专利名称：一种注射用复方维生素及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用维生素及其制备方法，具体涉及到一种供注射用的复方维生素冷冻干燥制剂及其制备方法。技术背景
维生素A:为促进生长的必要成分，保持视网膜的视觉功能，有维持正常细胞膜稳定的作用，缺乏后身体停止生长、夜盲、眼球干燥及角膜软化。维生素D2:形成骨组织，增加钙及磷的吸收，缺乏后发生骨软化症。维生素E:细胞膜的抗氧化作用，为氧自由基清除剂，缺乏后使红细胞破坏而溶血，骨骼肌与心肌变性。维生素Ku能形成凝血酶原，维持血液凝固功能正常，缺乏时造成凝血酶原缺乏性出血。
复方维生素注射液是一种胃肠外营养制剂。自80年代初开始，本品在国际上已曰益受到重视，有关该品在临床上的研究和应用情况已有不少报道。本品可作为各种大手术、严重感染、各种统伤、癌症等不能进食的病人的非胃肠营养的重要组分。病人摄人后，有利于促进和平衡人体组织的新陈代谢，有利于提高治愈率。它是药物治疗的很好的辅助剂。
复方维生素注射液在临床上己得到广泛的应用，临床用药有片剂、注射液、注射用乳剂等剂型，复方维生素冻干针剂相对于复方维生素注射液具有稳定性更好，易于储存和运输等优点。目前国内已有关于复方维生素的专利公开，专利名称为"一种复方维生
素冻干粉针剂及其制备方法"，申请号为200510029352.0，该发明以卵磷脂作为助溶剂，乙醇为其溶剂，乙醇在冷冻干燥过程中会对冻干设备造成损坏，这必将限制该专利的实.际应用。本发明使用吐温-80作为助溶剂，吐温-80为常规易得的助溶剂，在注射剂中应用广泛，助溶效果好，且可与水互溶，不需要加入其他溶剂，实际操作性强，适合于工业化生产，具有较好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种产品外观形态优良，复溶迅速、稳定性良好、适用于工业化生产的注射用复方维生素及其制备方法。本发明这样实现的
本发明的注射用复方维生素，为供注射用的复方维生素冷冻干燥制剂。所述的注射用复方维生素其组成物包括维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、助溶剂、稳定剂、支撑剂、pH调节剂。其中每1000瓶(相当于2000ml)活效成分及用量为维生素A棕榈酸酯(2125000单位 3125000单位)、维生素D2( 170000单位 250000单位)、维生素E (12.75g 18.75g)、维生素Kl (1.7g 2.5g)。所述助溶剂为吐温-80，每1000瓶用量为50g 150g。
所述稳定剂为二丁基羟基甲苯、对羟基叔丁基茴香醚、没石子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种，每1000瓶用量为0g~0. 06g。
所述pH调节剂的用量为使冻干前溶液的pH为5. 5~7。
3所述的注射用复方维生素具体制备方法包括以下步骤均需避光操作。
(1) 取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与助溶剂于60 80。C搅拌,使溶解，备用。
(2) 将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。
(3) 缓慢加入预热至60 80'C的注射用水1600ml，边加边搅拌。
(4) 在上述溶液中加入支撑剂，搅拌，使完全溶解，备用。
(5) 用pH调节剂调节pH至5.5~7。
(6) 按液体体积的0.01%~0.1%加入针用活性炭，50 60°C，搅拌10 20分钟，趁热过滤至澄明。
(7) 补足注射用水至全量，溶液用0.22ym微孔滤膜过滤。每瓶按规定量分装于冻干瓶中。
(8) 冻干，启动冻干机、-50'C预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到10°C， l(TC真空干燥12小时，升温到40'C干燥3小时。
(9)加塞，压盖、捡漏、检测、包装。
综上所述，本发明具有所用辅料价廉易得、产品外观形态优良、冻晶细小、复溶迅
速、稳定性良好、适合于大规模生产等优点，本发明相对于复方维生素注射液具有更好
的稳定性，使临床使用更具安全性，同时便于运输和贮藏，将会为临床提供更优质的注
