一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂及制备方法

专利名称：：一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂及制备方法
技术领域：
：本发明涉及含有来源于植物、动物或矿物组份的医用配制品，特别涉及一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂及制备方法。
背景技术：
：冠心病中医属"胸痹"范畴，从舌脉上观察以气虚为主，痰痴征象较轻，属中医的"心脉痹阻"。冠心病的病因归纳为劳逸不当，恣食膏梁厚味，或七情内伤，但这些因素并非使人人患冠心病，而是决定于正气之盛衰，正气存内，邪不可干。且发病以老年人为主，老年之病多为虚，故此病机为本虚标实。虚包括五脏之虚，但以心虚为主要矛盾，心虚必累及阴阳气血，轻则为气虚血虚，重则阴阳气血倶虚，甚则厥脱。冠脉造影显示这类患者冠状动脉存在不同程度的狭窄，部分病例有丰富的侧支循环形成。目前，经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)及冠状动脉内支架置入术，以其无须开胸而获得良好冠脉血运重建之效，已经成为冠心病的重要治疗方法之一。但术后冠状动脉的再狭窄(RS)仍影响其临床远期疗效。尽管冠脉内支架多方改进，引入斑块旋切术以及射线照射等多种方法以及多种药物应用于临床加以术后干预，但结果尚不令人满意。如何预防RS已经成为当前心脏病学领域研究的主要课题之一。RS的发病机制目前尚不十分清楚，中医认为再狭窄的发生属于血痴症的范畴。动脉粥样硬化引起管腔狭窄或阻塞是造成缺血性心脏病的主要原因，每年导致50~60万人死亡。PTCA及支架置入目前已^皮广泛地接受并应用于治疗冠心病。虽然PTCA治疗冠心病临床效果令人满意，但其急性血管闭塞、亚急性血栓形成及术后血管再狭窄却在一定程度上限制了PTCA的发展。据报道5%-10%患者在PTCA时，可发生急性或亚急性冠状动脉阻塞；而PTCA后冠状动脉再狭窄高达30%-50%。急性或亚急性冠状动脉阻塞主要是由于血管的弹性回缩和/或血小^反在病变处沉积进而形成血栓导致的。IVUS已经证实，成功PTCA之后再狭窄的主要机制有血管弹性回缩所致血管重构和内膜增生。冠脉支架可防止血管重构，且术后获得较大的管腔直径，降低了再狭窄的发生，但由于球嚢扩张、支架置入过程造成局部血管内膜损伤，从而刺激血管内膜组织增生仍可导致的再狭窄发生。如何解决支架内再狭窄成为冠心病介入治疗的热点和难题。如前所述，血栓形成和新生内膜组织的过度增生是引起支架内再狭窄的主要原因，因此，抑制血栓形成和/或组织增生可以更加有效地防治血管再狭窄。雷帕霉素、紫杉醇、血管内皮生长因子、雌二醇等药物洗脱支架及吸引内皮细胞支架，应运而生，可以降低再狭窄，但仍存在支架内血栓，尤其是晚期和迟发晚期血栓形成，以及需要2-3联抗血小板药物1年以上应用，成为医患双方均极为头痛的问题。西医治疗曾调整或改进抗凝剂、血小板抑制剂、前列腺素拮抗剂、调脂、血管紧张素转换酶抑制剂和生长抑素类似物等药物预防再狭窄，但均末得到满意的结果。上述临床治疗现状所存在的主要缺点是针对性不强、疗效不理想、持续用药时间长，患者依从性差，而成为制约临床应用的瓶颈。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于，提供一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂及制备方法，针对目前防治冠心病等心血管支架内再狭窄药物存在的不足，提供了减少平滑肌细胞增生的技术方案。为解决上述技术问题，本发明提供一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，各种组份的重量份数比为党参10~30份，丹参1030份，红花10~30份，香附10-30份，柴胡10~30份，当归1030份，赤芍10-30份，五味子1030份，三七10~30份，细辛1030份，独活1030份，麦冬10-30份，黄芪10~30份，远志1030份，晃活1030份，鸡血藤10~30份，苍术10—30份，杉W二1030份，《艮杏叶510份，川芎10~30份。所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，各种组份的重量份数比可以优选为党参1015份，丹参1015份，红花10~15份，香附10~15份，柴胡1015份，当归10-15份，赤芍1015份，五味子1015份，三七10~20份，细辛10-20份，独活1020份，麦冬10-20份，黄芪10~20份，远志1020份，晃活1020份，鸡血藤10-20份，苍术10~20份，杉M二1020份，4艮杏叶510份，川芎1020份。所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，各种組份的重量份数比还可优选为党参1020份，丹参1020份，红花1020份，香附10~20份，柴胡1020份，当归1020份，赤芍10-20份，五味子1020份，三七10~15份，细辛10~15份，独活1015份，麦冬10-15份，黄芪10~15份，远志1015份，兑活1015《分，鸡血藤1015份，苍术10~15份，杉M二1015份，#1杏叶5~10份，川芎1015份。