专利名称：：可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于组织损伤修复医用材料领域，特别涉及一种可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥及其制备方法与应用。
背景技术：
：随着社会的进步和科学的发展，人们对医疗水平的要求也越来越高，更为安全、有效的治疗方法和手段是广大医务工作者和材料研究人员不断努力追求的目标。可注射型的组织修复材料可经注射器直接注入缺损部位进行精确的填充和修复，实现微创伤甚至无创伤治疗，在骨、牙缺损的修复以及整形、美容等领域有着广泛的应用前景。这种注射治疗方法不仅克服了外科手术中创伤大及手术并发症发生率高的缺陷，而且具有不破坏修复区血供、操作简单、费用较低、容易被患者接受等优点，已成为临床手术的主流趋势。经过医学界和材料学界的共同研究，已开发出包括聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate,PMMA)、玻璃陶瓷如BisGMA、各种钙磷盐、珊瑚等多种可注射组织修复材料，其中可注射磷酸钙骨水泥anjectablecalciumphosphatecement,ICPC)最具代表性。磷酸钙骨水泥是在Chow等(US5525148,5545254,1996)发现磷酸钙盐的水化硬化特性基础上建立起来的新型原位组织修复材料，由液相和固相组成，可调和成糊状物。它能根据缺损部位任意塑型，在人体的环境和温度条件下自行固化，并最终转化为低结晶度羟基磷灰石(hydr0Xyapatite，HAP)。ICPC具有“任意塑形、自行固化、生物相容、逐步降解”的特性，可以达到定点注射、原位固化效果，将大大提高治疗水平，拓展应用领域。可注射磷酸钙骨水泥主要由固相(粉末)和液相(固化液)按一定的固液比调和而成。根据固化液的性质，ICPC可分为水相ICPC和非水相ICPC。水相ICPC的固化液一般为去离子水、磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液或生理盐水。尽管水相ICPC具有固化速度快、初始力学强度高等出色之处，然而临床上具体应用时尚需外科医生现场即时调和固液两相。这种在手术过程中临时调和不仅操作不便，而且延长了手术时间，而且易引发混合不均及不充分而使得ICPC固化体理化性能下降，最终对组织修复产生许多潜在的不利影响。为克服水相ICPC的上述缺陷，以良好生物相容性、水溶性、低粘度、无毒的有机溶液为固化液调和而成的非水相ICPC便应运而生。美国国家标准和技术研究院的Takagi禾口Xu等人(Journalofbiomedicalmaterialresearch,2003,67B:689-696;USPatent6793725(2004)；Biomaterial,2005,5002-5014；Dentalmaterial,2007,23:433-441)用与水可混溶的无毒有机液体甘油，聚丙二醇，低分子量液态PEG作为非水相固化液，制备了非水相预混ICPC。非水相ICPC在可控环境中预先调和，体系处于无水状态，不仅避免了手术中固液两相的临时调和，缩短了时间，而且具有可长期保存的特性。然而，非水相ICPC毕竟是固液两相共存的悬浮体系，在非水相溶液中磷酸钙骨水泥(calciumphosphatecement,CPC)粉末由于粒径小、比表面能大而容易团聚，悬浮体系易出现分层、沉淀和絮凝等现象，影响了浆体的可注射性、塑形填充和自固化的特性，难以进行临床操作，严重时导致治疗失败，限制了该材料的应用。因此，在保持浆体良好可注射性的基础上，如何提高可注射非水相磷酸钙骨水泥浆体的长期悬浮稳定性是ICPC生产、储存、运输乃至临床应用等各个阶段必须考虑的重要因素，也是实现非水相ICPC规模化生产和应用于临床并发挥其组织修复功能的重要基础。气相二氧化硅(俗名气相法白炭黑)是由卤硅烷在氢氧焰中高温水解制得的一种白色无定形二氧化硅产品。