射用复方维生素，也会给生产企业带来较好的经济效益。
具体实施方法
实施例h处方
维生素A棕榈酸酯 2125， 000单位
维生素D2 170， 000单位
维生素E 12.75g
维生素K1 1.7g
吐温_80 50g
对羟基叔丁基茴香醚 0. Olg
抗坏血酸棕榈酸酯 0. Olg
甘露醇 100g
注射用水 适量
全量._2000ml
制成 1000瓶
避光操作。按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与对羟基叔丁基茴香醚和抗坏血酸棕榈酸酯于6(TC搅拌，使溶解，备用。将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。缓慢加入预热至6(TC的注射用水1600ml，边加边搅拌。在上述溶液中加入处方量甘露醇，搅拌,使完全溶解，备用。用0.1mo1/的氢氧化钠溶液调节pH至5.5。按液体体积的0.01%加入针用活性炭，50°C，搅拌20分钟，趁热过滤至澄明。补足注射用水至全量，溶液用0.2211111微孔滤膜过滤。每瓶按2ml分装于冻干瓶中。
冻干，启动冻干机、-50°0预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到1(TC， 1(TC真空干燥12小时，升温到40。C干燥3小时。加塞，压盖、捡漏、检测、包装。所得产品外观饱满、冻晶细小、复溶时间短(<30秒)。实施例2:处方-
维生素A棕榈酸酯维生素D2维生素E维生素Kl吐温-80
二丁基羟基甲苯
甘露醇注射用水
2500， 000单位200， 000单位15g
2g
100g
0. 04g
100g
2000ml
制成 1000瓶
避光操作。按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与二丁基羟基甲苯于7(TC搅拌,使溶解，备用。将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。缓慢加入预热至7(TC的注射用水1600ml，边加边搅拌。在上述溶液中加入处方量甘露醇，搅拌,使完全溶解，备用。用0.1mol/的氢氧化钠溶液调节PH至6.0。按液体体积的0.01%加入针用活性炭，60°C，搅拌15分钟，趁热过滤至澄明。补足注射用水至全量，溶液用0.22um微孔滤膜过滤。每瓶按2ml分装于冻干瓶中。
冻干，启动冻干机、-50"预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到1(TC， l(TC真空干燥12小时，升温到4(TC干燥3小时。加塞，压盖、捡漏、检测、包装。所得产品外观饱满、冻晶细小、复溶时间短(<30秒)。
实施例3:
处方
维生素A棕榈酸酯维生素D2维生素E维生素Kl吐温-80没石子酸丙酯甘露醇注射用水
3125， 000单位250， 000单位18.75g
2. 5g
150g
0. 06g
80g
2000ml
制成 1000瓶
避光操作。按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与没石子酸丙酯于8(TC搅拌,使溶解，备用。将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。缓慢加入预热至8(TC的注射用水1600ml，边加边搅拌。在上述溶液中加入处方量甘露醇，搅拌,使完全溶解，备用。用O.lmol/的氢氧化钾溶液调节pH至7.0。按液体体积的0.01%加入针用活性炭，6(TC，搅拌10分钟，趁热过滤至澄明。补足注射用水至全量，溶液用0.22um微孔滤膜过滤。每瓶按2ml分装于冻干瓶中。
冻干，启动冻干机、-501:预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到l(TC， IO'C真空干燥12小时，升温到4(TC干燥3小时。加塞，压盖、捡漏、检测、包装。所得产品外观饱满、冻晶细小、复溶时间短(<30秒)。
实施例4:
处方:维生素D2维生素E维生素Kl吐温80
对羟基叔丁基茴香醚乳糖
注射用水
2500， 000单位200， 000单位15g
2g
100g
O.Olg
100g