所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，各种组份的重量份数比也可优选为党参15~25份，丹参1525份，红花1525份，香附15~25份，柴胡1525份，当归1525份，赤芍1525份，五"未子15~25份，三七15~25份，细辛1525份，独活1525份，麦冬15-25份，黄芙15-25份，远志1525份，晃活1525份，鸡血藤1525份，苍术15~25份，桃仁1525份，银杏叶510份，川芎1525份。所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，药物在使用时煎汤剂服用时，可每日l剂，水煎分两次服，30天为一疗程。所述防治心血管疾病支架再狹窄的中药制剂，其剂型可以为蜜炼丸剂、水合丸剂、胶嚢、口服液、片剂、滴丸剂或糖浆剂。为解决上述技术问题，本发明又提供了一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂的制备方法，所述中药制剂的剂型为蜜炼丸剂，其制备方法包括以下步骤将所述组份加水浸泡30分钟至1小时，加热煮沸30分钟，过滤，滤液备用；滤渣加水，第二次加热，煮沸30分钟，再过滤，滤液备用；滤渣再加水，第三次加热煮沸40分钟，过滤；将三次滤液合在一起，加热浓缩至糊状，放入烘箱，控制在80°C,烘干后冷却，与蜂蜜混在一起搓成细条；以每5g为一丸腊封包装。为解决上述技术问题，本发明还提供了一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂的制备方法，所述中药制剂的剂型为胶嚢剂，其制备方法包括以下步骤将所述组份加重量IO倍量乙醇，加热回流提取3次，每次2小时，将3次提取液合并，减压回收乙醇，并浓缩至药液浓度为0.5g生药/mL,抽滤后，滤液的相对密度为20。C时1.08;所述滤液流经体积为10L的吸附树脂柱，之后用IO倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的95%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除乙醇溶剂，得到组份药粉，装入胶嚢制为胶嚢剂，每粒胶嚢装0.3g。为解决上述技术问题，本发明也提供了一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂的制备方法，所述中药制剂的剂型为片剂，其制备方法包括以下步骤将所述药物切碎加入到多功能提取罐内，加入重量份数比为3000份的水浸泡3040分钟，煎煮1.5小时后，取出第一次煎煮液备用；药渣加入重量份数比为3000份的水煎煮1小时后，取出第二次煎煮液，将两次煎煮液合并过滤，滤液减压浓缩至重量份数比为1000份的溶液，静置沉淀24~36小时，吸取上清液，加热至405(TC后加入淀粉，加热浓缩至糊状，放入烘箱，控制在80'C，烘干后冷却，制片、干燥、成型、分装。为解决上述技术问题，一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂的制备方法，所述中药制剂的剂型为滴丸剂，其制备方法包括以下步骤将香附，细辛，川芎和三七加其重量之和5-7倍量的水，方文入多功能提取罐中，保持气压在0.04-0.06mPa，煎煮2小时，提取其水溶性成分，保持其辛辣刺激气味；重复上述步骤再次提取1.5小时，提取液过滤100目筛；用吸附树脂精制滤液，用乙醇洗脱；洗脱液减压浓缩至密度为1.33-1.35,其中输入空气压力为0.04-0.06mPa，真空度为-0.076-0.088mPa,静置备用；其余组份加入其重量之和5-7倍量的水；放入多功能提取罐，保持气压为0.04-0.06mPa,煎煮2小时，提取其水溶性成分；重复上述步骤再次提取1小时；滤提取液过100目筛；真空浓缩滤液，至生药量l:1W/V;浓缩液加乙醇沉淀；乙醇沉淀液用IOO目筛滤过；真空浓缩滤液，进气压力为0.04-0.06mPa，真空度为0.076-0.088mPa;使用葡聚糖凝胶色谦精制，用乙醇洗脱；洗脱液浓缩至密度为1.33-1.35，静置；取上述两种静置液加入聚乙二醇-6000,混合；混合物加热熔融；用滴丸才几将混合物制成复方滴丸。滴丸机技术参数如下滴灌温度保持85-95。C，冷凝液液体石蜡温度低于8。C,滴头内径为1.6mm，滴头外径为2.5mm,滴头距离液体石蜡表面距离为15cm;离心，转速800-1100rpm,15分钟后，除去石蜡即可。为快速起效，本发明滴丸被制成可在舌下迅速溶解吸收的小丸，它能快速入血，直达心肌，迅速緩解心绞痛。与现有技术相比较，本发明具有明显优势抑制平滑肌细胞的增生；防止血小板聚集，抑制血栓的形成，减少了对平滑肌细胞的刺激，进一步防止支架再狭窄；减少组织排异反应，抑制炎症反应；可以显著降低手术并发症。本发明具有给药方便，药剂易于制造，成本低廉等优点。本发明采用不同药性的中药材，进行了科学配伍，能达到理想的治疗效果，且安全，毒副作用小，使用方便，治疗周期短，能获得较好的社会效益及经济效益。具体实施例方式冠心病中医属"胸痹"范畴，从舌脉上观察到以气虚为主，痰痴征象4交轻，属中医的"心脉痹阻"。其冠脉造影显示这部分患者冠状动脉存在不同程度狭窄。冠心病的病因归纳为劳逸不当，恣食膏梁厚味，或七情内伤，特别是老年之病多为虚，故此病才几为本虚标实。虚包括五脏之虚，但以心虚为主要矛盾，心虚必累及阴阳气血，轻则为气虚血虚，重则阴阳气血俱虚，甚则厥脱。实则为"痰"和"痪"。至于虚与实孰先孰后的问题，一般理论认为先有虚，后才有实。心虚引起气血失畅，气与血，阴阳互根，气为血帅，血为气母，血随气行，迄行则血行，气是主动，血是^皮动。气虚则生痰，痰湿内停则气机不利，气滞致血痹，气虚血行乏力，又致血痴，血痴可反作用于气，致气滞或气虚进一步加重。