专利名称：具有稳定作用的药物递送系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及水溶性薄膜(糯米纸囊剂(wafers))形式的药物递送系统，其含有作 为活性成分的至少一种留体，其中留体骨架的6位和7位均为-CH2-残基，具体而言，所述 至少一种留体为雌激素。本发明还涉及包含作为活性成分的雌激素、孕酮或其组合的药物 递送系统，其中至少一种所述活性成分为留体骨架的6位和7位均为-CH2-残基的甾体。本发明的药物递送系统还涉及糯米纸囊剂，其包含作为活性成分的雌激素，例如 雌二醇、炔雌醇或雌激素受体β (ERi3)选择性激动剂，特别是作为ERi3选择性激动剂的 8β-或9α-取代的雌-1，3，5(10)_三烯，其中所述雌激素为甾体骨架的6位和7位均 为-CH2-残基的甾体。本发明的药物递送系统还涉及糯米纸囊剂，其包含能够有利地用作药品的雌激素 或孕酮或其组合。还意图作为单位剂型的本发明的药物递送系统包含作为水溶性基质聚合物的聚 乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚物，或简言之PVA-PEG共聚物)。本发明 所涉及的递送系统为其包含的一种或多种活性成分提供了改进的稳定性。本发明还涉及具有改善的口感的水溶性薄膜(糯米纸囊剂)形式的药物递送系 统。本发明的糯米纸囊剂特别用于留体激素，特别是留体性激素，如雌激素、孕酮或其组合 的制剂。
背景技术：
已知几种活性成分在环境条件(如25°C /60%相对湿度)或加速储存条件(如 400C /75%相对湿度)下对氧化过程具有有限的稳定性，并且进行能够导致活性成分的有 效量的变化并灵敏地影响它们的生物等效性特征(bioequivalence profile)的转化。激素通常以极少量进行配制，由于这个原因，药物制剂中活性成分量的非常小的 变化能够明显地影响所述药物产品的期望效果。雌激素和孕酮的氧化降解在本领域是 公知的，并且对于相关固体制剂的保质期通常是个问题(T. Hurley等人“Norethindrone acetate (NA) and ethinyl estradiol(EE)related oxidative transformation products in stability samples of formulated drug product :synthesis of authentic references", Steroids, Vol. 67 (2002), pages 165-174 ；Van D. Reif ^ 入，“Automated Stability-Indicating High—Performance Liquid Chromatographic Assay for Ethinyl Estradiol and(Levo)norgestrel Tablets，，，Pharmaceutical Research，Vol. 4(1987)， pages 54-58)。在W096/02277A1中，公开了用于减少17 α -炔雌醇的氧化降解的方法和药物组合 物，包括将雌二醇与有效量的环糊精组合，因而形成留体的环糊精包合物。上述专利文件特 别涉及含有留体性激素的固体剂型。据报道，天然来源的以及特别是合成来源的性激素通 常是药剂的高效活性成分。因此，在大部分情况下，固体剂型含有极低剂量的这些活性成 分；这些活性成分的剂量通常远低于每单剂量剂型lmg。这意味着，这些剂型的制备和储存 及使用期间的稳定性通常实际上是有问题的。
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如上文所讨论的，在这些低剂量剂型的制备中，几乎不可避免地发生剂量单位中 活性成分浓度的强烈波动(不充分的含量均一性)，波动自身表现得越强，活性成分的量就 越少。而且，在这些低剂量制剂的储存中，通常还观察到活性成分浓度的减少，在大部分 情况下，这是因为活性成分的氧化降解反应。另外，在这样的低剂量下，活性成分的生物利用度受到明显的首过效应，并且表现 出相当的个体间和个体内波动。然而，尽管可以将诸如雌激素的药物包含在常规标准口服片剂或胶囊剂中以提供 准确和一致的剂量，但是这样的递送形式在药物的给药和制备中均具有一些不足。例如，据 估计约50%的人群在吞咽片剂时有困难(参见，Seager in J. Pharmacol. Pharm. 