专利名称：一种注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的药物组合物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用维生素的药物组合物，具体涉及一种注射用脂溶性维生素和水溶性维生素的组合物及制法和应用包装，属于医药技术领域。
背景技术：
维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必需的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，人和动物缺乏维生素时不能正常生长，并发生特异性病变，即所谓维生素缺乏症。维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的物质，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。 各种维生素的化学结构以及性质虽然不同，但它们却有着以下共同点①维生素均以维生素原(维生素前体)的形式存在于食物中。②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分， 它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节。③大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体的需要，必须经常通过食物中获得。④人体对维生素的需要量很小，日需要量常以毫克(mg)或微克(yg)计算，但一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。维生素与碳水化合物、脂肪和蛋白质3大物质不同，在天然食物中仅占极少比例，但又为人体所必需。有些维生素如B6和K等能由动物肠道内的细菌合成，合成量可满足动物的需要。动物细胞可将色氨酸转变成烟酸(一种B族维生素)，但生成量不敷需要；维生素C除灵长类(包括人类)及豚鼠以外，其他动物都可以自身合成。植物和多数微生物都能自己合成维生素，不必由体外供给。许多维生素是辅基或辅酶的组成部分。维生素是人和动物营养、生长所必需的某些少量有机化合物，对机体的新陈代谢、 生长、发育、健康有极重要作用。如果长期缺乏某种维生素，就会引起生理机能障碍而发生某种疾病。维生素是人体代谢中必不可少的有机化合物。人体犹如一座极为复杂的化工厂， 不断地进行着各种生化反应。其反应与酶的催化作用有密切关系。酶要产生活性，必须有辅酶参加。已知许多维生素是酶的辅酶或者是辅酶的组成分子。因此，维生素是维持和调节机体正常代谢的重要物质。可以认为，最好的维生素是以“生物活性物质”的形式，存在于人体组织中。维生素的发现是20世纪的伟大发现之一。1897年，艾克曼(Christian Eijkman) 在爪哇发现只吃精磨的白米即可患脚气病，未经碾磨的糙米能治疗这种病。并发现可治脚气病的物质能用水或酒精提取，当时称这种物质为“水溶性B”。1906年证明食物中含有除蛋白质、脂类、碳水化合物、无机盐和水以外的“辅助因素”，其量很小，但为动物生长所必需。1911年卡西米尔 冯克(KazimierzFimk)鉴定出在糙米中能对抗脚气病的物质是胺类 (一类含氮的化合物)，它是维持生命所必需的，所以建议命名为“Vitamine”。即Vital (生命的)amine (胺)，中文意思为“生命胺”。以后陆续发现许多维生素，它们的化学性质不同，生理功能不同，也发现许多维生素根本不含胺，不含氮，但丰克的命名延续使用下来了， 只是将最后字母“e”去掉。最初发现的维生素B后来证实为维生素B复合体，经提纯分离发现，是几种物质，只是性质和在食品中的分布类似，且多数为辅酶。有的供给量须彼此平衡，如维生素Bi、B2和PP，否则可影响生理作用。维生素B复合体包括泛酸、烟酸、生物素、叶酸、维生素Bl(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、吡哆醇(维生素B6)和氰钴胺(维生素Bi》。有人也将胆碱、肌醇、对氨基苯酸(对氨基苯甲酸)、肉毒碱、硫辛酸包括在B复合体内。维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种，人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，水溶性维生素包括B族维生素(B1、B2、B6、B12等)及维生素C。由于维生素种类较多、性质各异，因此目前国内生产的维生素制剂以单独成分的居多，复合维生素制剂较少，且剂型以片剂和胶囊的口服制剂为主。现有技术中CN200910061812. 6公开了一种注射用复合维生素冻干粉针，它由脂溶性维生素、水溶性维生素、增溶剂和增塑剂配制而成。CN200810138322.7公开了一种含脂溶性维生素和水溶性维生素的稳定水溶液制剂。CN200710190669. 1公开了本发明公开了一种13种复合维生素注射剂的制备方法及生产工艺，该注射剂采用双支剂型。上述混合制齐U，实际上并未很好地解决维生素稳定性的技术难题，而且还导致维生素的疗效降低。为了更好发挥注射射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的疗效，发明人根据这种情况，提出了一种将注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的药物组合物进行组合应用包装，这样分别制备，组合包装，不仅方便了患者临床上的应用，而且将多种维生素同时应用，治疗效果更好，制剂的稳定性也更好。