PTCA及支架置入术后再狭窄的高发生率一直困扰着人们，PTCA术后血管已通，瘀阻已除，为什么还会再狭窄呢？从内因看，这是因为正气虚及五脏相关的问题还未解决。如高血压病患者常因肝阳亢盛，累及心阴受损；又或PTCA术后命门火衰，心阳虚衰致血行乏力而痱停心脉。另外，肺为相传之官，脾为生痰之源，肺脾气虚影响到心，而致痰痴痹阻心络(心痹)。国内资料显示，支架术后吸烟、高龄等是支架置入后再狭窄的独立危险因素。国外的资料显示，高血压(肝与心相关论)，高龄(正气虚)，高脂血症、吸烟(痰)，心理因素(肝郁气滞)等能加速或导致RS。中医认为吸烟者、高脂血症者多为痰瘀内阻，高龄者多为正气虚，可以推测以益气化痰活血为主的中药治疗可能是防治RS的有效途径。冠心病心绞痛属中医胸痹范畴，心脉痹阻，血液瘀滞是其主要病因。也是冠心病介入治疗后再狭窄发生的基本中医病机。故而活血化痪应是防治再狭窄的根本大法。基于以上认识，开始组方当归、川芍、赤芍、桃仁、红花、丹参，三七均为活血祛痰之品，温中理气、柴胡疏肝理气，诸药相伍配用，以达活血化痴、理气通络，共同起到防止再狭窄的作用。但胸痹患者一般病史较长常虚实夹杂为患，所谓虚，不外气、血、阴、阳之亏虚；实常为气滞、痰浊、寒凝，故临床需在基本药物上，随证加减，灵活施治。临床实践证明，采用中西医结合的治疗方法，可以降4氐冠心病介入治疗后的再狭窄率，减少血管重建，提高患者生活质量。中药方剂的创制建立在冠心病中医证候特点和治疗有效性的基础上。研究显示，冠心病患者多表现为气虚、血瘀、痰浊、寒凝或阴虚、气滞等，但以气虚血瘀为主证。同时，许多研究证实，冠心病患者服用益气活血中药后，症状得到改善，心功能显著提高。根据中医辨证"久病入络、久病兼淤、久病必伤气，，等特点，结合多年的临床实践，人们提出"活血通络、益气通阳"论治冠心病的观点。鸡血藤、晃活，当归，独活和苍术活血化痴通络；五味子、细辛和麦冬益气行血、温通阳气，远志安神；4艮杏叶有4艮强的抗氧化作用；以加强活血通络之功。诸药合用共奏活血通络、益气通阳之功效，标本兼顾。诸药配伍能抑制血小板聚集和血栓形成，改善微循环，增加冠脉血流；黄芪，党参的提取物具有强心作用，能提高心排量和心脏指数，同时具有扩张血管、香附降压、改善微循环等功效；兴奋心脏、增强冠脉血流和心肌收缩力的作用。当归其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药。大约佐之以补则补，故能养营养血，补气生精，安五脏，强形体，益神志，凡有形虚损之病，无所不宜。佐之以攻则通，故能祛痛通^f更，利筋骨，治拘挛、瘫痪、燥、涩等证。营虚而表不解者，佐以柴、葛、麻、桂等剂，大能散表卫热，而表不敛者，佐以大黄之类，又能固表。惟其气辛而动，故欲其静者当避之，性滑善行，大便不固者当避之。凡阴中火盛者，当归能动血，亦非所宜，阴中阳虚者，当归能养血，乃不可少。黄芪以补虚为主，能补气固表，利尿托毒，排脓，敛掩生肌。用于气血不足、疮疡内陷、脓成不溃或久溃不敛者。黄芪具有很好的托毒生肌的功能，即久不愈合的脓肿化脓生肌。现代医学研究表明，黄芪内含而多种抗菌有效成分，而且能增强机体的免疫功能，因此还能用于预防某些传染病的发生。《本草逢原》载"黄芪能补五脏诸虚，治脉弦自汗，泻阴火，去肺热，无汗则发，有汗则止。"是增进抵抗力和防御疾病的良药。党参性平，味甘、微酸。归脾、肺经。补中益气，健脾益肺。用于脾肺虚弱，气短心悸，食少便溏，虚喘咳嗽，内热消渴。《本草正义》载党参力能补脾养胃，润肺生津，腱运中气，本与人参不甚相远。其尤可贵者，则健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而不犯寒凉，养血而不偏滋腻，鼓舞清阳，振动中气，而无刚燥之弊。黄芪补气、既能升补脾气，又能益肺固表。党参补气，只能健脾补气，无固表之力，但党参还能益气生津，黄芪则无生津之效，黄芪兼能利水，党参无利水作用。这两味药合用最能补中益气，提高4氐抗力。桃仁苦，甘，平为血痹血闭之专药。苦以泄滞血，甘以生新血。《药品化义》桃仁，味苦能泻血热，体润能滋肠燥。若连皮研碎多用，走肝经，主破蓄血，逐月水，及遍身疼痛，四肢木痹，左半身不遂，左足痛甚者，以其舒经活血行血，有去瘀生新之功，若去皮捣烂少用，入大肠，治血枯便闭，血燥便难，以其濡润凉血和血，有开结通滞之力。丹参苦，微寒。归心、肝经。祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于月经不调，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，齊痴肺痛，心烦不眠。用于胸肋胁痛，风湿痹痛，症瘕结块，疮疡肿痛，跌仆伤痛，月经不调，经闭痛经，产后瘀痛等。治疗胸肋疼痛、症瘕结块，以及月经不调、经闭经痛具有良效。盖丹参能破宿血，补新血，安生胎，落死胎，止崩中滞下，调经脉。鸡血藤性苦、甘，温。归肝、肾经，补血，活血，通络。用于月经不调，血虚萎黄，麻木瘫痪，风湿痹痛活血舒筋；养血调经，《本草纲目拾遗》载其能医手足麻木；肢体瘫痪；风湿痹痛；凌霄花，鸡血藤内服是治疗血淤不散，养血化淤活血的良药。红花性温，味辛。主治活血通径、散痴止痛。用于经闭、痛经、恶露不行、症瘕痞块、跌打损伤。《本草汇言》红花，破血、行血、和血、调血之药也。主胎产百病因血为患，或血烦血晕，神昏不语；或恶露抢心，脐腹绞痛；或沥浆难生，；或胞衣不落，子死腹中，是皆临产诸证，非红花不能治。若产后血晕、口噤指搦；或邪入血室，谱语发狂；或血闷内胀，僵仆如死，是皆产后诸证，非红花不能定。