专利名称：粉末状磷灰石/胶原复合体、可成型的人造骨糊剂及其制造方法
技术领域：
本发明涉及一种即使对微细的骨缺损部位也容易密充填的磷灰石/胶原复合 体、以及通过将所述复合体和粘合剂进行混合而得到的可成型的人造骨。
背景技术：
现在，作为由外伤或疾病所产生的骨缺损部位的治疗方法，有选取使用患者自 身的骨的自体骨移植、使用由他人提供的骨的同种骨移植、用钛等金属或羟基磷灰石陶 瓷(水酸Τ" 〃夕4卜七，S 7々7 )制成的人造骨的补填等。其中因为羟基磷灰石陶瓷 具有现有的金属、高分子、铝陶瓷所不具有的骨传导、与骨直接结合的特征，发售开始 后，在口腔外科、脑神经外科、耳鼻咽喉科、整形外科等广泛的领域中作为代替自体骨 的骨修复材料逐渐地正在普及。但是，羟基磷灰石陶瓷所代表的陶瓷人造骨因为硬而 脆，所以，存在手术中难于处置的问题。为了改善该问题开发出了海绵状的具有弹性的 磷灰石/胶原复合体，能够使材料的处置变得容易。但是，使用现有的材料对复杂形状 且大小也各自不同的骨缺损部位进行无补填不良的补填是困难的。特开平3-128061公开了一种水硬性磷酸钙粘固剂(七^ >卜)组合物，该组 合物为作为主成分含有α型磷酸三钙与二水磷酸氢钙的混合粉体的Ca/P摩尔数比为 1.200-1.498的粘固剂组合物，该组合物的硬化液至少含有水溶性的多糖类。特开平 3-128061记载了该粘固剂组合物具有合适的粘稠度和良好的操作性，能够在狭窄处或复 杂形状的地方可靠而严密地进行填充。但是，特开平3-128061记载的磷酸钙粘固剂组合 物存在着在生物体内至自体骨的吸收置换性低的问题。
发明内容
(发明所解决的课题)因此，本发明的目的是提供一种在生物体内埋植的情况下，不会造成补填不 良，且容易被吸收置换至自体骨的人工骨。(用于解决课题的手段)鉴于上述目的，通过专心研究，从而本发明人发现粉末状磷灰石/胶原对复杂 形状的骨缺损部位的补填性优异，且至自体骨的吸收置换性良好，构思了本发明。在本 发明中，更优选由粉末状磷灰石/胶原和粘合剂构成的糊剂的状态。即，本发明的粉末状磷灰石/胶原复合体的特征在于在生物体内被吸收置换 至自体骨。所述的粉末状磷灰石/胶原复合体优选为通过将含有纤维状磷灰石胶原复合体 的悬浮液液滴化，并将所述液滴冻结干燥而制成。所述的粉末状磷灰石/胶原复合体优选为通过将含有纤维状磷灰石/胶原复合体 的混合物(混,谏物)造粒而制成。
所述的粉末状磷灰石/胶原复合体优选粒径为10-2000 μ m。所述磷灰石优选为低结晶性的磷酸钙。所述磷灰石优选为羟基磷灰石。本发明的可成型的人造骨糊剂(形状賦形型O人工骨《一 7卜)的特征在于由 粉末状磷灰石/胶原复合体和粘合剂构成。所述粘合剂优选为胶原。(发明效果)通过本发明的粉末状磷灰石/胶原复合体，能够容易地得到可成型的人造骨糊 剂。因为本发明的人造骨糊剂对复杂形状且大小也不同的骨缺损部位的补填性优 异，且至自体骨的吸收置换性良好，所以，能够不选择补填部的形状而使用，对生物体 的适应性优异。因此，在减轻补填人造骨时对患者造成的负担的同时，也无需在埋植时 加工人造骨，所以对使用人造骨的医生也提高了操作性。
图1为表示实施例3中制作的粉末状磷灰石/胶原复合体的电子显微镜照片。图2为表示实施例3中制作的粉末状磷灰石/胶原复合体颗粒的其他的电子显微 镜照片。
具体实施例方式[1]粉末状(颗粒状)磷灰石/胶原复合体的制造可成型的人造骨糊剂由粉末状磷灰石/胶原复合体和胶原等粘合剂构成。粉末 状磷灰石/胶原复合体优选羟基磷灰石和胶原自组织化(自己糸且織化)地进行取向，形 成与生物体骨类似的复合体。本说明书中所谓“自组织化”的含意是具有磷灰石构造的 羟基磷酸钙(羟基磷灰石)沿着胶原纤维进行生物体骨特有的取向，即羟基磷灰石的C轴 以沿着胶原纤维的方式进行取向。(1)原料磷灰石/胶原复合体以胶原、磷酸盐、钙盐为原料进行制造。作为胶原并没有 特别限定，可以使用从动物等提取的物质。另外，源自的动物的种类、组织部位、年龄 等并没有特别限定。一般来说，可以使用从哺乳动物(例如，牛、猪、马、兔、鼠等)或 鸟类(例如，鸡等)的皮肤、骨、软骨、腱、内脏器官等得到的胶原。此外，也可以使 用从鱼类(例如，鳕鱼、鲆鱼、鲽鱼、鲑鱼、鳟鱼、金枪鱼、鲭鱼、鲷鱼、沙丁鱼、鲨 鱼等)的皮、骨、软骨、鳍、鳞、内脏器官等得到的胶原蛋白。