至 7.0，挥尽乙醇备用。
(3) 合并(1)、 (2)步骤提取物，加注射用水至500ml，调PH值为5.5-7， 0.45um 微孔滤膜过滤，分装于10ml安瓶中，10(TC灭菌30分钟，即得注射液或口服液。 实施例2:
(1) 取杨树花500g，每次加水l0000ml，煎煮2次，第一次2小时，第二次2小时， 合并煎液，滤过，将滤液浓縮至每毫升溶液相当于原生药1.5-2.0g，加入乙醇使 其含醇量为70-75%，放置12h，过滤，取上清液，挥尽乙醇备用。
(2) 取黄芩切片375g，每次加水3750ml煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各l 小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮并在8(TC时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH 值至1.0-2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化 钠溶液调PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶 液调PH值至2.0， 6(TC保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH值至 7.0，挥尽乙醇备用。
(3) 合并(1)、 (2)步骤提取物，按9: l比例加入糊精和蔗糖，搅拌均匀，湿 法制粒，7(TC条件下烘干得颗粒剂1000g。
实施例3:
(1) 取杨树花600g，每次加水12000ml，煎煮2次，第一次2小时，第二次2小时， 合并煎液，滤过，将滤液浓縮至每毫升溶液相当于原生药1.5-2.0g，加入乙醇使 其含醇量为70-75%，放置12h，过滤，取上清液，挥尽乙醇备用。
(2) 取黄芩切片250g，每次加水2500ml煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各l 小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮并在80'C时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH 值至1.0-2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化钠溶液调PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶 液调PH值至2.0， 60'C保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH值至 7.0，挥尽乙醇备用。
(3)合并(1)、 (2)步骤提取物，加注射用水至500ml，加入氧化剂亚硫酸氢钠 0.5g搅拌溶解，调PH值为5.5-7， 0.45um微孔滤膜过滤，分装于10ml安瓶中，100 'C灭菌30分钟，即得注射液或口服液。
实施例4:
(1) 取杨树花600g，每次加水12000ml，煎煮2次，第一次2小时，第二次2小时， 合并煎液，滤过，将滤液浓縮至每毫升溶液相当于原生药1.5-2.0g，加入乙醇使 其含醇量为70-75%，放置12h，过滤，取上清液，挥尽乙醇备用。
(2) 取黄芩切片250g，每次加水2500ml煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各l 小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮并在8(TC时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH 值至1.0-2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化 钠溶液调PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶 液调PH值至2.0， 6(TC保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH值至 7.0，挥尽乙醇备用。
(3) 合并(1)、 (2)步骤提取物，按9: l比例加入糊精和蔗糖，搅拌均匀，湿 法制粒，7(TC条件下烘干得颗粒剂1000g。
实施例5:
(1) 取杨树花400g，每次加水8000ml，煎煮2次，第一次2小时，第二次2小时， 合并煎液，滤过，将滤液浓縮至每毫升溶液相当于原生药1.5-2.0g，加入乙醇使 其含醇量为70-75%，放置12h，过滤，取上清液，挥尽乙醇备用。
(2) 取黄芩切片400g，每次加水4000ml煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各l 小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在80'C时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH 值至1.0-2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化 钠溶液调PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶 液调PH值至2.0， 6(TC保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH值至 7.0，挥尽乙醇备用。
(3) 合并(1)、 (2)步骤提取物，加注射用水至500ml，加入氧化剂亚硫酸氢钠
70.5g搅拌溶解，调PH值为5.5-7， 0.45um微孔滤膜过滤，分装于10ml安瓶中，100 'C灭菌30分钟，即得注射液或口服液。
实施例6:
(1) 取杨树花400g，每次加水8000ral，煎煮2次，第一次2小时，第二次2小时， 合并煎液，滤过，将滤液浓缩至每毫升溶液相当于原生药1.5-2.0g,加入乙醇使 其含醇量为70-75%，放置12h，过滤，取上清液，挥尽乙醇备用。