发明内容
本发明的目的之一，提供了一种注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的药物组合物，注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素均为无菌冻干粉针剂。本发明的目的之一，提供了一种注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的药物组合应用包装，包括注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素。本发明提供的组合应用包装，用法为先用注射用水或葡萄糖注射液溶解，再分别静脉滴注。本发明的组合应用包装中，注射用脂溶性维生素包括注射用脂溶性维生素(I) 和注射用脂溶性维生素(II)两个规格，其中，注射用脂溶性维生素(I)每单位剂量主要由维生素A310 415. 0 μ g、维生素D24. 50 6. 00 μ g、维生素E 2. 90 3. 50mg、维生素 ^90. 0 120. 0μ g、150g吐温80、50g吐温20、80g无水乙醇、160g甘露醇制成；注射用脂溶性维生素(II)每单位剂量主要由维生素A 0.891 1.089mg、维生素D24. 5 5. 5yg、 维生素 E 8. 19 10. Olmg、维生素 K1O. 135 0. 165mg、200g 吐温 80、60g 吐温 20、120g 无水乙醇、160g甘露醇制成。本发明的组合应用包装中，注射用水溶性维生素每单位剂量主要由维生素B1 2. 8 3. %ig、维生素化4. 4 5. %ig、烟酰胺36 Mmg、维生素 4. 4 5. %ig、泛酸钠14. 8 18. lmg、维生素C钠102 124mg、生物素54 66 μ g、叶酸0. 36 0. 44mg、维生素 B124. 5 6. 0 μ g、甘氨酸270 330mg、乙二胺四醋酸二钠0. 45 0. 55mg、对羟基苯甲酸甲酯0. 45 0. 55mg制成。本发明的另一个目的是提供了一种注射用脂溶性维生素⑴或(II)的制法，包括以下步骤(1)称取处方量的维生素A、维生素E、维生素D2、维生素K1、和吐温80、吐温20和无水乙醇，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入90 %的注射用水，充分搅拌均勻，加入处方量甘露醇，搅拌使其溶解，补加注射用水至全量；(2)用lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5. 0-6. 5之间，加入0. 03% (g/ml)的活性炭搅拌吸附，过滤脱碳；(3)精滤，分装；(4)冷冻干燥。作为本发明优选的实施方式，进一步的，冻干工艺为a、预冻将分装好的药液按1 ；TC /分钟速度降温至-50 _35°C，保温冷冻3 小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7 9小时内勻速缓慢升温至-22 -18°C，保温1 2小时，再在4 6小时内勻速升温至10 15°C ；c、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3 小时，检测合格后包装入库。优选地a、预冻将分装好的药液按2V /分钟速度降温至_40°C，保温冷冻3小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15 ，然后在8小时内勻速缓慢升温至_20°C， 保温2小时，再在5小时内勻速升温至10°C ；c、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3 小时，检测合格后包装入库。本发明的另一个目的是提供一种注射用水溶性维生素的制法，包括以下步骤(1)分别称取处方量的原辅料，加入80%的注射用水，搅拌均勻，用lmol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节PH值至5. 8左右，原辅料完全溶解，补加注射用水至全量，加入 0. 03% (g/ml)的活性炭进行吸附，过滤脱碳；(2)精滤，分装；(3)冷冻干燥。作为本发明优选的实施方式，进一步的，冻干工艺为a、预冻将分装好的药液按1 ；TC /分钟速度降温至-50 _35°C，保温冷冻3 小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7 9小时内勻速缓慢升温至-22 -18°C，保温1 2小时，再在4 6小时内勻速升温至10 15°C ；c、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3 小时，检测合格后包装入库。优选地