1998 ；50 ； 375-382)，并且诸如不会或不能吞咽片剂或胶囊剂的儿童或者老年人的患者代表了对制药 工业的挑战。制药工业试图通过开发许多不同的药物递送系统来满足这种挑战，包括口腔 内快速崩解片剂、摄入前在液体中崩解的片剂、液体和糖浆剂、口胶剂(gum)、甚至是透皮贴 剂。然而，这些药物递送系统的每一种均可以具有它们自身的问题。诸如咀嚼片剂或自崩解片剂的口腔内快速崩解片剂提供了极大的方便。然而，咀 嚼片剂或自崩解片剂通常产生实际味道掩盖问题，因为咀嚼动作能够破坏保护性包衣。此 外，咀嚼片剂或自崩解片剂通常伴有令人不快的口感。而且，对于这类固体形状物体的吞 咽、咀嚼或哽塞的畏惧仍然为某些人群所担忧。另外，这类多孔且低压模制片剂的脆性/易 碎性使得它们难以携带、储存、处理、以及向患者，特别是儿童和老年患者给药。矫味咀嚼药物组合物记载于例如US 4，800，087中。矫味口腔崩解片剂(ODT)记 载于US 2006/0105038中。矫味包衣系统记载于W000/30617中。矫味糯米纸囊剂记载于 WO 03/030883 中。含有生理活性物质和乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的崩解含片记载于专利文件 W02006/029787A1中；一同记载的还有制备崩解含片的方法，其特征在于在将含有生理活 性物质和乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的组合物制粒后，进行压片。文件W02005/039499A2中记载了可崩解膜，其含有高分子量和低分子量水溶性组 分的混合物；以及药物活性成分或化妆品活性成分。任选地，该膜含有淀粉组分、葡萄糖组 分、填充剂、增塑剂和/或保湿剂。该膜优选为粘膜附着单层的形式，其具有在口腔环境中 足以快速崩解并释放活性成分而不过分地引起口腔粘膜不适的厚度。能够将单层切成任何 期望的大小或形状以方便地提供可用于向口腔或其它粘膜表面给药的单位剂型，用于人类 药物、化妆品或兽医应用。W02005/039499还记载了通过将组合物在例如口腔中放置足够 的时间以使得膜崩解并释放活性成分来给药膜组合物的方法。并未具体公开使用聚乙烯 醇-聚乙二醇共聚物的明确实例。W02005/009386A2记载了用于在口腔中快速释放活性剂的速溶口服膜制剂，特别 是包含烟碱活性成分的速溶口服膜，其实现了良好的跨口腔粘膜吸收并且为本文所公开的 个体提供了烟碱成瘾缓解。该国际申请记载了包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的溶解 膜的实例。然而没有涉及这些制剂相对于活性成分的稳定性。最后，W02007/115381A2记载了诸如Kollicoat IR的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共 聚物(PVA-PEG接枝共聚物)在配制低水溶性和低溶解速率的生物活性化合物的固体分散体中的用途，更特别涉及改进这类低水溶性和低溶解速率的生物活性化合物，特别是低水 溶性的药物如BCS II类或IV类药物化合物的溶解性和溶解速率的系统和方法。关于能够作为本发明的药物递送系统的一部分的活性成分，特别是在所述成 分是选择性留体雌激素的情况下，应当注意到这样的事实，即选择性雌激素代表了雌激 素/孕酮组合产品的更新的替代选择。迄今已了解，由于选择性雌激素的抗子宫促进 (anti-uterotrophic,即抗雌激素)的局部效应，其为对脑、骨骼和血管系统具有类雌激素 作用，而对子宫内膜不具有增生作用的化合物。对ER-β优先选择的雌激素受体调节剂，特别是ER-β选择性激动剂也可能对脑 功能、膀胱、肠和心血管系统具有有益效果，而在相同的剂量范围内对子宫内膜和乳房不具 有肝雌激素效应或刺激效应。因此，ER-β激动剂代表了选择性雌激素疗法和治疗潮热及情 绪波动的新选择。潮热的发生大概源于由雌激素下降和绝经发作所导致的下丘脑体温调节 设定点的不稳定性(Stearns V,UlImer L, Loepez JF, Smith Y, Isaacs C,Hayes DF(2002) Hot flushes. The Lancet 360:1851-1861)。