凡如经闭不通而寒热交作，或过期腹痛而紫黑淋漓，或跌朴损伤而气血瘀积，或疮疡痛痒而肿溃不安，是皆气血不和之证，非红花不能调。《药品化义》红花，善通利经脉，为血中气药，能泻而又能补，各有妙义。若多用三、四钱，则过于辛温，使血走散。同苏木逐痴血，合肉桂通经闭，佐归、芍治遍身或胸腹血气刺痛，此其行导而活血也。若少用七、八分，以疏肝气，以助血海，大补血虚，此其调畅而和血也；若止用二、三分，入心以配心血，解散心经邪火，令血调和，此其滋养而生血也；分量多寡之义，岂浅鲜哉。实验证明红花对心血管系统有以下作用1)抑制心脏作用红花煎剂小剂量能使蟾蜍离体心脏及兔在体心脏轻度兴奋，使心跳有力，振幅加大；大剂量则对心脏有抑制作用，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心搏出量减少。2)对冠脉血流量的实验研究表明红花水提取物及红花水溶性混合物-红花黄色素有增加冠脉血流量及心肌营养性血流量的作用；而红花乙醇提取物的扩张冠脉及增加冠脉血流量的作用则不明显或无影响。3)对实验性心肌缺血及心肌梗死的实验研究表明在兔、大鼠、犬等造成实验性心肌缺血或心肌梗死的动物模型上，红花及其制剂均有不同程度的对抗作用。红花可使因垂体后叶素引起的大鼠或家兔急性心肌缺血有明显保护作用；可使反复短暂阻断冠状动脉血流造成麻醉犬急性心肌缺血的程度明显减轻，范围缩小，心率减慢，并保护急性心肌梗死区的边缘，区而缩小梗死范围及降低边缘区心电图ST段抬高的幅度，从而改善缺血心肌氧的供求关系。香附气平，味辛微苦微甘。理气解郁，调经止痛。用于肝郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛，消化不良，月经不调，经闭痛经，寒病腹痛，乳房胀痛。《纲目》载散时气寒疫，利三焦，解六郁，消饮食积聚，痰饮痞满，跗肿，腹胀，脚气，止心腹、肢体、头、目、齿、耳诸痛，痈疽疳疡，吐血，下血，尿血，妇人崩漏带下，月候不调，胎前产后百病。香附具有良好的理气解郁作用，用于肝气郁结之胸胁及胃腹胀痛。三七性甘味微苦，性温，归肝、胃经以根、根状茎入药。是名贵中药材，生用可止血化瘀、消肿止痛，具有良好的止血功效、显著的造血功能；能加强和改善冠脉微循环，三七入药历史悠久，作用奇特被历代医家视为药中之宝，故有"金不换"之说法。三七"味微甘而苦，颇似人参之味。，，"凡杖朴伤损，瘀血淋漓者，随即嚼烂罨之即止，青肿者即消散。若受杖时，先服一、二钱，则血不冲心，杖后尤宜服之，产后服亦良。大抵此药气温，味甘微苦，及阳明、厥阴血分之药，故能治一切血病，，。《本草求真》记载"三七，世人仅知功能止血止痛。殊不知痛因血瘀而疼作，血因敷散而血止。三七气味苦温，能于血分化其血瘀。"远志苦、辛，微温。归心、肾、肺经。功能主治安神益智，祛痰，消肿。用于心肾不交引起的失眠多梦，健忘惊悸，神志恍惚，咳痰不爽，疮疡肿毒，乳房肿痛。应用于失眠多梦，心悸怔忡，健忘。本品苦辛性温，性善宣泄通达，既能开心气而宁心安神、又能通肾气而强志不忘，为交通心肾、安定神志、益智强识之佳品。主治心肾不交之心神不宁、失眠、惊悸等症，常与茯神、龙齿、朱砂等镇静安神药同用，如远志丸(《张氏医通》)；治健忘证，常与人参、茯茶、菖蒲同用，如开心散(《千金方》)，若方中再加茯神，即不忘散(《证治准绳》)。《本草正》远志，功专心肾，故可镇心止惊，辟邪安梦，壮阳益精，强志助力。以其气升，故同人参、甘草、枣仁，极能举陷摄精，交接水火赤芍苦，微寒。归肝经。功能主治清热凉血，散痴止痛。用于温毒发斑，吐血衄血，目赤胂痛，肝郁胁痛，经闭痛经，症瘕腹痛，跌朴损伤，痈肿痴疡。赤芍能清血分实热，散瘀血留滞。本品功能与丹皮相近，故常与丹皮相须为用。但丹皮清热凉血的作用较佳，既能清血分实热，又能治阴虚发热；而赤芍只能用于血分实热，以活血散痴见长。柴胡苦，微寒。归肝、胆经。功能与主治疏散退热，舒肝，升阳。用于感冒发热，寒热往来，疾疾，胸胁胀痛，月经不调，子官脱垂，脱肛。是疏肝养气的良药。细辛味辛，温祛风，散寒，行水，开转。治风冷头痛，鼻渊，齿痛，痰饮咳逆，风湿痹痛。《药性论》载治咳逆上气，恶风，风头，手足拘急，安五脏六腑，添胆气，去皮风湿庠，能止眼风泪下，明目，开胸中滞，除齿痛，主血闭，妇人血沥腰痛。细辛具有强心、抗心肌缺血、升高血压作用。离体实验表明，细辛挥发油对兔、脉鼠心脏有明显的兴奋作用，表现为正性肌力，正性频率作用，并能增加冠脉流量。对犬实验性心源性休克，细辛能提高其平均动脉压、左室压峰值和冠状血窦流量等作用，其作用强度与多巴胺相似，但其不加快心率。独活疏风解毒，活血祛痴，止痛。用于痘疳，跌打损伤，头痛、腰痛等症。性辛、味苦，温。入肺、脾、肾三经。对心、血管系统有一定的抑制作用。独活粗制剂予麻醉犬或猫静脉注射，有降压作用，但不持久。酊剂作用大于煎剂。切断迷走神经不影响其降压，注射阿托品后，降压作用受到部分或全部的抑制。对离体蛙心有抑制作用。煎剂在蛙腿灌注时，有收缩血管的作用。五味子温；酸、甘；归肺、心、肾经。收敛固涩，益气生津，补肾宁心。用于久嗽虚喘，梦遗滑精，遗尿尿频，久渴不止，自汗，盗汗，津伤口渴，短气脉虚，内热消渴，心悸失眠。果实作中药功能益气生津、敛肺滋肾、止泻、涩精、安神，可治久咳虚喘、津少口干、遗精久泻、健忘失眠等症。药理试验证明能调节中枢神经系统的兴奋和抑制过程，促进肌体代谢，调节胃液和胆液分泌，对肝炎恢复期转氨酶升高者有降低作用。麦冬性甘、味微苦，微寒。归心、肺、胃经。功能与主治养阴生津，润肺清心。用于肺燥干咳，虚痨咳嗽，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴，肠燥便秘，咽白喉。治肺燥干咳，吐血，咯血，肺瘘，肺痈，虚劳烦热，消渴，热病津伤，咽干口燥，便秘。