专利名称：：一种复方止血药物及其制备方法
技术领域：
：本发明属於含有机有效成分的医药复方制剂，具体涉及一种复方止血药物，即复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂及其制备方法
背景技术：
：肾上腺色腙(Carbazochrome)，又名卡巴克络，安络血，为肾上腺素氧化物肾上腺色素的縮氨尿水杨酸钠盐，口服剂型为糖衣片，为临床上常使用的止血药，适用于因毛细血管损伤及通透性增加所致的出血，如鼻衄。视网膜出血、咯血、胃肠出血、血尿、痔疮及子宫出血等。也用于血小板减少性紫癜，但止血效果不十分理想。止血效果不理想的原因，是因为肾上腺色腙在血管或组织损伤后，不能通过影响某些凝血因子，参与或促进恢复凝血过程，而只能通过增强毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，进而使受损毛细血管端的回縮而止血。因此，对大量出血和动脉出血疗效较差，直接影响了肾上腺色腙片在临床上的使用。同时，因肾上腺色腙含有水杨酸，口服后会产生水杨酸样反应，即对胃剌激较大，也影响了其在临床上的使用。
发明内容本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种由肾上腺色腙、维生素&和维生素C组成的复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂。本发明的另一个目的是提供上述组合物的制备方法。本发明所述的复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂定义，指中国药典2005年版二部附录制剂通则项下附录IE胶囊剂项下的肠溶胶囊或附录IN颗粒剂项下的肠溶颗粒采用以下技术方案来实现本发明的目的—种复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂，含有肾上腺色腙维生素Kl和维生素C，还含有填充剂、润湿剂、粘合剂、肠溶包衣剂、崩解剂或润滑剂中至少一种药用辅料，其特征在于各组分的重量份配比为510份维生素&2.55份100份20份10份10份10份10份2份。肾上腺色腙维生素c填充剂润湿剂粘合剂肠溶型包衣剂崩解剂润滑剂50填充剂为淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸钙、碳酸、氢钙、氧化镁、碳酸镁、甘露醇或山梨醇，任选其中的至少一种。润湿剂和粘合剂为蒸馏水、乙醇、淀粉浆、糊精、阿拉伯胶、明胶、聚维酮K30、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，任选其中的至少一种。包衣剂为乙基纤维素、肠溶型丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋纤维素，任选其中的至少一种。崩解剂为预胶化淀粉、羧甲淀粉钠或微晶纤维素，任选其中的至少一种。润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁或滑石粉，任选其中的至少一种。本发明的复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂，制备方法如下按照本发明复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂的各组分重量份配比量，将肾上腺色腙、维生素&和维生素C与适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂混合，粉碎，过筛，加入润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，直接装入肠溶胶囊，制得肠溶胶囊剂；或将干燥后的颗粒剂，置入包衣锅内，喷入已配好的肠溶型包衣液进行包衣，制得肠溶颗粒剂。依上述方法制备的复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂，按中国药典2005年版二部附录制剂通则项下附录IE胶囊剂项下的各项内容检查，胶囊剂外观、崩解时限、释放度检查、微生物限度、装量差异等均符合规定；按附录IN颗粒剂项下检查，粒度、干燥失重、释放度检查、装量差异和微生物限度检查等均符合规定。证明了上述制备方法工艺设计合理，可有效的控制产品质量，使复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂大批量工业化生产成为可能。与现有技术相比，本发明的有益效果如下肾上腺色腙(Carbazochrome)主要通过增强毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进受损毛细血管端回縮而止血，但对血液系统的凝血因子没有影响维生素&(VitaminK》，为参与肝脏合成凝血酶原(因子II)的必需物质，通过参与血液系统某些凝血因子的合成，产生凝血块而止血，但对毛细血管的损伤没有作用。维生素C(VitaminC)参与体内氨基酸代谢，神经递质的合成，胶原蛋白和组织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，剌激凝血功能.经多次试验，将上述3种组分按固定比例组合成复方止血剂，弥补了肾上腺色腙没有凝血功能的缺陷，使之既有降低毛细血管的通透性，使受损毛细血管端回縮而止血；又可通过维生素Kp影响某些凝血因子，促进或恢复凝血过程而加快止血；再辅以具有合成胶原蛋白和组织细胞的维生素C，及时修复受损的毛细血管壁，剌激凝血功能，促进伤口愈合。三者配伍，优势互补，相得益彰，临床可用于各种原因引起的出血的止血，会收到1+2大于3的效果。同时，将上述3种组分按固定比例组合的复方止血剂，采用肠溶胶囊或肠溶颗粒剂型，使之在肠内崩解，以减少对胃的剌激，可有效的降低目前上市的肾上腺色腙片在胃内崩解而产生的水杨酸样反应的不良反应。具体实施例方式下面是本发明复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂的几个配方实施例，但本发明绝不局限于所列举的实施例组方。