WO 01/77139A1记载了作为在体外对大鼠前列腺雌激素受体制剂的亲和力比对大 鼠子宫雌激素受体制剂的亲和力更高的药物活性成分的8 β -取代的雌三烯，其中R8表示 直链或支链的，任选地部分或完全卤代的具有至多5个碳原子的烷基或烯基基团、乙炔基 或丙-ι-炔基基团；它们的制备、它们的治疗用途以及含有所述化合物的药物分散形式。WO 03/104253Α2涉及作为在体外对大鼠前列腺雌激素受体制剂的亲和力比对大 鼠子宫雌激素受体制剂的亲和力更高，并且优选地在体内相对于子宫而优先作用于卵巢的 药物活性成分的新的9 α-取代的雌三烯，其中R9表示直链或支链的，任选地部分或完全卤 代的包含2至6个碳原子的烯基基团、或乙炔基基团或丙-1-炔基基团。PCT/EP2008/059115涉及通式I的8 β -取代的雌-I，3，5 (10)-三烯衍生物，它们 作为在体外对大鼠雌激素受体制剂的亲和力比对大鼠子宫雌激素受体制剂的亲和力更高， 并且在体内相对于子宫而优先作用于卵巢的药物活性成分的用途；它们的制备；它们的治 疗用途以及含有该新化合物的药物分散形式。上述文件特别地涉及对ERi3具有选择性的雌激素。在以上所引用的文件中，例如在W003/104253A2的第18至23页中报道了检验选 择性ERi3的体外和体内活性的常规测试。检验具有选择性ER β活性的化合物的其它常规测试如下测定雌激素受体-α和-β活性的体外细胞测定缩写DMEM 达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco' s modified Eagle medium)DNA 脱氧核糖核酸FCS 胎牛血清HEPES :4-(2_羟乙基)_1_哌嗪乙磺酸PCR 聚合酶链反应借助于重组细胞系，鉴定人雌激素受体-α和-β (ERa和ERi3)的调节剂，并且 量化本文所述物质的活性。这些细胞最初源自仓鼠卵巢上皮细胞(中国仓鼠卵巢，CHO Kl, ATCC =American Type Culture Collection(美国模式培养物保藏所)，VA 20108，USA)。
在这种CHO Kl细胞系中使用了确立的嵌合体系统，其中人甾体激素受体的配体结 合域与酵母转录因子GAL4的DNA结合域相融合。将通过这种方式制备的GAL4-留体激素 受体嵌合体共转染并用CHO细胞中的报道基因构建体(importer construct)稳定表达。克隆为了产生GAL4-留体激素受体嵌合体，将来自载体pFC2_dbd (由Stratagene提 供)的GAL4 DNA-结合域(氨基酸1-147)用雌激素受体α (ERa，Genbank登录号NMOO125， 氨基酸282-595)和雌激素受体β (ER^ , Genbank登录号ΑΒ006590，氨基酸223-530)的 PCR-扩增配体结合域克隆到载体plRES2 (由Clontech提供)中。包含5个胸苷激酶启动 子上游的GAL4结合位点的拷贝的报道基因构建体在激活后导致萤火虫萤光素酶(北美萤 火虫(Photinus pyralis))的表达，并通过特异性激动剂导致GAL4-雌激素受体嵌合体的
纟口口。测定步骤将ERa和ER3细胞的原培养物在DMEM/F12培养基、10% FCS、1 % H印es、1 %青霉 素/链霉素、lmg/ml G418和5μg/ml嘌呤霉素中常规培养。在测定前一天，将ERa和ER3 细胞铺(plate out)于96孔(或384孔)微量滴定板中的Opti-MEM培养基(Optimem,由 Invitrogen提供，由Hyclone提供的2. 5%活性炭纯化的FCS，1 % H印es)上，并保存在细胞 孵育箱(96%湿度，5% v/VC02，37°C)中。在测定当天，将要测试的物质吸收到上述培养基 中，并加入到细胞中。如果意图研究测试物质可能的拮抗性质，则在添加测试物质10分钟 至30分钟后加入雌激素受体激动剂17-β雌二醇(由Sigma提供)，但是在激动性质的研 究中不另外添加17-β雌二醇。再孵育5小时至6小时后，将细胞用萤光素(Iuciferin)/ Triton缓冲剂溶解，并借助摄像机来测量萤光素酶活性。作为物质浓度函数测量的相对光 单位形成S形刺激曲线。借助GraphPad PRISM(3. 02版)计算机程序来计算EC50和值。类似的测试还记载于=Peekhaus Norbert T.