本品甘寒清润，善清心肺之热而养阴除烦，兼可清润胃肠而止渴润燥。具有抗实验性心律失常、增加冠脉流量的作用。羌活性辛、味苦，温。归膀胱、肾经。功能主治散寒，祛风，除湿，止痛。用于风寒感冒头痛，风湿痹痛，肩背酸痛。用于风寒感冒，头痛身疼。本品辛温，气雄而散，发表力强，主散太阳经风邪及寒湿之邪，有散寒祛风、胜湿止痛之功，故善治风寒湿邪袭表，恶寒发热、肌表无汗、头痛项强、肢体酸痛者，常与桃仁、细辛、苍术、川芎等药同用，如九味晃活汤；若寒湿偏重，头痛身重者，可配伍独活、稿本、川芎等药，如晃活胜湿汤。晃活气味浓烈是制造滴丸剂良好的挥发油。苍术性辛、味苦，温。归脾、胃、肝经。功能主治燥湿健脾，祛风散寒，明目。用于脘腹胀满，泄泻水肿，脚气痿蹵，风湿痹痛，风寒感冒，夜盲。对心血管系统的影响显示，苍术对蟾蜍心脏有轻度抑制作用，对蟾蜍后肢血管有轻度扩张作用。苍术浸膏小剂量静脉注射，可使家兔血压轻度上升，大剂量则使血压下降。苍术燥湿健脾功效相关的药理作用为调整胃肠运动功能、抗溃疡、保肝、抑菌等。苍术主要有效成分是以|3-桉叶醇及茅术醇为代表的挥发油。苍术对血糖的影响，抗缺氧、中枢抑制、抗肿瘤、促进骨骼钙化及对心血管系统的影响等作用，则是其药理作用的现代研究进展。川芎入肝、脾、三焦三经。功用主治行气开郁，法风燥湿，活血止痛。治风冷头痛旋暈，胁痛腹疼，寒痹筋挛，经闭，难产，产后瘀阻块痛，痈疽疮疡。用于月经不调，经闭痛经，瘕腹痛，胸胁刺痛，跌朴肿痛，头痛，风湿痹痛。《纲目》载"燥湿，止泻痢，行气开郁。"川穹溱解除血管平滑肌(主动脉)痉挛(肾上腺素引起)。能扩张冠状血管，增加冠脉血流量。对抗垂体后叶素引起心肌缺血缺氧。减轻结扎冠脉引起的心肌梗死病变程度。银杏叶甘、苦、涩，平。归心、肺经。功能主治敛肺，平喘，活血化瘀，止痛。用于肺虚咳喘；冠心病，心绞痛，高血脂，抗凝。能促进血液循环，预防冠心病。银杏，在地球上已存在了一亿五千万年，其寿命之长居各植物之首，被科学家称为"植物活化石，，。银杏的叶子含有多种化学成分可入中药，近年来中国科学院和国内外众多医学专家研究发现银杏叶中可提取160多种有效的药用成分。其中，黄酮类化合物35种；17种氨基酸和多种微量元素。可以预治冠心病，防止高血压、脑中风、糖尿病等作用。本发明可有效抑制平滑肌细胞的增生；防止血小板聚集，抑制血栓的形成，减少了对平滑肌细胞的刺激，进一步防止支架后再狭窄；减少组织排异反应，抑制了炎症反应；可以显著降低手术并发症。扩张血管、降压、改善微循环等功效；兴奋心脏、增强冠脉血流和心肌收缩力的作用。本发明具有给药方便，药剂易于制造，成本低廉等优点。可获得良好的社会效益及经济效益。本发明蜜炼丸剂的制作过程为党参3000g，丹参3000g,红花3000g，香附3000g,柴胡3000g,当归3000g，赤芍3000g,五味子3000g，三七3000g，细辛3000g,独活3000g,麦冬3000g，黄芪3000g,远志3000g，晃活3000g,鸡血藤3000g，苍术3000g，桃仁3000g,银杏叶100g,川芎3000g。把药材加水浸泡30分钟至1小时，加热煮沸30分钟，过滤，滤液备用；滤渣加水，第二次加热，煮沸30分钟，再过滤，滤液备用；滤渣再加水，第三次加热煮沸40分钟，过滤；将三次滤液合在一起，加热浓缩至糊状，》文入烘箱，控制在80°C,烘干后冷却成粉末状与蜂蜜混和在一起搓成细条；以每5g为一丸腊封包装。本发明胶嚢剂的制作过程为取党参3000g，丹参3000g，红花3000g,香附3000g,柴胡3000g，当归3000g，赤芍3000g,五味子3000g，三七3000g，细辛3000g,独活3000g，麦冬3000g，黄荒3000g，远志3000g，晃活3000g,鸡血藤3000g,苍术3000g,桃仁3000g，银杏叶100g，川芎3000g。力口10倍量乙醇，加热回流提取3次，每次2小时，将3次提取液合并，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.5g生药/mL，抽滤后，滤液的相对密度约为1.08(20°C);上述滤液经体积为IOL的大孔吸附树脂柱，先用IO倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的95%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除溶剂，得到组份药；装入胶嚢制为胶嚢剂，每粒胶嚢装0.3g。可以每12粒为一4反。本发明片剂的制作过程为将党参300g，丹参300g，红花300g，香附300g,柴胡300g，当归300g，赤芍300g，五味子300g，三七300g，细辛300g，独活300g,麦冬300g,黄芪300g，远志300g,晃活300g，鸡血藤300g,苍术300g，桃仁300g,4艮杏叶20g，川芎300g。所述药物切碎加入到多功能提取罐内，加入3000g的水浸泡3040分钟，煎煮1,5小时后，取出第一次煎煮液备用；药渣加入3000g的水煎煮1小时后，取出第二次煎煮液，将两次煎煮液合并过滤，滤液减压浓缩至重量份数比为1000g的溶液，静置沉淀24~36小时，吸取上清液，加热至40~50。C后加入淀粉3000g，加热浓缩至糊状，放入烘箱，控制在80°C，烘干后冷却，制片、干燥、成型、分装。可以每一百片为一瓶包装。每天服用三次，每次3片。