2000ml
制成 1000瓶
避光操作。按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1与对羟基叔丁基茴香醚于7CTC搅拌,使溶解，备用。将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。缓慢加入预热至7(TC的注射用水1600ml，边加边搅拌。在上述溶液中加入处方量乳糖，搅拌，使完全溶解，备用。用O.lmol/的氢氧化钾溶液调节PH至6.0。按液体体积的0.02%加入针用活性炭，60°C，搅拌20分钟，趁热过滤至澄明。补足注射用水至全量，溶液用0.22"m微孔滤膜过滤。每瓶按2ml分装于冻干瓶中。
冻干，启动冻干机、-50匸预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到1(TC， l(TC真空干燥12小时，升温到4(TC干燥3小时。加塞，压盖、捡漏、检测、包装。所得产品外观饱满、冻晶细小、复溶时间短(<30秒)。
实施例5:
处方
维生素A棕榈酸酯维生素D2维生素E维生素Kl吐温80甘露醇注射用水
2500， 000单位200， 000单位15g2g120g100g
2000ml
制成 1000瓶
避光操作。按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1于7(TC搅拌,使溶解，备用。将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。缓慢加入预热至70。C的注射用水1600ml，边加边搅拌。在上述溶液中加入处方量乳糖，搅拌,使完全溶解，备用。用O.lmol/的氢氧化钾溶液调节pH至6.5。按液体体积的0.03%加入针用活性炭，5(TC，搅拌20分钟，趁热过滤至澄明。补足注射用水至全量，溶液用0.22um微孔滤膜过滤。每瓶按2ml分装于冻干瓶中。
冻干，启动冻干机、-50°0预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到10。C， 1(TC真空干燥12小时，升温到4(TC干燥3小时。加塞，压盖、捡漏、检测、包装。所得产品外观饱满、冻晶细小、复溶时间短(<30秒)。
实施例6:
为了考察本发明制剂处方工艺的适应性及稳定性，对实施例2所得产品进行了强光(4500土500Lx)、高温(60°C)考察，于5天和10天取样进行外观、pH值、含量等项的检测，与O天进行t:El较。由于本品对光照比较敏感，因此同时将样品装在纸盒中，于光照箱中放置的5、 IO天取样检测，考察纸盒的遮光效果。其结果如下表:
外观色泽再分散性pH值含量(％)
维生素D2: 112.6
o天黄色的疏松块状物G0秒6.12维生素E: 110.5
维生素Kn 117.1
维生素A: 113.3
维生素D2: 94.9
光深黄色至褐色 的疏松块状物〈30秒5.98维生素E: 89.4 维生素K口 54.5 维生素A: 53.0
维生素D2: 102.4
5天会氏显 中光 昭 "、 黄色的疏松块 状物〈30秒6.04维生素E: 106.9 维生素K" 112.0 维生素A: 107.2
维生素D2: 95.5
60°C黄色的疏松块 状物<30秒5.95维生素E: 104.5
维生素K" 110.0 维生素A: 94.6
维生素D2: 36.6
光深黄色至褐色 的疏松块状物<30秒5.91维生素E: 80.1 維生素Km 15.4 维生素A: 17.4
维生素D2: 96.3
10天会氏显 中光 照黄色的疏松块 状物<30秒6.05维生素E: 97.8 维生素Kn 103.7 维生素A: 98.4
维生素D2: 92.5
60°C黄色的疏松块 状物<30秒5.92维生素E: 101.0
维生素K口 108.5 维生素A: 90.8
由上表结果显示，本品对光极不稳定；在热条件下含量有所降低，但仍在规定范围 内。因此，本品贮藏为避光，阴凉处密闭保存。
7实施例7:
取实施例2所得产品进行溶血性试验、局部刺激性试验、全身过敏性试验，试验结 论如下
实施例2制得的注射用复方维生素(4)(经稀释后规格为2ml/瓶)，溶血性试验符 合静脉滴注安全性检査的要求。