a、预冻将分装好的药液按2。C /分钟速度降温至_40°C，保温冷冻3小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15 ，然后在8小时内勻速缓慢升温至_20°C， 保温2小时，再在5小时内勻速升温至10°C ；c、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3 小时，检测合格后包装入库。上述冻干工艺的产品，活性成分最终以固体的形式存在，相比于注射液具有更好的稳定性，对药品质量更加有保障。本发明还提供了一种注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的药物组合物在制备治疗维生素类营养补充药物中的应用，用以满足成人或儿童每日对维生素的生理需要。注射用脂溶性维生素(I)适用于11岁以下儿童及婴儿，每日每公斤体重五分之一支，每日最大剂量2支。使用前在无菌条件下，用注射器取2ml注射用水注入瓶中，缓慢振摇至冻干粉溶解。加入到0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液内输注，并在M小时内用完。亦可与注射用水溶性维生素联合使用。注射用脂溶性维生素(II)适用于成人和十一岁以上儿童，每日使用1支。使用前在无菌条件下，用注射器取2ml注射用水注入瓶中，缓慢振摇至冻干粉溶解，然后加入到 0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液内，轻轻摇勻后即可输注，并在8小时内用完。亦可与注射用水溶性维生素联合使用或遵医嘱。注射用水溶性维生素，成人和体重IOkg以上儿童，每日一瓶；新生儿及体重不满 IOkg的儿童，每日需要量为每公斤体重Iml (用下列溶液IOml溶解后)，静脉滴注。在无菌条件下，在配伍性得到保证时本品可用下列溶液IOml加以溶解(1)脂溶性维生素注射液(II)(供成人和十一岁以上的儿童使用)；( 复方脂溶性维生素注射液(I)(供十一岁以下的儿童使用)；C3)脂肪乳注射液；(4)无电解质的葡萄糖注射液；5、注射用水；用上述 (1)、(2)和( 配制的混合液需加入脂肪乳注射液后再经静脉输注，而用方法(4)或(5)配制的混合液可加入脂肪乳注射液中也可加入葡糖糖注射液中再经静脉输注。本品溶解后， 应在无菌条件下立即加入输液中，并在M小时内用完。根据以上注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的用法用量可以看出，二者复合应用更加全面的补充了人体对维生素的需要，也是目前临床上应用较多的一种组合用药，发明人根据这种情况，发明人提出了一种将注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的药物组合物进行组合应用包装，对人体所需要的维生素进行了全方面的补充，这样不仅方便了患者临床上的应用，避免了使用单一维生素造成的缺陷，大大提高了治疗效果。本发明益处(1)本发明的组合应用包装大大方便了患者临床上的应用，提高了患者应用的安全性。(2)本发明的组合应用包装对用药单位的采购和配药也提供了很大的方便，节约了成本。(3)本发明的组合应用包装现用现配，对每个单独药物的稳定性大有好处，可以提高药品的临床应用质量和生物利用度。(4)本发明的组合用于治疗多种维生素缺乏的患者，具有更好的效果。
具体实施例方式实施例1组合包装药物的制备1、注射用脂溶性维生素(I)的制备(1)称取处方量的维生素A 415mg、维生素E 3. 5g、维生素D26mg、维生素K1UOmg 和150g吐温80、50g吐温20、80g无水乙醇，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入1800ml 的注射用水，充分搅拌均勻，加入160g甘露醇，搅拌使其溶解，补加注射用水至2000ml ；(2)用lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6. 5，加入0. 6g的活性炭搅拌吸附，过滤脱碳；(3)精滤，分装，2ml/瓶；(4)冷冻干燥a、预冻将分装好的药液按2V /分钟速度降温至-40°C，保温冷冻 3小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15 ，然后在8小时内勻速缓慢升温至-20°C， 保温2小时，再在5小时内勻速升温至10°C;c、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。2、注射用水溶性维生素的制备(1)分别称取维生素BJ. 4g、维生素4g、烟酰胺44g、维生素 5. 4g、泛酸钠 18. lg、维生素C钠lMg、生物素66mg、叶酸0. 44g、维生素B126. Omg、甘氨酸330g、乙二胺四醋酸二钠0. 55g、对羟基苯甲酸甲酯0. 55g，加入MOOml注射用水，搅拌均勻，用lmol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节PH值至5. 