本发明滴丸剂的制备方法包括以下步骤将香附1500g，细辛1500g,川芍1500g和三七1500g加36000g的水，放入多功能提取罐中，保持气压在0.04-0.06mPa,煎煮2小时，提取其水溶性成分；重复上述步骤再次提取1.5小时，提取液过滤100目筛；用大孔吸附树脂精制滤液，用乙醇洗脱；洗脱液减压浓缩至密度为1.33-1.35,其中输入空气压力为0.04-0.06mPa,真空度为-0.076-0.088mPa，静置备用；其余药材党参1500g,丹参1500g,红花1500g,柴胡1500g,当归1500g,赤芍1500g,五味子1500g,独活1500g，麦冬1500g，黄芪1500g,远志1500g,晃活1500g，鸡血藤1500g，桃仁1500g,苍术1500g，银杏叶500g，加其总重量之和6倍量的水；放入多功能提取罐，保持气压为0.04-0.06mPa，煎煮2小时，提取其水溶性成分；重复上述步骤，再次提取1小时；滤提取液过100目筛；真空浓缩滤液，至生药量1:1W/V;浓缩液加乙醇沉淀；乙醇沉淀液用100目筛滤过；真空浓缩滤液，进气压力为0.04-0.06mPa,真空度为0.076-0.088mPa;使用葡聚糖凝胶色谱精制，用乙醇洗脱；洗脱液浓缩至密度为1.33-1.35，静置；取上述两种静置液加入聚乙二醇-6000,混合；混合物加热熔融；用滴丸4几将混合物制成复方滴丸。滴丸机技术参数如下滴灌温度保持85-95°C，冷凝液液体石蜡温度低于8。C,滴头内径为1.6mm，滴头外径为2.5mm,滴头距离液体石蜡表面距离为15cm;离心，转速800-1100rpm,15分钟后，除去石蜡即可。为快速起效，本发明滴丸被制成可在舌下迅速溶解吸收的小丸，它能快速入血，直达心肌，迅速緩解心绞痛。本发明中药制剂药效学研究1、心气虚模型小鼠应用本发明中药制剂后，对悬挂引起的紧张有明显抑制作用；使睡眠时间延长；肌张力增加、站立时间延长；采用水迷宫法测得记忆力增加；常压下耐缺氧时间延长；使心气虚小鼠心率恢复；2、正常小鼠应用本发明中药制剂后，对强迫游泳法和悬挂法引起的紧张有明显的镇静作用；使小鼠的睡眠时间明显延长；对免疫功能明显的提高，使单核吞噬细胞吞噬指数和吞噬活性明显增加，小鼠血清深血素显著升高；3、对神经内分泌型高血压模型大鼠的高血压有明显的降低作用；心率明显恢复；睡眠时间显著延长，与戊巴比妥钠有明显的协同作用；用水迷宫法试验可见，使模型大鼠的记忆力增加，在迷宫中停留的时间明显缩短；用断头法试验可见，本发明中药组合物使大鼠断头后的张嘴时间明显延长。急性毒性实验本发明中药组合物的小鼠口服最大给药量为210g生药/kg,按公斤体重计算，相当于成人日用量8.8g的lllO倍，按体表面积计算，相当于172倍；腹腔给药测得其LD50为41.567生药/kg,其95%可信限为36.124~41.983g生药/kg。说明本发明中药制剂口服毒性低，临床应用较安全。长期毒性实验本发明中药制剂对小鼠按7.81、18.34和40.11g生药/kg连续用药12周(1.0ml/100g体重，每天2次)及停药3周后，结果表明本发明中药制剂对大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明，用药12周及停药3周后，大鼠各脏器均无明显改变。说明本发明中药制剂对大鼠长期用药后毒性小，停药后也没有异样反应，应用安全。临床实验临床资料收集2005年8月~2008年7月我院冠心病患者60例，均为急性心肌梗死或心绞痛，其中男34例、女26例，年龄3572岁，平均58岁。纳入标准经冠状动脉造影确诊，年龄35~72岁，性别不限，符合以下条件①急性心肌梗死或心绞痛；②冠脉造影2支或以上主要冠状动乐:K>75%狭窄或闭塞，至少1支适合冠脉支架置入术；③病变血管直径2.5~4.0mm,且以前未4亍过PTCA;④冠脉支架长度《25mm;⑤无阿司匹林、肝素、氯吡格雷禁忌证。排除标准①合并糖尿病；②严重心功能不全；③急性上呼吸道感染；④恶性肿瘤；⑤冠脉病变血管长度〉25mm;冠脉分叉病变；⑦已行主动脉-冠状动脉旁路移植术(CABG)。随4几将患者分为治疗组和对照组。1对比方法两组患者根据病情均常规应用调脂药、抗凝剂、抗血小板、硝酸酯类、p受体阻滞剂、钙离子阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素n受体拮抗剂等。在支架置入术后24h内，治疗组给予本发明中药胶嚢剂每日三次，每次两粒；对照组只采用常身见基础治疗。两组患者的疗程均为6个月。1.2观察指标及方法(1)冠脉侧枝积分采用数字减影血管检测冠脉側枝循环。冠脉側枝按照国际Cohen-Rentropmethod方法[l]:0=没有任何侧枝血管；1=有側枝血管被灌注但未到心外膜部分；2=侧枝血管部分灌注到心外膜；3=側枝血管完全灌注到心外膜。如有多个側枝则提示有较高的积分；如有数支血管病变存在多处侧枝则选择积分较高的1支血管计算。(2)支架再狭窄按照标准造影技术分别在PTCA前、支架置入后即刻、置入后6个月行冠脉造影，在冠脉内注射硝酸甘油后分别测量血管腔内径。(3)左室射血分数(leftventricularejectionfraction，LVEF):运用超声技术用筒化Simpson公式测量LVEF。1.3统计学处理应用SPSS11.0统计软件进行方差分析、t检验和x2检验。2结果2.1冠l^侧枝循环积分与LVEF变化入选时，两组患者均有较少的侧枝循环甚至没有侧枝循环，但治疗组患者经过6个月的治疗，冠脉侧枝循环积分由(0.12±0.10)分提高到(2.05±0.1)分，而且LVEF也有改善，由(0.46±0.24)提高到(O.51±0.22)，而对照组冠脉侧枝循环积分仅由(0.13±0.12)分提高到(l.40±0.ll)分，LVEF治疗前为(0.45±0.21)，治疗后为(O.44±0.22);治疗组患者治疗后的冠脉侧枝循环积分较治疗前和对照组均有显著性提高(尸<0.01)，LVEF显著改善；对照组治疗前后的冠脉侧枝循环积分和LVEF则无显著性变化(尸>0.05)。