由于具有粒径小(原生粒径为5-50nm)、比表面积大(70_400m2/g)、表面活性高和纯度高等特性，气相二氧化硅在食品、医药、化妆品、涂料等领域都有着广泛的应用，起到触变、增稠、助流、杀菌和消肿等效果。现在工业中所用的气相二氧化硅包括亲水性、疏水性气相二氧化硅和各种表面改性产品，尤其以亲水性气相二氧化硅应用最为广泛。亲水性和疏水性气相二氧化硅的性能差异主要在于其表面硅羟基数量的多寡。在农药方面，气相二氧化硅用于悬浮液制剂，可防止长时间放置发生沉降和结皮。在化妆品中，加入二氧化硅可以调整膏体稠度，赋于触变性，提高再分散性，防止软膏、药等相分离，改善非相溶性等。在医药领域，气相二氧化硅由于具有高吸附性、高比表面积和高度化学稳定性，作为药物助流剂、药物载体和赋形剂目前已被列入美国药典和匈牙利药典。此外，亲水性气相二氧化硅可用来消除水肿或降低伤口发炎时的分泌物，给腹泻病人固定和结合水分，在皮肤病学中广泛用作干燥剂，其高吸附性可用来吸附微生物和微小病毒。综上所述，由于气相二氧化硅及其表面改性产品具有许多独特而优良的理化特性，在各个领域得到了广泛应用。但是，迄今为止未见有应用气相二氧化硅及其改性产品提高ICPC浆体悬浮稳定性并用于组织修复的报道。因此，本领域迫切需要开发提高ICPC浆体悬浮稳定性的方法。
发明内容本发明的首要目的在于克服可注射非水相磷酸钙骨水泥现有技术中悬浮稳定性差、长期存放后固液两相分离、降低磷酸钙骨水泥可注射性和延长固化时间等不足，提供一种可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥的制备方法。本发明的另一目的在于提供一种用上述方法制备的可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥。本发明的再一目的在于提供上述可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥的应用。在本发明的第一方面，提供了一种非水相的可注射磷酸钙骨水泥，它包括组分(a)非水相溶剂，以及位于非水相溶剂中的以下组分(b)磷酸钙盐，所述的磷酸钙盐的平均粒径小于10微米；(c)悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂是气相二氧化硅；(d)任选的显影剂；其中，组分(c)与组分(b)的重量比为0.15100，组分(c)和(b)的总重量与组分(a)的重量比为10.251；组分(d)与组分(b)的重量比为0510。在另一优选例中，所述的可注射磷酸钙骨水泥具有以下稳定性5所述的非水相的可注射磷酸钙骨水泥在室温下放置至少30天(较佳地至少60天、更佳地至少90天、最佳地至少120天)而不发生分层。在另一优选例中，所述气相二氧化硅为平均粒径为5-50nm。在另一优选例中，所述气相二氧化硅的比表面积是70_400m2/g。在另一优选例中，组分(c)与组分(b)的重量比为0.1-5100。在另一优选例中，所述的非水相溶剂为二甲基硅油、丙二醇、水溶性硅油、甘油和聚乙二醇中的至少一种。在另一优选例中，所述的二氧化硅包括亲水性二氧化硅、疏水性二氧化硅、表面改性的二氧化硅或其混合物。在另一优选例中，所述的表面改性二氧化硅是指经干法、湿法或干热法处理过的气相二氧化硅。在另一优选例中，所述的磷酸钙盐包括磷酸钙、磷酸四钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、焦磷酸钙中的一种或它们的混合物。在另一优选例中，所说的复合磷酸钙盐是由几种磷酸钙按一定比例混合的混合物。在另一优选例中，所述的显影剂包括氧化铋、氯化铋、硫酸钡、氯化锶、碘仿或其组I=IO在本发明的第二方面，提供了一种可用于形成非水相的可注射磷酸钙骨水泥的产品，它包括(a)非水相溶剂；(b)磷酸钙盐，所述的磷酸钙盐的平均粒径小于10微米；(c)悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂是气相二氧化硅；(d)任选的显影剂，其中，在形成的非水相的可注射磷酸钙骨水泥中，组分(c)与组分(b)的重量比为0.15100；组分(c)和(b)的总重量与组分(a)的重量比为10.251；组分(d)与组分(b)的重量比为(05)10。