一种脂溶性维生素注射浓缩液(Ⅱ)、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学和制药学领域，涉及脂溶性维生素注射浓缩液（II )、其制备方 法及用途。
【背景技术】
[0002] 脂溶性维生素为营养必不可少的组成部分，针对儿童和成人对脂溶性维生素 A、 维生素 D2、维生素 E、维生素 K1不同营养需要，目前应用于临床中的脂溶性维生素注射液分 为针对11岁以下儿童的脂溶性维生素注射液（I )，和适用于成人的脂溶性维生素注射液 (II)，这两款药品均以脂肪乳为给药载体，每IOml药物制剂中所含有的辅料均是Ig大豆 油、0. 12克卵磷脂、0. 22克甘油，和余量的水；在有效成分上，脂溶性维生素注射液（I )组 分含：0. 69mg维生素 A、10 μ g维生素 D2、6. 4mg维生素 E、0. 2mg维生素 K1 ;脂溶性维生素注 射液（II)组分含：〇.99mg维生素 A、5yg维生素 D2、9. Img维生素 E、0. 15mg维生素 I。
[0003] 脂肪乳（lipid/fat emulsion)，又称脂质微球，是一种以脂肪油为软基质而被磷 脂膜包封的微粒体分散系，平均粒径约〇. 2 μ m。1962年，Wretlind和Schuberth用大豆油 和蛋黄磷脂制成了划时代的脂肪乳剂，为静脉注射脂肪乳的发展奠定了坚实的基础。
[0004] 脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系，制备过程对设备、工艺参数、辅 料配比等有着严格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯 (medium chain triglycerides, MCT)或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过超声 波法或两步乳化法等，获得粒径适中的脂质微粒体系，其中：超声波乳匀法是利用超声波 的空穴作用，将油相分散在水相中，但该方法中，超声探头与介质接触，瞬间能量较大，温度 较高，可能导致药物的降解，一般该方法不用于大批量工业化生产；两步乳化法指在一定 温度下将药物和乳化剂等辅料均匀溶解或分散于水相或油相中，然后在一定温度下将油水 两相混合，首先经过高速剪切制备粗乳，然后经高压均质机或微射流机进行二次乳化，得到 终乳，其中高压均质技术和微射流技术是此种方法的关键，该方法适用于大批量生产(赵明 明，苏敏，唐星，（2010)沈阳药科大学学报，12 :1014-1022 ;刘志宏，宋洪涛，（2009)拜放军 药学学报，25 :527-530)，其中尤以高压均质法最为普及。如专利CN201310021382. 1所公开 的脂溶性维生素脂肪乳制备工艺，既是典型的初乳、均质两步乳化法。
[0005] 作为注射用制剂，药监系统对安全性有着极高的要求，在辅料的选择以及粒径的 控制要求极严，如国家标准规定平均粒径不得过〇. 4 μ m，90%粒径累计值不得大于0. 6 μ m (1 μ m等于1000纳米)。因此初乳制备、均质工艺中，需要对剪切速率、温度、均质压力和循 环次数等参数严格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。这是由于直接将适当组成条件下 (Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ；Dirk L. Teagarden, et al. (1996) Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 :155-164)磷脂、油、水等物料混合后，会发生 油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定 均一的乳液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被 打散或细化为液体中的不溶相颗粒。
[0006] 另外，本领域技术人员所了解的，脂肪乳在外观呈现为不透明的乳白色状液体，如 果因保存不当而出现絮凝、凝聚等现象时不能及时排除。此类制剂也不能进行澄明度检测， 而澄明度检测是注射剂必检项目，由此给用药安全性带来隐患。并且，现有的脂肪乳需要专 门设备在高压下灭菌。
[0007] -种理想的脂溶性维生素注射液（II)，是能保持脂质微球的特性，同时具有制剂 稳定性高、外观透明清澈、工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜方式除菌，以降低生 产成本。
【发明内容】
[0008] 本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种脂溶性维生素注射浓缩液 (II )，本发明人惊奇地发现，本发明的脂溶性维生素注射浓缩液（II )，与水混合后，不经过 均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象，并且能有效地克服不同 辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化 的脂肪乳浓缩液，特别是一种脂溶性维生素注射浓缩液（II )浓缩液。由此提供了下述发 明： 本发明的一个方面涉及一种脂溶性维生素注射浓缩液（II )，其包含脂溶性维生素，以 及油、助溶剂、低表面活性剂和高表面活性剂。
[0009] 根据本发明任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液（II )，其特征在于如下的 (1) 一（5)项中的任意一项或者多项： (1) 所述脂溶性维生素为维生素 A、维生素 D2、维生素 E和维生素 Kl ; (2) 所述油选自大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多种；优 选地，所述油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油 酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯； (3) 所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂 包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为 1，2-丙二醇； (4) 所述低表面活性剂为4 < HLB < 9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚甘油油酸 酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地，所述低表 面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多种；具 体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂； (5) 所述高表面活性剂为HLB > 12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温20、吐 温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻油、月 桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种 或者多种；优选地，所述高表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚 (35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80。
[0010] 本发明还涉及一种脂溶性维生素注射浓缩液（II )，其包含： 脂溶性维生素：维生素 A、维生素 D2、维生素 E和维生素 Kl ; 油：大豆油， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低表面活性剂：磷脂，和 高表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可选地，所述油还包含中链脂肪酸甘油酯； 可选地，所述低表面活性剂还包含聚甘油油酸酯和/或司盘80 ; 可选地，所述高表面活性剂还包含吐温80。
[0011] 根据本发明任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液（II )，其特征在于如下的 (1) 一（5)项中的任意一项或者多项： (1) 所述脂溶性维生素的含量为2 - 20%，优选为5 - 16% (w/w); (2) 所述油的含量为45 - 85% (w/w)，优选为45 - 70% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w)，优选为7 - 15% (w/w); (4) 所述低表面活性剂的含量为4. 5% - 20% (w/w)，优选为7 - 16% (w/w); (5) 所述高表面活性剂的含量为5% - 25% (w/w)，优选为12 - 22% (w/w)。
[0012] 根据本发明任一项所述的脂溶性维生素注射浓缩液（II )，其特征在于如下的 (1) 一（12)项中的任意一项或者多项： (1) 所述维生素 A的含量为0.5 - I. 5% (w/w); (2) 所述维生素 D2的含量为0. 0025 - 0. 0075% (w/w); (3) 所述维生素 E的含量为4. 55 - 13. 65% (w/w); (4) 所述维生素 Kl的含量为0. 075 - 0. 225% (w/w); (5) 所述大見油的含量为5 - 60%，优选为5