(2) 取黄芩切片400g，每次加水4000ml煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各l 小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩并在8(TC时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH 值至1.0-2.0，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化 钠溶液调PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶 液调PH值至2.0， 6(TC保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至PH值至 7.0，挥尽乙醇备用。
(3) 合并(1)、 (2)步骤提取物，按9: l比例加入糊精和蔗糖，搅拌均匀，湿 法制粒，7(TC条件下烘干得颗粒剂1000g。 本发明临床试验案例及其治疗效果
1、 材料和方法 1. 1试验动物
临床确诊患腹泻的仔猪360头，体重为10-15kg，平均分成4组。 1.2试验药品
"杨树花+黄芩"注射液和口服液(含量规格每毫升相当于原总生药1.6 克，由成都乾坤动物药业有限公司研制，批号20080401)。"杨树花+黄芩"颗粒 剂(含量规格每毫升相当于原总生药1.6克，由成都乾坤动物药业有限公司研 制，批号20080401)硫酸安普霉素注射液(含量规格0.5g:10ml，成都乾坤动 物药业有限公司生产，批号20090201)。 1.2给药方法
将患病猪随机分成4组，"杨树花+黄芩"注射液、口服液按0.2ml/kg体重 给药，颗粒剂按5-10g/头口服给药，恩诺沙星注射液按文献推荐剂量5mg/kg体 重注射给药，连用2天。
1. 3观察指标1.3.1治愈，凡在试验期间，猪用药后精神状态、食欲恢复正常，无呕吐、 腹泻和脱水等症状，并在7天内无复发者，判为治愈。据此计算治愈率。
1.3.2有效，经用药后试验猪的临床症状有所缓解，体重较用前增加者判 为有效。
1. 3. 3无效，凡在试验期间出现死亡为无效。 2试验结果
临床试验结果表明，"杨树花+黄芩"注射液、口服液及颗粒剂用于治疗仔猪 腹泻，其效果良好，以"杨树花+黄芩"注射液效果最好，其治愈率达90.0%， 结果见表l:
表l:杨树花复方制剂对仔猪腹泻的治疗效果
药物组别 治疗动物数(头)治愈数(头)治愈率(％) 死亡数(头)
"杨树花+黄芩"注射液90 81 90.0 2
"杨树花+黄芩"口服液90 73 81. 1 6
"杨树花+黄芩"颗粒剂 90 70 77.8 5
恩诺沙星注射液(对照组) 90 59 65.6 13
3讨论与分析
3.1试验结果表明，"杨树花+黄芩"注射液与口服液在相同剂量给药条件下，其 注射液组治愈率明显高于口服液组，这可能是由于注射液在体内的生物利用度高 于口服液的原因。
3.2引起仔猪腹泻的原因较复杂，"杨树花+黄芩"复方制剂是根据中兽医理论并 结合现代药理研究结果组方，对各种原因引起的腹泻均有良好效果，因此本实验 病例选取不是以出现某一种症状为选取标准，而是以临床出现拉稀、水样腹泻、 血痢等肠道症状的均作为本实验的临床试验病例。
所制备成的注射液、口服液和颗粒剂的理化性质，使用方法如下
注射液、口服液
性状棕褐色澄明液体 检査PH为5.5-7.0;
含量测定总黄酮含量不得少于35mg/ml，黄芩苷含量不得少于10mg/ml。 用法用量注射液猪，肌肉注射，每公斤体重0.1-0.2ml。规格10ml/支、100ml/瓶。 口服液猪，内服，每次2-5ml。
颗粒剂
性状棕红色至棕褐色颗粒
含量测定总黄酮含量不得少于18mg/g，黄芩苷含量不得少于5mg/g。
用法用量猪，内服，每次5-10g。 规格1000g/袋。
权利要求
1、一种治疗仔猪腹泻的中兽药组合物，其特征在于原料组分质量分别为杨树花300-600g黄芩250-500g。
2、 根据权利要求1所述的治疗仔猪腹泻的中兽药组合物，其特征在于制备成注射液、口服液和颗粒剂。
3、 根据权利要求l、 2所述的治疗仔猪腹泻的中兽药组合物及制剂的制备工艺，其制备成注射液、口服液和颗粒剂的步骤为(1) 取杨树花加注射用水煎煮2次，第一次2小时，第二次2小时，合并煎液，滤过.将滤液浓縮至每毫升溶液相当于原生药1.5-2.0g，加入乙醇使其含醇量为70-75%，放置12h，过滤，取上清液，挥尽乙醇备用。(2) 取黄芩切片，加注射用水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮并在8(TC时加入2mol/L盐酸溶液适量调节PH值至1.0-，保温1小时，静置12小时，滤过，沉淀加6-8倍量水，用40%氢氧化钠溶液调PH值至7.0，再加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用2mol/L盐酸溶液调PH值至2.0， 6(TC保温30分钟，静置12小时，滤过，沉淀用乙醇洗至RI值至7. 0，挥尽乙醇备用。(3) 合并(1)、 (2)步骤的提取物，加注射用水至500ral，加入氧化剂亚硫酸氢钠0.5g搅拌溶解，调ra值为5.5-7， 0.45咖微孔滤膜过滤，分装于10ml安瓶中，10(TC灭菌30分钟，即得注射液或口服液。(4) 合并(1)、 (2)步骤的提取物，按9: l比例加入糊精和蔗糖搅拌均匀，湿法制粒，7CTC条件下烘干得颗粒剂1000g。
全文摘要
一种治疗仔猪腹泻的中兽药组合物及制剂制备工艺，涉及中兽药药品技术领域。本发明是将中药杨树花与黄芩的提取物组方，发挥两者配伍后所产生的强大去湿、解毒功效，用于治疗仔猪腹泻；并采用提高中药提取物有效成分的制备方法，制备成注射液、口服液和颗粒剂用于兽医临床，治疗仔猪腹泻。临床试验结果表明，“杨树花+黄芩”注射液、口服液及颗粒剂用于治疗仔猪腹泻，其效果良好，尤以“杨树花+黄芩”注射液效果为最好，其治愈率达90.0％左右。
文档编号A61K36/185GK101647859SQ20091006034
公开日2010年2月17日 申请日期2009年8月14日 优先权日2009年8月14日
发明者房春林, 超 李, 李犹平, 杨海涵 申请人:成都乾坤动物药业有限公司;四川乾兴动物药业有限公司