在另一优选例中，组分(a)与(C)被混合在一起构成固化液；和/或组分(b)与(d)被混合在一起构成磷酸钙骨水泥固相粉末。在本发明的第三方面，提供了一种制备第一方面中所述的非水相的可注射磷酸钙骨水泥的方法，包括步骤混合以下组分(a)、(b)、(c)和(d)，(a)非水相溶剂，以及位于非水相溶剂中的以下组分(b)磷酸钙盐，所述的磷酸钙盐的平均粒径小于10微米；(c)悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂是气相二氧化硅；(d)任选的显影剂；从而，形成非水相的可注射磷酸钙骨水泥的方法；在另一优选例中，所述方法包括步骤将组分(a)与(c)混合在一起构成固化液；将组分(b)与(d)混合在一起构成磷酸钙骨水泥固相粉末；和混合所述的固化液和磷酸钙骨水泥固相粉末，形成所述的可注射磷酸钙骨水泥。在本发明的第四方面，提供了一种可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥的制备方法，包括以下步骤(1)可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥固化液的制备将稳定剂加入到非水相溶液中，按照质量比非水相溶剂悬浮稳定剂=10(0.11)超声分散，制得固化液；(2)可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥固相粉末的制备将复合磷酸钙盐与显影剂按质量比为10(0幻进行均勻混合即可。(3)可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥的制备将上述按照(1)制得的固化液与按照(2)制得的固相粉末以质量比为10(1.030)混合均勻，调和成糊状物。在本发明的第五方面，提供了第一方面中所述的非水相的可注射磷酸钙骨水泥或第二方面中所述的可用于形成非水相的可注射磷酸钙骨水泥的产品的用途，它们被用于制备用于骨修复的注射产品。在另一优选例中，所述的注射产品用于治疗骨质疏松、骨折的辅助固定和髓腔内固定、骨囊肿和骨结核术后修复、根管填充以及椎体成型术、椎体塌陷和防止脊椎骨折。本发明的其它方面由于本文的技术的公开，对本领域的技术人员而言是显而易见的。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再--累述。图1是可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥体系三维网状结构形成示意图。图2显示了添加悬浮稳定剂前后非水相磷酸钙骨水泥静置分层光学图像。图3是高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥的可注射性能演示图。图4是可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥固化体的X射线衍射图谱。具体实施例方式本发明人经过深入而广泛的研究，首次意外地发现，气相二氧化硅可显著提高可注射的非水相磷酸钙骨水泥的稳定性。在此基础上完成了本发明。本发明的构思如下将不同配比的磷酸钙盐与合适的显影剂混合形成固相粉末，然后再用具有良好生物相容性和水溶性的非水相溶剂与悬浮稳定剂形成的固化液调和，制得牙膏状或稠糊状的可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥。在非水相磷酸钙骨水泥中加入悬浮稳定剂，一方面使其在浆体中引入了疏松的网络触变性结构，促使磷酸钙骨水泥粉末悬浮而不团聚；另一方面使其吸附在颗粒表面，提高了颗粒之间的排斥势能而阻止颗粒团聚，阻止固液分层，并在保持浆体可注射性的基础上显著改善浆体的悬浮稳定性。