专利名称：：黄芪总皂苷氯化钠注射液的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种黄芪医药制剂，具体为一种黄甚总皂苷氯化钠注射液的制备方法。
背景技术：
：黄芪为常用中药材，具有养元、扶正祛邪、养心通脉、健脾利湿之功效。现代临床广泛用于心气虚损、血脉淤阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎等。黄芪注射液在临床大量用于胸痹心痛症的治疗，疗效确切。经研究，其心血管系统活性主要有效成分为黄芪皂苷类，药理实验证明它与黄芪注射液疗效相当。目前临床使用的黄芪注射液尚存在含量不高、缺乏可靠质量标准、药效不易控制、临床使用会引起病人过敏等反应，使用安全性不高等不足。直接以经提取纯化的黄芪总皂苷为原料制备成注射剂，可以提高黄芪总皂苷的含量，增加质量可控性，使黄芪制剂更有效、安全。但黄芪总苷较难溶于水，将其制备成注射剂时需要寻找合适的方法增加其溶解度。聚乙二醇十二羟基硬脂酸脂是欧美近年来开发的一种新型辅料，用于药物增溶剂，已收载于欧洲药典(EP5.5)和英国药典2005年版。文献报道的药理毒理实验数据表明，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯经静脉注射后动物体内组胺水平极显著性地低于聚山梨酯80，说明聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯具有低溶血性和更好的生理耐受性，是一种低毒性的非离子性增溶剂。目前还没有发现该增溶剂用于黄芪总皂苷注射液的制备。
发明内容本发明为了解决现有技术中存在的黄芪总皂苷注射液有效成分溶解度小、贮存期间稳定性差等问题而提供了一种黄芪总皂苷氯化钠注射液的制备方法。本发明是由以下技术方案实现，一种黄芪总皂苷氯化钠注射液的制备方法，包括下列步骤(1)、在注射用水中加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，搅拌，配置成质量比例为2-5%浓度的溶液；(2)、在聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶液中按照0.24-0.30毫克/毫升的比例加入黄芪总皂苷，0.9克/100毫升的比例加入氯化钠，搅拌，溶解；(3)、加活性炭处理，过滤脱炭；(4)、精滤、灌封、灭菌。本发明经过实验发现，采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂，能显著提高黄芪总苷在水中的溶解度。以在黄芪总苷中含量最高的黄芪甲苷为例，室温下，其在水中的溶解度很小，只有22.2ug/ml，但在4%聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶液中，其溶解度可达到109.7ng/ml，所得溶液澄清透明。这为黄芪总皂苷配制成注射剂提供了一种新的方法。本发明中，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂，其使用浓度为2%-5%或20mg/ml-50mg/ml。将采用本发明方法制得的黄芪总皂苷氯化钠注射液的澄明液体，在4-8°C、室温及6(TC温度条件下放置6个月，溶液性状不发生明显变化，取样测黄芪总苷含量，未发生变化，药液稳定、可靠。聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯与黄芪总皂苷投料比的选择以不同浓度的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为溶剂，采用上述制备方法制备黄芪总皂苷氯化钠注射液，以聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯浓度为0.1%，0.5%，1%，2%，5°/。，10°/。，20%配制黄甚总皂苷氯化钠注射液，测黄芪总皂苷和黄芪甲苷的含量，结果以2%-5%的浓度配制比较适宜，0.1%-1%的浓度配制，测得含量较低，说明溶解不完全，10%-20%的浓度配制与2%-5%比较，4含量相差不是很明显，说明2%-5%浓度配制即可达到最佳的溶解效果，随着浓度的增加而含量变化不明显，说明部分聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯为投料过量，未参与配制，属无效成分，因此我们确定了黄萬总皂苷与聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的最佳配制浓度为2%-5%。不同浓度配制的黄芪总皂苷氯化钠注射液中黄芪总皂苷与黄芪甲苷的含量如下表所示。表1不同浓度配制的黄芪总皂苷氯化钠注射液中黄芪总苷与甲苷的量投料黄芪总苷量黄芪甲苷量黄芪总皂苷聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯浓度10g0.1%9.24g2.97g10g0.5%9.37g3.16g10g1%9.49g3.24g10g2%"9g3.29g10g5%9.82g3.30g10g10%9.78g3.26g10g20%9.80g3.27g采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯配制的黄芪总皂苷氯化钠注射液的安全性研究-在多种剂型中注射剂对安全性要求最高，因此我们用上述制备方法制得注射液进行了动物实验，按不同剂量，不同给药途径，以小鼠、大鼠为实验动物，最高剂量腹膜内和静脉给药达到了10.0g/kg,给药后观察动物的行为、饮食习惯、肾毒性等，均无不利影响，生命体征正常，说明本品制得的注射液安全性高。其实验结果如下表所示。表2动物实验结果给药途径小鼠大鼠给药剂量动物表现给药剂量动物表现腹腔注射5、10、15、20mg/kg动物行为正常饮食习惯正常尿液变化正常10、20、50、100mg/kg动物行为正常饮食习惯正常尿液变化正常静脉注射5、10、15、20mg/kg动物行为正常饮食习惯正常尿液变化正常10、20、50、100mg/kg动物行为正常饮食习惯正常尿液变化正常5每日5、10、动物行为正常每日10、20、50mg/kg连续给药6个月动物行为正常长期毒性15mg/kg连续给药6个月饮食习惯尿液变化正常正常饮食习惯尿液变化正常正常采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯配制的黄芪总皂苷氯化钠注射液的稳定性研究为了验证本发明所制得的注射剂的稳定性，我们选择同一批黄芪总皂苷氯化钠注射剂在60。C、18-26°C、0-4°C、45761x光照条件下进行试验。