2.2管腔及临床再狭窄情况术前治疗组管腔狭窄百分率与对照组比较均无显著性差异(尸>0.05),加用本发明治疗组6个月后造影随访管腔狭窄百分率显著性降低(户<0.01);临床再狭窄发生率为治疗组的1例，对照组3例，均再次给予成功的PCI治疗，见表l。表1.两组患者支架置入治疗前后管腔及临床再狭窄的变化O±s,n=30)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例1:患者李某，男，56岁，高血压病、冠心病病史3年，曾因患急性心肌梗死经溶栓治疗后出院，仍有胸闷、气短、乏力等，长期卧床，不能下地活动，稍活动后病情加重，心电图示陈旧性心梗，并ST段改变，心脏超声提示左室舒缩功能减退，造影示冠状动脉粥样硬化，血管严重狭窄，并行PCI后半年发生RS，常规治疗基础上加服根据本发明制备的中药丸剂，4吏用如下配方党参20g，丹参15g，红花20g,香附20g,柴胡20g，当归15g,赤芍15g，五味子10g，三七20g，细辛10g，独活15g,麦冬15g，黄芪10g，远志10g，羌活10g,鸡血藤15g，苍术10g,桃仁15g，银杏叶7g，川芎20g。每日服用三次，每次四颗，50天后患者症状明显好转。治疗5个月后心电图ST-T改变明显改善，心脏超声示左室收缩功能接近正常，血小板聚集明显被抑制，血栓的形成几率降低，防止了支架后血栓形成及再狭窄。继续服用巩固疗程后停药，随访2年至今未复发胸闷等不适。实施例2:冠心病患者，封某，女，65岁，因冠心病自发性心绞痛，硝酸酯类扩冠药疗效不好，经冠状造影示冠状动脉狭窄，并行PTCA,术后心绞痛消失，但一年后支架内再狭窄，曾用硝酸甘油等治疗效果不佳，心绞痛时轻时重，后加用中药治疗，^使用如下配方党参10g,丹参15g,红花20g,香附20g，柴胡10g,当归15g,赤芍10g，五味子10g,三七20g，细辛10g,独活10g,麦冬15g,黄芙10g，远志10g,羌活10g,鸡血藤10g，苍术10g，挑仁15g，银杏叶5g,川芍20g。制成蜜炼丸剂服用。每天三次，每次一丸。一个月后心绞痛明显改善，治疗3个月后，心绞痛消失，巩固治疗3个月，随访至今未见复发。实施例3:患者秦某，男，72岁，冠心病史5年，高血压病史2年。体征发热，体温正常后仍感心悸，脉搏增快，心前区不适，无力。辅助检查白细胞计数升高，心电图ST-T改变，造影显示冠状动脉狭窄，行PTCA。术后RS，患者加用中药治疗，使用如下配方党参15g，丹参15g,红花20g，香附20g,柴胡15g,当归15g，赤芍10g，五p木子10g，三七15g,细辛15g，独活10g,麦冬20g,黄芪20g，远志10g，羌活10g,鸡血藤20g，苍术10g,桃仁15g,银杏叶6g,川芎20g。服用根据本发明制备的中药丸剂，每日服用三次，每次四颗。经过三个月的治疗，病情趋地稳定，但有轻度心脏扩大、心功能减退、心律失常或心电图变化，再经过3个月的治疗，患者症状逐渐好转。120例PTCA术后再狭窄的病例进行临床观察，所有病例均符合WHO缺血性心脏病的有关标准。其中男84例，女36例；平均年龄为55岁；急性心肌梗死37例，心绞痛83例，既往陈旧心梗40例，合并高血压病69例，糖尿病33例，高脂血症51例。再狭窄病变145处，其中前降支49处，右冠54处，回旋支26处，桥病变16处。A型病变9处，B型病变103处，C型病变33处，慢性闭塞性病变23处。安放支架108处，其中球嚢扩张62处。对PTCA术后6个月冠状动脉造影复查显示再狭窄病例的中医证候特点进行分析。120例患者中气虚痰瘀证78例，占65%;阴虚痰痴i正13例，占11%;痰痪内阻^正29例，占24%。结果表明心乐K痹阻，血液痴滞是其主要病因，使用本发明方剂扶正化瘀，也是冠心病介入治疗后再狭窄发生的基本中医病机。故而活血化痴应是防治再狭窄的才艮本办法。本发明具有扩张血管、降压、改善微循环等功效；增强冠脉血流和改善心肌代谢及加强其收缩力的作用，使用本发明方剂能有效防止RS,有效率高达75%。一般患者使用三个疗程见效。权利要求1、一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，其特征在于，各种组份的重量份数比为党参10～30份，丹参10～30份，红花10～30份，香附10～30份，柴胡10～30份，当归10～30份，赤芍10～30份，五味子10～30份，三七10～30份，细辛10～30份，独活10～30份，麦冬10～30份，黄芪10～30份，远志10～30份，羌活10～30份，鸡血藤10～30份，苍术10～30份，桃仁10～30份，银杏叶5～10份，川芎10～30份。2、根据权利要求1所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，其特征在于，各种组份的重量份数比为党参1015份，丹参1015份，红花10~15份，香附10~15份，柴胡10~15份，当归10~15份，赤芍10~15份，五味子1015份，三七1020份，细辛1020份，独活1020份，麦冬1020份，黄芪1020份，远志1020份，晃活1020份，鸡血藤10~20份，苍术1020份，,M二1020^f分，《艮杏叶510份，川弯10~20份。