等人，ASSAY and Drug Development Technologies Volume 1, Number 6,2003 "Α β -Lactamase-Dependent Gal4_Estrogen Receptor b Transactivation Assay for the Ultra-High Throughput Screening of Estrogen Receptor β Agonists in a 3,456-ffell Format，，中。将专利文件W001/77139A1、W003/104253A2 和 PCT/EP2008/059115 援引加入本申请。本领域显然需要水溶性薄膜(糯米纸囊剂)形式的药物递送系统的药物制剂，其 能够在例如其中所含的活性成分受到氧化降解影响的情况下，赋予该活性成分改进的稳定 性。此外，特别是就长期使用的较高可接受性而言，制药领域非常期望针对口腔的其 它药物制剂，特别是具有改善的口感的糯米纸囊剂。发明概述第一方面，本发明涉及包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中所述膜基质包含a)作为水溶性基质聚合物的聚乙烯醇_聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚 物)；b)活性成分甾体，其中甾体骨架的6位和7位均为-CH2-残基；并且所述膜基质的 厚度小于300 μ m。
根据实施方案的一具体形式，本发明的剂型包含作为活性成分的留体雌激素，其 中甾体骨架的6位和7位均为-CH2-残基，并且更特别的是，其中所述留体雌激素在留体骨 架的3位处包含羟基、酯基或醚基。特别地，上文所定义的甾体雌激素能够选自包括其治疗可接受的衍生物在 内的炔雌醇、雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀雌三醇、硫酸雌酮、17 β-硫酸雌二醇 (17 β -estradiol sulfate)、17 α -硫酸雌二醇(17 α-estradiol sulfate)、戊酸雌二醇。而且，在本发明的单位剂型的另一实施方案中，所述留体雌激素为8 β-或9 α-取 代的雌-1，3，5(10)_三烯ERi3选择性激动剂。能够作为本发明的糯米纸囊剂的部分的所 述ER β选择性激动剂的具体实例是9α-乙烯基-雌-1，3，5 (10)-三烯-3，16 α-二醇、17β -氟-9 α -乙烯基-雌-1，3，5 (10)-三烯-3，16 α-二醇、18a-高-9 α -乙烯基-雌 _1，3，5 (10)-三烯 _3，16 α - 二醇、16 α-氟-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-J三烯-3,17 α-
16 α-氟-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-J三烯-3，17β -
16 β-氟-8β-乙烯基-雌-1，3，5(10)-J三烯-3，17 β -83-乙烯基-雌_1，3，5(10)-三烯-3，173-二醇，或其衍生物。另一方面，本发明涉及包含水溶性薄膜基质(糯米纸囊剂)的单位剂型，其中所述 活性成分为留体骨架的6位和7位均为-CH2-残基的留体孕酮。具体而言，该留体孕酮还可以进一步选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮(去甲脱 氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋炔诺醇、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕 醇、诺孕烯酮、炔孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮。在本发明的另一方面，所述膜基质包含作为活性成分的雌激素和孕酮，并且至少 一种所述活性成分为留体骨架的6位和7位均为-CH2-残基的甾体。根据实施方案的一具体形式，在本发明的糯米纸囊剂中，留体骨架的6位和7位均 为-CH2-残基的甾体雌激素与作为16，17-羧内酯衍生物的孕酮例如屈螺酮相组合。另一方面，本发明涉及用作药物的单位剂型。另一方面，本发明涉及用于激素替代疗法(HRT)，特别是用于治疗、缓解或预防由 内源雌激素水平不足所导致的雌性哺乳动物的身体病症的单位剂型。这样的身体病症的实 例包括但不限于骨质疏松、头痛、恶心、抑郁、血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、骨矿物 质密度减少和增加的骨折风险或发病率。本发明的水溶性薄膜(糯米纸囊剂)形式的药物递送系统还能够有利地用于避孕。从下文的描述和所附权利要求将更加清楚本发明的其它方面。发明详述本文所用的术语“活性成分”、“原料药”、“活性药品”或简单的“药物”旨在意指包 含于本发明的剂型中的任何药物活性化合物。本发明的“药物递送系统”也意图在“单位剂型”的含义之内，反之亦然。本发明的水溶性薄膜(糯米纸囊剂)形式的药物递送系统特别地包含作为活性化