结果如下表表3注射剂稳定性试验结果条件时间(天)澄明度鉴别黄芪总皂苷的含量Cmg/ml)黄芪甲苷的含量Cmg/ml)60。C03090180澄清澄清澄清澄清阳性阳性阳性阳性0.27420.27390.27370.27370.09310.09210.09180.091718-26。C03090180澄清澄清澄清澄清阳性阳性阳性阳性0.27440.27400.27380.27370.09330.09270.09190.09150-4°C030卯180澄清澄清澄清澄清阳性阳性阳性阳性0.27380.27390.27350.27310.09290.09250.09160.091845761x03090180澄清澄清澄清澄清阳性阳性阳性阳性0.27430.27390.27310.27270.09340.09270週60.0909经反复实验证明本发明制备的黄芪总皂苷氯化钠注射液的方法，可以大大增加黄芪总皂苷在水中的溶解度，提高在水中的稳定性，在6(TC、18-26°C、0-4'C及光照条件下长期放置未产生沉淀物，质量稳定，临床使用方便安全。具体实施方式实施例16制剂处方黄芪总皂苷2.7g(其中含黄芪甲苷0.9g)聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯200g氯化钠90g注射用水加至10000ml制备方法1)准确称取处方量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，加入到注射用水中，搅拌，溶解；2)准确称取处方量的黄芪总皂苷、氯化钠，加入到配制好的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶液中，搅拌，溶解；3)加0.1%活性炭吸附，过滤脱炭；4)精滤，灌封，100ml/瓶，30min加压灭菌，检验，包装，即得。实施例1制得的黄芪总皂苷氯化钠注射液，经HPLC测定，黄芪总苷含量为0.2830mg/ml,黄贫甲苷含量为0.0928mg/ml。将本注射剂除去外包装，置于60。C、0-4°C、冻融实验及45761x强光照射下，连续十天，并于O、5、IO天取样，观察澄明度，测定黄芪总苷和黄芪甲苷含量，结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>45761x5澄清阳性0.29840.092510澄清阳性0.28370.09190澄清阳性0.28300.0928冻融试验5澄清阳性0.29360.090910澄清阳性0.27930.0921由上表可以看出，本发明方法制得的黄芪总皂苷氯化钠注射液，在6crc、0-4°C、冻融实验及45761x强光照射下是稳定的。实施例2制剂处方黄芪总皂苷6g(其中含黄芪甲苷2g)聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯500g氯化钠90g注射用水加至10000ml制备方法1)准确称取处方量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，加入到注射用水中，搅拌，溶解；2)准确称取处方量的黄芪总皂苷、氯化钠，加入到配制好的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶液中，搅拌，溶解；3)加0.1%活性炭吸附，过滤脱炭；4)精滤，灌封，100ml/瓶，30min加压灭菌，检验，包装，即得。实施例2制得的黄芪总皂苷氯化钠注射液，经HPLC测定，黄芪总苷含量为0.6014mg/ml,黄荒甲苷含量为0.2024mg/ml。将本注射剂除去外包装，置于60。C、0-4'C、冻融实验及45761x强光照射下，连续十天，并于O、5、IO天取样，观察澄明度，测定黄芪总苷和黄芪甲苷含量，结果见下表。8时间(天)澄明度鉴别黄芪总皂苷的含量(mg/ml)黄芪甲苷的含量(mg/ral)0澄清阳性0.60140.202460°C5澄清阳性0.61020.208410澄清阳性0.60190.20450澄清阳性0.60140.20240-4°C5澄清阳性0.60220.207610澄清阳性0.60240.20780澄清阳性0.60140.202445761x5澄清阳性0.61140.203510澄清阳性0.60580.20470澄清阳性0.60140.2024冻融试验5澄清阳性0.60320.205110澄清阳性0.60470.2015由上表可以看出，本发明方法制得的黄芪总皂苷氯化钠注射液，在6(TC、0-4°C、冻融实验及45761x强光照射下是稳定的。本发明制备的黄芪总皂苷氯化钠注射液的方法，操作简单，制备的注射剂澄明度好，性能稳定。实施例3制剂处方黄蔑总皂苷4.35g(其中含黄芪甲苷1.45g)聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯350g氯化钠90g注射用水加至10000ml制备方法同实施例2。9权利要求1、一种黄芪总皂苷氯化钠注射液的制备方法，其特征在于包括下列步骤(1)、在注射用水中加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，搅拌，配置成质量比例为2-5％浓度的溶液；(2)、在聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶液中按照0.24-0.30毫克/毫升的比例加入黄芪总皂苷，0.9克/100毫升的比例加入氯化钠，搅拌，溶解；(3)、加活性炭处理，过滤脱炭；(4)、精滤、灌封、灭菌。2、根据权利要求1所述的黄芪总皂苷氯化钠注射液的制备方法，其特征在于聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯配置成质量比例为4%浓度的溶液。全文摘要本发明涉及一种黄芪医药制剂，具体为一种黄芪总皂苷氯化钠注射液的制备方法。解决现有技术中存在的黄芪总皂苷注射液有效成分溶解度小、贮存期间稳定性差等问题。包括下列步骤在注射用水中加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，搅拌，配置成质量比例为2-5％浓度的溶液；在聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶液中加入黄芪总皂苷，氯化钠，搅拌，溶解；过滤脱炭；灌封、灭菌。本发明制备的黄芪总皂苷氯化钠注射液的方法，可以大大增加黄芪总皂苷在水中的溶解度，提高在水中的稳定性，在60℃、18-26℃、0-4℃及光照条件下长期放置未产生沉淀物，质量稳定，临床使用方便安全。文档编号A61K9/08GK101507747SQ20091007400公开日2009年8月19日申请日期2009年3月21日优先权日2009年3月21日发明者刘近荣申请人:山西振东泰盛制药有限公司