选用非水相溶剂用于调和骨水泥，整个体系处于无水状态，在置放于体外模拟环境或植入体内之前，固相颗粒一直悬浮于非水相溶剂中而不发生水化反应，可保持良好的可注射性，在储存期内能一直稳定保存。本发明的目的通过下述技术方案实现—种可注射高效悬浮稳定性磷酸钙骨水泥的制备方法，包括以下步骤(1)可注射高效悬浮稳定性磷酸钙骨水泥固化液的制备将稳定剂加入到非水相溶液中，按照质量比非水相溶剂悬浮稳定剂=10(0.11)超声分散，制得固化液。其中所述的非水相溶剂为二甲基硅油、丙二醇、水溶性硅油、甘油和聚乙二醇中的至少一种(包括一种溶剂，或多种溶剂构成的混合溶剂)。其中所述的悬浮稳定剂为亲水性二氧化硅、疏水性二氧化硅及其表面改性二氧化硅中的至少一种。表面改性二氧化硅是指经干法、湿法或干热法处理过的气相二氧化硅。(2)可注射高效悬浮稳定性磷酸钙骨水泥固相粉末的制备磷酸钙骨水泥固相粉末可以仅由复合磷酸钙盐构成，也可以含有复合磷酸钙盐和显影剂。当含有显影剂时，将复合磷酸钙盐与显影剂按质量比为10(0幻进行均勻混合即可。可用于本发明的气相二氧化硅没有特别限制，可以是各种方法制备的气相二氧化硅或其表面改性的二氧化硅。通常，所述气相二氧化硅为平均粒径为5-50nm。通常，所述气相二氧化硅的比表面积是70-400m2/g。可用于本发明的磷酸钙盐没有特别限制，可以是本领域常规的用于可注射型的组织修复的各种磷酸钙盐，尤其是复合磷酸钙盐。目前，常规的复合磷酸钙盐是由几种磷酸钙按一定比例混合的混合物，可以按(US5525148，US5545254)公开的方法配制，可以是磷酸钙(α型或β型)磷酸四钙(TECP)中的一种或两者的混合物；磷酸八钙，磷酸氢钙(有结晶水或无结晶水，DCPD或DCPA)，羟基磷灰石，氟磷灰石，焦磷酸钙中的一种或它们的混合物，其中磷酸钙盐粉末的平均粒径应小于10微米。其中所述的复合磷酸钙盐粉末中TECP的粒径为120微米，DCPA的粒径为110微米。其中所述的显影剂为氧化铋、氯化铋、硫酸钡、氯化锶、碘仿等任一种或混合物。它不但具有显影作用，同时还能够杀菌。要求所有粉末的颗粒小，不得大于100微米(通常，大于100微米的颗粒数目小于总颗粒数的0.1%，较佳地小于总颗粒数的0.01%，更佳地小于总颗粒数的0.001%)。(3)可注射高效悬浮稳定性磷酸钙骨水泥的制备将上述按照(1)制得的固化液与按照(2)制得的固相粉末以质量比为10(1.030)混合均勻，调和成糊状物。糊状物通过注射器(更换针头)进行直接注射填充到手术部位使用，或者在体外人体模拟环境中固化后形成固化体再填充到体内，进行临床应用。一种根据上述方法制备的可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥。当应用本发明的可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥时，可以采用直接膏体填充方法，可以通过特制的注射器(换针头)进行直接注射的方法，也可以经皮椎体成形术的方法，或者通过预先固化成型的固化体在术中植骨。本发明的可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥可用于各种不同的应用场合。例如，可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥除用于治疗骨质疏松外，还可用于骨折的辅助固定和髓腔内固定、骨囊肿和骨结核术后修复、根管填充以及椎体成型术，尤其适用于治疗椎体塌陷和防止脊椎骨折。本发明原理为了便于理解本发明，本发明人提供了以下原理供参考。本发明首次在体系中添加气相二氧化硅，巧妙地利用气相二氧化硅在体系中形成疏松的三维二氧化硅网络结构特性和高效吸附磷酸钙骨水泥颗粒的特点，有效防止颗粒沉降和固液分层，提高了磷酸钙骨水泥的悬浮稳定性，有利于体系的长期储存。此外，通过氢键作用形成的三维二氧化硅网络结构很疏松，注射时在外力作用下易被破坏，导致体系的粘度在注射力作用下剪切稀化，流动性好，阻力小；而一旦注入到人体后注射力撤除，体系中网络结构再次形成，体系粘度恢复到最初状态，表现出一定的抗水性。