8合物的至少一种留体，其中留体骨架的6位和7位均为-CH2-残基，这意味着6位和7位未 被取代。在这方面，术语“甾体骨架”是指如下的4环体系本发明的糯米纸囊剂特别地包含作为8 β -或9 α -取代的雌-1，3，5 (10)-三烯的
甾体。所述取代的留体的骨架可以表示如下
权利要求
1.包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中所述膜基质包含a)作为水溶性基质聚合物的聚乙烯醇_聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚物)；b)活性成分甾体，其中甾体骨架的6位和7位均为-CH2-残基；并且 所述膜基质的厚度小于300 μ m。
2.如权利要求1所述的单位剂型，其中所述活性成分为留体骨架的6位和7位均 为-CH2-残基的甾体雌激素。
3.如权利要求1所述的单位剂型，其中所述活性成分为留体雌激素，其中留体骨架的6 位和7位均为-CH2-残基，并且在留体骨架的3位处具有OH基团、酯基或醚基。
4.如权利要求1所述的单位剂型，其中所述活性成分选自包括其治疗可接受的衍生 物在内的炔雌醇、雌二醇、雌酮、美雌醇、雌三醇、琥珀雌三醇、硫酸雌酮、17 β-硫酸雌二醇、 17 α -硫酸雌二醇、戊酸雌二醇。
5.如权利要求2所述的单位剂型，其中所述留体骨架的6位和7位均为-CH2-残基的 甾体雌激素为作为ER β选择性激动剂的8 β -或9 α -取代的雌-1，3，5 (10)-三烯。
6.如权利要求5所述的单位剂型，其中所述留体雌激素选自包括其治疗可接受的衍生 物在内的以下化合物9α -乙烯基-雌-1，3，5 (10)-三烯-3，16 α - 二醇、 17 β -氟-9 α -乙烯基-雌-1，3，5 (10)-三烯 _3，16 α - 二醇、 18a-高-9 α -乙烯基-雌-1，3，5 (10)-三烯 _3，16 α - 二醇、 16 α -氟-8 β -乙烯基-雌-1，3，5 (10)-三烯 _3，17 α - 二醇、 16 α -氟-8 β -乙烯基-雌-1，3，5 (10)-三烯 _3，17 β - 二醇、 16 β -氟-8 β -乙烯基-雌-1，3，5 (10)-三烯-3，17 β - 二醇、 8 β -乙烯基-雌-1，3，5 (10)-三烯-3，17 β - 二醇。
7.如权利要求6所述的单位剂型，其中所述留体雌激素为包括其治疗可接受的衍生物 在内的17β -氟-9 α -乙烯基-雌-1，3，5 (10)-三烯-3，16 α-二醇。
8.如权利要求1所述的单位剂型，其中所述活性成分为留体骨架的6位和7位均 为-CH2-残基的甾体孕酮。
9.如权利要求8所述的单位剂型，其中所述留体孕酮选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺 酮(去甲脱氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋炔诺醇、异炔诺酮、烯丙雌 醇、利奈孕醇、诺孕烯酮、炔孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮。
10.如权利要求2至7中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质包含其它活性成分孕酮。
11.如权利要求10所述的单位剂型，其中所述孕酮具体是16，17_羧内酯衍生物，特别是屈螺酮。