家兔每日耳缘静脉滴注经稀释后规格为2ml/瓶，滴注浓度为0.4% (v/v)的注射用 复方维生素无明显刺激反应。病理切片观察，耳廓皮肤的表皮和真皮各结构完好，未见 变性、坏死、缺失，表皮下乳头层及网织层无炎细胞渗出、无出血，血管内无血栓形成， 附件结构正常。家兔耳缘血管静脉滴注复方维生素(4)刺激试验符合注射用药安全性 要求。
豚鼠腹腔注射经稀释后规格为2ml/瓶，注射浓度为0.01% (v/v)和0.04% (v/v) 的注射用复方维生素0.5ml致敏五次后，分别于第10天攻击，15分钟内未出现过敏反 应，表明该药全身过敏试验合格。
以上试验结果表明实施例2制得的注射用复方维生素(4)溶血性试验、家兔耳 缘血管静脉滴注刺激试验、全身过敏性合格，符合注射用药安全性要求。
以上对本发明所提供的一种注射用复方维生素(4)及其制备方法进行了详细介绍， 本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是 用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本 发明的思想，在具体实施方式
及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容 不应理解为对本发明的限制。
权利要求
1、注射用复方维生素(4)，其特征在于为一种供注射用的复方维生素(4)冷冻干燥制剂，其组成物包括维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、助溶剂、稳定剂、支撑剂、pH调节剂。其中每1000瓶(相当于2000ml)活效成分及用量为维生素A棕榈酸酯(2125000单位~3125000单位)、维生素D2(170000单位~250000单位)、维生素E(12.75g~18.75g)、维生素K1(1.7g~2.5g)。
2、 根据权利要求1所述的注射用复方维生素(4)，其特征在于所述助溶剂为吐温-80，每1000瓶用量为50g 150g。
3、 根据权利要求2所述的注射用箄方维生素(4),其特征在于所述稳定剂为二丁基羟基甲苯、对羟基叔丁基茴香醚、没石子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或几种，每1000瓶用量为0g 0.06g。
4、 根据权利要求2所述的注射用复方维生素(4)，其特征在于所加pl!调节剂的用量为使冻干前溶液的pH为5. 5~7。
5、 根据权利要求1所述的注射用复方维生素(4)，其特征在于其具体制备方法包括以下步骤均需避光操作。(1) 取维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素Kl与助溶剂于60~80°C搅拌，使溶解，备用。(2) 将吐温-80加入上述混合物中，搅拌使混合均匀。(3) 缓慢加入预热至60 80。C的注射用水1600ml，边加边搅拌。(4) 在上述溶液中加入支撑剂，搅拌,使完全溶解，备用。(5) 用pH调节剂调节pH至5.5 7。(6) 按液体体积的0.01%~0.1%加入针用活性炭，50 60°C，搅拌10 20分钟，趁热过滤至澄明。(7) 补足注射用水至全量，溶液用0.22um微孔滤膜过滤。每瓶按规定量分装于冻干瓶中。(8) 冻干，启动冻干机、-50"预冻2小时，启动真空泵，进行升华干燥，程序升温16小时内升到l(TC， l(TC真空干燥12小时，升温到4(TC干燥3小时。(9) 加塞，压盖、捡漏、检测、包装。
全文摘要
本发明为一种注射用复方维生素(4)及其制备方法，具体为一种供注射用的复方维生素(4)冷冻干燥制剂，其组成物包括维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、吐温-80、稳定剂、支撑剂、pH调节剂。采用本发明提供的处方组成及制备工艺，所得产品外观优良，冻晶细小，复溶时间短，产品稳定性良好。本发明所述的注射用复方维生素(4)溶血性试验、家兔耳缘血管静脉滴注刺激试验、全身过敏性试验，符合注射用药安全性要求。
文档编号A61K31/59GK101632679SQ200910130919
公开日2010年1月27日 申请日期2009年4月20日 优先权日2009年4月20日
发明者王俊雄, 邓盛齐 申请人:邓盛齐;王俊雄