实施例1复方肾上腺色腙肠溶胶囊的制备配方14肾上腺色腙10g维生素&5g维生素C100g淀粉10g乳糖10g微晶纤维素8g羟丙甲纤维素5g硬脂酸镁2g50%乙醇10g制成1000粒肠溶胶囊实施例2复方肾上腺色腙肠溶胶囊的制备配方2肾上腺色腙5g维生素&2.5g维生素c50g淀粉20g乳糖10g微晶纤维素5g羟丙甲纤维素5g硬脂酸镁2.5g50%乙醇8g制成1000粒肠溶胶囊实施例3复方,上腺色腙肠溶颗粒的制备F肾上腺色腙10g维生素&5g维生素C100g乳糖675g羟丙甲纤维素10g肠溶型包衣粉200g制成1000袋实施例4复方肾上腺色腙肠溶颗粒的制备肾上腺色腙5g维生素&2.5g维生素c50g乳糖了32g羟丙甲纤维素10.5g肠溶型包衣粉200g_制成1000袋以下动物试验例进一步的证明了本发明的有益效果l动物来源、种属、品系、合格证来源由第三军医大学实验动物中心提供种属昆明种小白鼠，普通级。许可证书重庆市实验动物质量合格证310101013体重体重在1822g范围内。性别试验各组均为雌雄各半。小鼠喂养观察1周后用于试验。2方法与结果2.1对正常小鼠的止血作用取小鼠50只，随机分为5组，设第1组以纯化水为对照组，其余各组均将受试原料药，用适量纯化水溶解后，按表1剂量每天灌胃给药，连续给药5天，于未次给药后l小时，剪断鼠尾远端1/3段，待血液自行溢出时，立即用秒表计时，用滤纸每隔20秒吸一次，直至无血痕为止，记录时间，测定结果见表1。表1各组药物对小鼠出血时间的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实验结果显示，单用肾上腺色腙维生素&与纯化水比较，可显著縮短小鼠断尾出血时间；复方肾上腺色腙组与单用肾上腺色腙维生素&组比较，又可显著縮短小鼠断尾出血时间。2.2对小鼠的凝血作用取小鼠50只，随机分为5组，设第1组以纯化水为对照组，其余各组均将受试原料药，用适量纯化水溶解后，按表2剂量灌胃给药，给药后1小时，用玻璃毛细管插入小鼠眼内眦球后静脉丛取血，待血进入毛细管后取出，于载玻片滴一滴血，血滴直径约5mm，立即用秒表计时。然后，每隔20秒用清洁大头针自血滴边缘向里轻轻挑动一次，并观察有无血丝挑起，记录凝血时间，测定结果见表2。表2各组药物对小鼠凝血时间的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实验结果显示，单用肾上腺色腙维生素&与纯化水比较，可显著縮短小鼠凝血时间；复方肾上腺色腙组与单用肾上腺色腙、维生素&组比较，又可显著縮短小鼠凝血时间。权利要求一种复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂，含有肾上腺色腙、维生素K1和维生素C，还含有填充剂、润湿剂、粘合剂、肠溶包衣剂、崩解剂或润滑剂中至少一种药用辅料，其特征在于各组分的重量份配比为肾上腺色腙5～10份、维生素K12.5～5份、维生素C50～100份、填充剂0～20份，润湿剂1～10份，粘合剂0～10份，肠溶型包衣剂1～10份，崩解剂0～10份，润滑剂0～2份。2.按照权利要求1所述的复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂，其特征在于所说的填充剂为淀粉、糊精、蔗糖粉、乳糖、硫酸钙、碳酸氢钙、氧化镁、碳酸镁、甘露醇或山梨醇，任选其中的至少一种。3.按照权利要求1所述的复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂，其特征在于所说的润湿剂和粘合剂为蒸馏水、乙醇、淀粉浆、糊精、阿拉伯胶、明胶、聚维酮K30、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，任选其中的至少一种。4.按照权利要求1所述的复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂，其特征在于所说的肠溶包衣剂为乙基纤维素、肠溶型丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋纤维素，任选其中的至少一种。5.按照权利要求1所述的复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂，其特征在于所说的崩解剂为预胶化淀粉、羧甲淀粉钠或微晶纤维素，任选其中的至少一种。6.按照权利要求1所述的复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂，其特征在于所说的润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁或滑石粉，任选其中的至少一种。7.按照权利要求1所述复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂的制备方法，其特征在于按照复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂的各组分重量份配比量，将肾上腺色腙、维生素&和维生素C与适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂混合，粉碎，过筛，加入润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，直接装入肠溶胶囊，制得肠溶胶囊剂；或将干燥后的颗粒剂，置入包衣锅内，喷以配好的肠溶包衣液进行包衣，制得肠溶颗粒剂。全文摘要本发明提供了一种复方止血药物，即复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂，主要含有肾上腺色腙、维生素K1和维生素C及药用辅料。本发明弥补了弥补了现有的止血药肾上腺色腙没有凝血功能的缺陷，使之既有降低毛细血管的通透性，使受损毛细血管端回缩而止血；又可通过维生素K1，影响某些凝血因子，促进或恢复凝血过程而加快止血；再辅以具有合成胶原蛋白和组织细胞的维生素C，及时修复受损的毛细血管壁，刺激凝血功能，促进伤口愈合。同时，采用肠溶剂型，使之在肠内崩解，以减少对胃的刺激，可有效的降低肾上腺色腙在胃内崩解而产生的水杨酸样反应的不良反应。同时，提供一种复方肾上腺色腙肠溶胶囊剂或肠溶颗粒剂的制备方法。文档编号A61K31/122GK101785761SQ200910103118公开日2010年7月28日申请日期2009年1月22日优先权日2009年1月22日发明者王兰周申请人:重庆北碚现代应用药物研究所