12.如权利要求10所述的单位剂型，其中所述孕酮选自左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮 (去甲脱氢羟孕酮)、地诺孕素、醋酸炔诺酮(醋炔诺酮)、双醋炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟 孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕醇、醋酸奎孕醇、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、 醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、替勃 龙、醋酸环丙孕酮。
13.如权利要求1至12中任一项所述的单位剂型，其中至少一种活性成分与环糊精络合或者与保护剂组合。
14.如权利要求1至12中任一项所述的单位剂型，其中至少一种活性成分与环糊精络 合，并且至少一种活性成分与保护剂组合。
15.如权利要求13或14中任一项所述的单位剂型，其中所述与保护剂组合的活性成分 以微粒的形式分散于所述膜基质中。
16.如权利要求1所述的单位剂型，其中所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物为所述剂 型重量的50%以上、或60%以上、或70%以上、或80%以上、或90%以上。
17.如权利要求1所述的单位剂型，其中所述膜基质还包含至少一种选自纤维素质、合 成聚合物、树胶、蛋白质、淀粉、葡聚糖及其混合物的其它水溶性基质聚合物。
18.如权利要求2至7中任一项所述的单位剂型，其包含1-5000μ g的所述留体雌激素 或其衍生物。
19.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质的厚度小于200μ m， 或者小于100 μ m。
20.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述膜基质的表面积为2-lOcm2， 或者为3-7cm2，或者为4-6cm2。
21.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其重量为5-200mg，或者为lO-lOOmg， 或者为10-50mg。
22.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其弹性模量小于200MPas，或者小于 150MPas，或者小于 lOOMPas。
23.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其延伸百分比大于15%，或者大于 20%。
24.如前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述剂型包含吸收促进剂。
25.如权利要求24所述的单位剂型，其中所述吸收促进剂溶解或分散于所述膜基质中。
26.如权利要求1至25中任一项所定义的单位剂型，其用作药物。
27.包含水溶性薄膜基质的单位剂型，其中所述膜基质包含a)作为水溶性基质聚合物的聚乙烯醇_聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚物)；b)活性成分，所述膜基质的厚度小于100 μ m。
28.如权利要求27所述的单位剂型，其弹性模量为20-200MPas。
29.如权利要求27或28所述的单位剂型，其延伸百分比为15-100%。
30.如权利要求27至29中任一项所述的单位剂型，其中厚度标准化为约50μ m的所述 单位剂型的崩解时间为约15-25秒。
31.如权利要求27至30中任一项所述的单位剂型，其表面积为2-lOcm2，或者为 3-7cm2，或者为 4-6cm2。
32.如权利要求27至31中任一项所述的单位剂型，其重量为10-50mg。
全文摘要
同时意图作为单位剂型的药物递送系统，其包含水溶性薄膜基质，其中所述膜基质包含a)作为水溶性基质聚合物的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG接枝共聚物)；b)活性成分甾体，其中甾体骨架的6位和7位均为-CH2-残基；并且所述膜基质的厚度小于300μm。
文档编号A61K9/00GK102006857SQ200980105208
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月10日 优先权日2008年2月13日
发明者A·芬克, I·泰赖拜希, S·杰纳勒尔 申请人:拜耳先灵医药股份有限公司