9，原辅料完全溶解，补加注射用水至3000ml，加入 0. 9g的活性炭进行吸附，过滤脱碳；(2)精滤，分装，:3ml/瓶；(3)冷冻干燥a、预冻将分装好的药液按2°C/分钟速度降温至_40°C，保温冷冻3小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在8小时内勻速缓慢升温至-20°C，保温2小时，再在5小时内勻速升温至10°C;c、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3小时；检测合格后包装入库。3、组合包装将制备的注射用脂溶性维生素(I)和注射用水溶性维生素分别贴签，然后各取1 支装于包装盒中，即得。实施例2组合包装药物的制备1、注射用脂溶性维生素(II)的制备(1)称取处方量的维生素A 1.089g、维生素E 10. Olg、维生素D25. 5mg、维生素 K1O. 165g和200g吐温80、60g吐温20、120g无水乙醇，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入1800ml的注射用水，充分搅拌均勻，加入160g甘露醇，搅拌使其溶解，补加注射用水至 2000ml ；(2)用lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5. 0，加入0. 6g的活性炭搅拌吸附，过滤脱碳；(3)精滤，分装，2ml/瓶；(4)冷冻干燥a、预冻将分装好的药液按2V /分钟速度降温至-40°C，保温冷冻 3小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15 ，然后在8小时内勻速缓慢升温至-20°C，保温2小时，再在5小时内勻速升温至10°C;c、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30 0C，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。2、注射用水溶性维生素的制备(1)分别称取维生素BJ. 4g、维生素4g、烟酰胺44g、维生素 5. 4g、泛酸钠 18. lg、维生素C钠lMg、生物素66mg、叶酸0. 44g、维生素B126. Omg、甘氨酸330g、乙二胺四醋酸二钠0. 55g、对羟基苯甲酸甲酯0. 55g，加入MOOml注射用水，搅拌均勻，用lmol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节PH值至6. 0，原辅料完全溶解，补加注射用水至3000ml，加入 0.9g的活性炭进行吸附，过滤脱碳；(2)精滤，分装，3ml/瓶；(3)冷冻干燥a、预冻将分装好的药液按2V /分钟速度降温至-40°C，保温冷冻 3小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15 ，然后在8小时内勻速缓慢升温至-20°C， 保温2小时，再在5小时内勻速升温至10°C;c、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。3、组合包装将制备的注射用脂溶性维生素(I)和注射用水溶性维生素分别贴签，然后各取1 支装于包装盒中，即得。对比例1对比例1与实施例1的两者成分相同。不同点在于冻干工艺不同，为常规的一次性冻干步骤，S卩，将分装好的药液按 2V /分钟速度降温至_40°C，保温冷冻3小时，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。对比例2对比例2与实施例2的成分相同。不同点在于冻干工艺不同，为常规的一次性冻干步骤，S卩，将分装好的药液按 2V /分钟速度降温至-45°C，保温冷冻3小时，保温干燥3小时，检测合格后包装入库。试验例1影响因素试验对比由于多数维生素对光、热不稳定，且暴露在空气中易被氧化，因此，在影响因素试验中本发明冻干粉针选择密闭性好的棕色西林瓶+ 丁基胶塞做为内包装，取上述实施例1 和2与对比例1和2确定的处方及工艺高温、光照的影响因素考察。考察项目主要包括pH 值、澄明度、含量等。光照试验取第1批复合维生素冻干粉针样品放入光照箱中进行光照试验，分别于5天，10天取样检测，光强度为4500Lx。高温试验取第1批复合维生素冻干粉针样品放入60°C烘箱中进行高温考察试验，分别于5、10天取样检测。结果见表1-2。
权利要求
1.一种包含注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的药物组合物，其特征在于注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素为无菌冻干粉针剂，其中注射用脂溶性维生素选自注射用脂溶性维生素(I)或注射用脂溶性维生素(II)。