当然，应理解，本发明的保护范围并不受所述原理的限制。本发明有如下主要优点1气相二氧化硅在体系中形成疏松的三维二氧化硅网络结构特性和高效吸附磷酸钙骨水泥颗粒的特点，有效防止颗粒沉降和固液分层，提高了磷酸钙骨水泥的悬浮稳定性，有利于体系的长期储存。2.通过氢键作用形成的三维二氧化硅网络结构很疏松，注射时在外力作用下易被破坏，导致体系的粘度在注射力作用下剪切稀化，流动性好，阻力小；而一旦注入到人体后注射力撤除，体系中网络结构再次形成，体系粘度恢复到最初状态，表现出一定的抗水性。3.本发明制备的可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥置于体液等水相环境中或注射到人体后，其非水相溶液会与体液交换，随着周围体液逐步渗入，磷酸钙固相粉末开始逐渐硬化，水化后的最终成分为羟基磷灰石，与人体硬组织的无机成分相似，生物相容性好，无刺激性。这表明由非水相溶剂和悬浮稳定剂混合制备的固化液不改变原磷酸钙骨水泥的自行固化特性，而且不改变固化后水化产物的组成。4.本发明制备的可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥具有良好的显影效果，能有效避免材料在注射时产生渗漏，减少手术并发症，能很好地满足临床手术尤其是微创外科手术的要求。5本发明将气相二氧化硅的应用拓展到制备组织修复领域，这既为提高磷酸钙骨水泥的性能开拓了新途径，也为气相二氧化硅开辟了一个新的应用领域。制备的可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥，具有原料成本低、制备简单、便于手术操作等优点，并且悬浮稳定性强，可在一定条件下长期保存，有望作为高性能的新型组织修复材料实现大规模工业化生产并应用于临床。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计。实施例1称取平均粒径小于10μm的复合磷酸钙盐(成分磷酸氢钙、磷酸四钙和羟基磷灰石)粉末10g，碘仿lg，干式混合组成固相粉末；称取亲水性气相二氧化硅(平均粒径30nm)0.15g，倒入装有6g丙二醇的烧杯中，充分搅拌使亲水性气相二氧化硅充分溶解到丙二醇中，制得固化液。将固化液倒入粉末中，在器皿中分散均勻，用牙科调制刀调和均勻，得到具有良好显影性和可注射性的非水相磷酸钙骨水泥(简称为“骨水泥浆体”)。将所制得的非水相磷酸钙骨水泥灌装入5ml注射器中静置。从开始静置到注射器中骨水泥出现明显分层时所经历的时间作为体系的悬浮稳定时间。将上述制备的骨水泥浆体通过模具制成Φ6mmX5mm的试样，浸入常规的SBF人体模拟溶液并在37°C、100%湿度环境中固化，测定固化时间。将上述制备的骨水泥浆体填入ΦIOmmXSmm两端开口玻璃模具中，浸入常规的SBF溶液并在37°C、100%湿度环境中固化7天，测得抗压强度。结果如表1所示，固化时间和抗压强度变化都不大，但稳定时间明显延长(提高了80多倍)，表明浆体悬浮稳定性提高(见附图幻。采用X-射线衍射仪对固化产物进行物相分析，表明该体系的固化产物主要为羟基磷灰石，丙二醇和亲水性气相二氧化硅对固化产物组成无明显影响。表1稳定剂对非水相磷酸钙骨水泥性能的影响权利要求1.一种非水相的可注射磷酸钙骨水泥，其特征在于，包括组分(a)非水相溶剂，以及位于非水相溶剂中的以下组分(b)磷酸钙盐，所述的磷酸钙盐的平均粒径小于10微米；(c)悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂是气相二氧化硅；(d)任选的显影剂；其中，组分(c)与组分(b)的重量比为0.15100，组分(c)和(b)的总重量与组分(a)的重量比为10.251；组分⑷与组分(b)的重量比为0510。2.如权利要求1所述的非水相的可注射磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述的非水相溶剂为二甲基硅油、丙二醇、水溶性硅油、甘油和聚乙二醇中的至少一种。