3、根据权利要求1所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，其特征在于，各种组份的重量份数比为党参1020份，丹参1020份，红花10~20份，香附10~20份，柴胡1020份，当归1020份，赤芍10~20份，五味子1020份，三七1015份，细辛1015份，独活1015份，麦冬10154分，黄芪1015份，远志1015份，晃活1015份，鸡血藤10~15份，苍术1015份，杉M二1015份，4艮杏叶510份，川芎10—15份。4、根据权利要求1所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，其特征在于，各种组份的重量份数比为党参1525份，丹参15-25份，红花15~25份，香附15~25份，柴胡15~25份，当归15~25份，赤芍15~25份，五p未子1525份，三七1525份，细辛15-25份，独活1525份，麦冬1525份，黄芪1525份，远志15-25份，晃活1525份，鸡血藤15~25份，苍术1525份，杉^f二1525々分，4艮杏叶5~l(H分，川芎15~25份。5、根据权利要求1~4中任一项所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂在使用时煎汤剂服用时，每日l剂，水煎分两次H每30天为一疗程。6、根据权利要求1~4中任一项所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的剂型为蜜炼丸剂、水合丸剂、胶嚢、口月l液、片剂、滴丸剂或并唐浆剂。7、一种如权利要求1~4中任一项所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述中药制剂的剂型为蜜炼丸剂，其制备方法包括以下步骤将所述组份加水浸泡30分钟至1小时，加热煮沸30分钟，过滤，滤液备用；滤渣加水，第二次加热，煮沸30分钟，再过滤，滤液备用；滤渣再加水，第三次加热煮沸40分钟，过滤；将三次滤液合在一起，加热浓缩至糊状，放入烘箱，控制在80。C，烘干后冷却，与蜂蜜混在一起搓成细条，制丸腊封包装。8、一种如权利要求1~4中任一项所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述中药制剂的剂型为胶嚢剂，其制备方法包括以下步骤将所述组份加重量IO倍量乙醇，加热回流提取3次，每次2小时，将3次提取液合并，减压回收乙醇，并浓缩至药液浓度为0.5g生药/mL，抽滤后，滤液的相对密度为20。C时1.08;所述滤液流经体积为10L的吸附树脂柱，之后用10倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的95%乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除乙醇溶剂，得到组份药粉，装入胶嚢制为胶嚢剂。9、一种如4又利要求1~4中4壬一项所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述中药制剂剂型为片剂，其制备方法包括以下步骤将所述药物切碎加入到多功能提取罐内，加入重量份数比为3000份的水浸泡3040分钟，煎煮1.5小时后，取出第一次煎煮液备用；药渣加入重量份数比为3000份的水煎煮1小时后，取出第二次煎煮液，将前述两次煎煮液合并过滤，滤液减压浓缩至重量份数比为IOOO份的溶液，静置沉淀2436小时，吸取上清液，加热至4050。C后加入淀粉，加热浓缩至糊状，放入烘箱，控制在80°C,烘干后冷却，制片、干燥、成型、分装。10、一种如权利要求1~4中任一项所述防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述中药制剂剂型为滴丸剂，其制备方法包括以下步骤按照所述组份比将香附，细辛，川芎和三七加入其重量之和5-7倍量的水，放入多功能提取罐中，保持气压在0.04-0.06mPa,煎煮2小时；重复上述步骤再次提取1.5小时，提取液过滤100目筛；用吸附树脂精制滤液，用乙醇洗脱；洗脱液减压浓缩至密度1.33-1.35，其中输入空气压力0.04-0.06mPa，真空度为-0.076-0.088mPa,静置备用；其余组份加入其重量之和5-7倍量的水，放入多功能提取罐，保持气压为0.04-0.06mPa，煎煮2小时；重复前述步骤再次提取1小时；提取液过100目筛；真空浓缩滤液，至生药量1:1W/V;浓缩液加乙醇沉淀；乙醇沉淀液用100目筛滤过；真空浓缩滤液，进气压力为0.04-0.06mPa，真空度为0.076-0.088mPa;使用葡聚糖凝胶色i普精制，用乙醇洗脱；洗脱液浓缩至密度为1.33-1.35,静置；取上述两种静置液加入聚乙二醇-6000,混合；混合物加热熔融；用滴丸枳i将混合物制成复方滴丸。全文摘要本发明公开了一种防治心血管疾病支架再狭窄的中药制剂及制备方法，中药制剂各种组份的重量份数比为党参10～30份，丹参10～30份，红花10～30份，香附10～30份，柴胡10～30份，当归10～30份，赤芍10～30份，五味子10～30份，三七10～30份，细辛10～30份，独活10～30份，麦冬10～30份，黄芪10～30份，远志10～30份，羌活10～30份，鸡血藤10～30份，苍术10～30份，桃仁10～30份，银杏叶5～10份，川芎10～30份。本发明可有效抑制血管平滑肌细胞的增殖；抑制血小板聚集，防治血栓的形成；减少组织排异反应，抑制炎症反应。文档编号A61K9/10GK101524470SQ20091013089公开日2009年9月9日申请日期2009年4月17日优先权日2009年4月17日发明者吕瑞娟,鹤张,峰徐,李传保,李晓鲁,李瑞建,郝学喜,陈玉国申请人:山东大学齐鲁医院