2.一种包含注射用脂溶性维生素(I)和注射用水溶性维生素的药物组合物，其特征在于脂溶性维生素(I)的每单位剂量主要由维生素A 310 415.0 μ g、维生素D24. 50 6. 00 μ g、维生素 E 2. 90 3. 50mg、维生素 &90. 0 120. 0 μ g、150g 吐温 80、50g 吐温 20、 80g无水乙醇、160g甘露醇制成；注射用水溶性维生素每单位剂量主要由维生素8 3. %ig、维生素氏4. 4 5. 4mg, 烟酰胺36 Mmg、维生素 4. 4 5. 4mg、泛酸钠14. 8 18. lmg、维生素C钠102 IMmg、 生物素54 66 μ g、叶酸0. 36 0. 44mg、维生素Β124· 5 6. 0 μ g、甘氨酸270 330mg、乙二胺四醋酸二钠0. 45 0. 55mg、对羟基苯甲酸甲酯0. 45 0. 55mg制成。
3.一种包含注射用脂溶性维生素(II)和注射用水溶性维生素的药物组合物，其特征在于注射用脂溶性维生素(II)每单位剂量主要由维生素A 0.891 1.089mg、维生素 D24. 5 5. 5 μ g、维生素 E 8. 19 10. Olmg、维生素 K1O. 135 0. 165mg、200g 吐温 80、60g 吐温20、120g无水乙醇、160g甘露醇制成；注射用水溶性维生素每单位剂量主要由维生素8 3. %ig、维生素氏4. 4 5. 4mg, 烟酰胺36 Mmg、维生素 4. 4 5. 4mg、泛酸钠14. 8 18. lmg、维生素C钠102 IMmg、 生物素54 66 μ g、叶酸0. 36 0. 44mg、维生素Β124· 5 6. 0 μ g、甘氨酸270 330mg、乙二胺四醋酸二钠0. 45 0. 55mg、对羟基苯甲酸甲酯0. 45 0. 55mg制成。
4.一种制备注射用脂溶性维生素(I)或(II)的方法，其特征在于包括以下步骤(1)称取处方量的维生素A、维生素E、维生素D2、维生素K1、和吐温80、吐温20和无水乙醇，充分搅拌混合至主药完全溶解，再加入90%的注射用水，充分搅拌均勻，加入处方量甘露醇，搅拌使其溶解，补加注射用水至全量；(2)用lmol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.0-6. 5之间，加入0. 03% (g/ml)的活性炭搅拌吸附，过滤脱碳；(3)精滤，分装；(4)冷冻干燥。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于步骤的冷冻干燥优选为a、预冻将分装好的药液按1 ;TC/分钟速度降温至-50 _35°C，保温冷冻3小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7 9小时内勻速缓慢升温至-22 -18°C，保温1 2小时，再在4 6小时内勻速升温至10 15°C ；C、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3小时， 检测合格后包装入库。
6.一种制备注射用水溶性维生素的方法，其特征在于包括以下步骤(1)分别称取处方量的原辅料，加入80%的注射用水，搅拌均勻，用lmol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节PH值至5. 8左右，原辅料完全溶解，补加注射用水至全量，加入0. 03 % (g/ml)的活性炭进行吸附，过滤脱碳；(2)精滤，分装；(3)冷冻干燥。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于步骤(3)的冷冻干燥优选为a、预冻将分装好的药液按1 ;TC/分钟速度降温至-50 _35°C，保温冷冻3小时；b、升华将预冻好的药物抽真空，至15Pa，然后在7 9小时内勻速缓慢升温至-22 -18°C，保温1 2小时，再在4 6小时内勻速升温至10 15°C ；C、干燥将升华完毕阶段结束后的药物在4小时内勻速升温至30°C，保温干燥3小时， 检测合格后包装入库。
8.根据1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可以为组合应用包装。
9.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物在制备治疗维生素类营养补充药物中的应用，用以满足成人或儿童每日对维生素的生理需要。
10.根据权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其特征在于先用注射用水或葡萄糖注射液溶解，再分别静脉滴注。
全文摘要
本发明涉及一种注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的药物组合物，尤其是组合应用包装，包括注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素两种。使用时为先用注射用水或葡萄糖注射液溶解，再分别静脉滴注。本发明的组合应用包装对人体所需要的维生素进行了全方面的补充，避免了使用单一维生素造成的缺陷，大大提高了治疗效果。
文档编号A61K31/525GK102499939SQ201110387660
公开日2012年6月20日 申请日期2011年11月29日 优先权日2011年11月29日
发明者吕强, 廖爱国, 张凤, 曹丽梅, 李双喜 申请人:海南美大制药有限公司