3.如权利要求1所述的非水相的可注射磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述的二氧化硅包括亲水性二氧化硅、疏水性二氧化硅、表面改性的二氧化硅或其混合物。4.如权利要求1所述的非水相的可注射磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述的磷酸钙盐包括磷酸钙、磷酸四钙、磷酸八钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石、氟磷灰石、焦磷酸钙中的一种或它们的混合物。5.一种可用于形成非水相的可注射磷酸钙骨水泥的产品，其特征在于，包括(a)非水相溶剂；(b)磷酸钙盐，所述的磷酸钙盐的平均粒径小于10微米；(c)悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂是气相二氧化硅；(d)任选的显影剂，其中，在形成的非水相的可注射磷酸钙骨水泥中，组分(c)与组分(b)的重量比为0.15100；组分(c)和(b)的总重量与组分(a)的重量比为10.251；组分⑷与组分(b)的重量比为(05)10。6.如权利要求1的产品，其特征在于，组分(a)与(c)被混合在一起构成固化液；和/或组分(b)与(d)被混合在一起构成磷酸钙骨水泥固相粉末。7.一种制备权利要求1所述的非水相的可注射磷酸钙骨水泥的方法，其特征在于，包括步骤混合以下组分(a)、(b)、(c)和(d)，(a)非水相溶剂，以及位于非水相溶剂中的以下组分(b)磷酸钙盐，所述的磷酸钙盐的平均粒径小于10微米；(c)悬浮稳定剂，所述的悬浮稳定剂是气相二氧化硅；(d)任选的显影剂；从而，形成非水相的可注射磷酸钙骨水泥的方法；8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，包括步骤将组分(a)与(c)混合在一起构成固化液；将组分(b)与(d)混合在一起构成磷酸钙骨水泥固相粉末；和混合所述的固化液和磷酸钙骨水泥固相粉末，形成所述的可注射磷酸钙骨水泥。9.一种可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥固化液的制备将稳定剂加入到非水相溶液中，按照质量比非水相溶剂悬浮稳定剂=10(0.11)超声分散，制得固化液；(2)可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥固相粉末的制备将复合磷酸钙盐与显影剂按质量比为10(0幻进行均勻混合即可。(3)可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥的制备将上述按照⑴制得的固化液与按照⑵制得的固相粉末以质量比为10(1.030)混合均勻，调和成糊状物。10.如权利要求1的非水相的可注射磷酸钙骨水泥或如权利要求5所述的可用于形成非水相的可注射磷酸钙骨水泥的产品的用途，其特征在于，用于制备用于骨修复的注射产全文摘要本发明涉及可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥及其制备方法与应用。本发明公开了一种可注射高效悬浮稳定的磷酸钙骨水泥及其制备方法与应用。本发明将气相二氧化硅及其改性产品应用于可注射磷酸钙骨水泥中，既显著提高了原磷酸钙骨水泥的悬浮稳定性，在操作简便的基础上保持了磷酸钙骨水泥的固化特性，同时不降低其可注射性能和抗压强度的要求。具有原料成本低、制备简单、便于手术操作等优点，并且悬浮稳定性好，可在一定条件下长期保存，有望作为高性能的新型组织修复材料实现大规模工业化生产并应用于临床。文档编号A61K6/033GK102049062SQ20091019793公开日2011年5月11日申请日期2009年10月30日优先权日2009年10月30日发明者刘昌胜,毛昱浩,陈芳萍申请人:华东理工大学