另外，胶原提取方法并 没有特别限定，可以使用一般的提取方法。此外，也可以使用不是从动物组织中提取， 而是通过重组遗传基因技术得到的胶原。作为磷酸或者其盐(以下简称作“磷酸(盐)”)可以列举磷酸、磷酸氢二钠、 磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾等。此外，作为钙盐可以列举例如，碳酸钙、醋 酸钙、氢氧化钙等。磷酸盐以及钙盐分别优选在均勻的水溶液或者悬浮液的状态下使用。磷灰石/胶原复合体中的磷灰石/胶原的混合比，从机械强度的方面来看，优选 为9/1-6/4 (重量比)，更优选为8.5/1.5-7/3 (重量比)，最优选为约8/2 (重量比)。
(2)溶液的调制胶原/磷酸(盐)水溶液为溶解胶原以及磷酸(盐)的水溶液，一般来说，在磷 酸(盐)水溶液中加入胶原水溶液而进行调液。胶原/磷酸(盐)水溶液中的胶原浓度 优选0.1-1.5重量％，特别优选约0.85重量％。磷酸(盐)的浓度优选15-240mM，特别 优选约120mM。调液时使用的所述胶原水溶液优选胶原的浓度为约0.85重量％，优选含 有20mM左右的磷酸。钙盐水溶液(或者悬浮液)的浓度优选50-800mM，特别优选约 400mM。可以通过调整各溶液的浓度，来调整磷灰石/胶原复合体的纤维长度。具体来 说，当提高各溶液的浓度时，纤维长度变短，当降低各溶液的浓度时，纤维长度变长。(3)磷灰石/胶原复合体的制造通过在约40°C，将含有胶原的磷酸(盐)水溶液，以及钙盐水溶液或者悬浮液 同时滴下到与添加的钙盐水溶液或者悬浮液的量大致同量的水中，从而生成磷灰石/胶 原复合体。通过控制滴下条件，从而能够控制磷灰石/胶原复合体的纤维长度。滴下 速度优选l-60mL/分钟，更优选约30mL/分钟。搅拌速度优选l-400rpm，更优选约 200rpm。磷酸(盐)与钙盐的混合比率优选1 1_2 5，更优选3 5。此外，胶原与 磷灰石(磷酸盐和钙盐的总量)的混合比率优选1 9-4 6，更优选1.5 8.5-3 7。优选通过将反应液中的钙离子浓度保持在3.75mM以下，磷酸离子浓度保持在 2.25mM以下，从而使得反应液的pH值保持在8.9-9.1。当钙离子和/或磷酸离子的浓度 超出上述范围时，妨碍复合体的自组织化。通过上述的滴下条件，作为粉末状磷灰石/ 胶原的原料，自组织化后的磷灰石/胶原复合体的纤维长度成为合适的2mm以下。(4)粉末状(颗粒状)磷灰石/胶原复合体的制造粉末状(或者颗粒状)磷灰石/胶原复合体能够通过冻结干燥、造粒等方法制造。在利用冻结干燥方法的情况下，使用喷雾干燥器等将分散于水等溶剂中的纤维 状磷灰石/胶原复合体的悬浮液喷雾到-150 -250°C的液体(例如，液氮)中或者气体 中，冻结液滴之后，通过进行冻结干燥，进行真空加热脱水交联处理(例如，在140°C12 小时)，得到粉末状磷灰石/胶原复合体。所述悬浮液的纤维与溶剂的比率优选纤维/溶 剂为5/95-1/99 (体积比)。通过该方法纤维状磷灰石/胶原复合体发生凝集，成为大致 呈球形的粉末状磷灰石/胶原复合体。由于大致呈球形，因此，例如后述的粉末状磷灰 石/胶原复合体以及粘合剂混合而成的糊剂能够从注射器等的射出端容易地挤出。粒径 能够通过改变喷雾干燥器的冻结温度、喷雾条件等进行调节。在利用造粒方法的情况下，使用湿式挤出造粒机对在水等溶剂中混合(混練
^ )的纤维状磷灰石/胶原复合体的混合物(混練物)进行造粒。纤维与溶剂的比率优 选纤维/溶剂为0.5-1 (重量比)。湿式挤出造粒得到的长度不一的圆柱状颗粒优选使用球 形整粒机进行球形化。通过对所得到的球形粒子进行干燥、真空加热脱水交联处理(例 如，在140°C 12小时)，得到大致呈球形的粉末状磷灰石/胶原复合体。粒径能够通过 改变所述造粒机的筛网的大小来进行控制。所述交联处理也可以是利用戊二醛等药剂的方法。磷灰石/胶原复合体粉末的 粒径优选为10-2000 μ m，更优选为30-1000 μ m。另外，因为磷灰石没有经过高温的热 历史(熱履歴)，所以，为低结晶性的磷酸钙(磷灰石)。粉末状磷灰石/胶原复合体在该状态下也可以适用于骨缺损部位。[2]可成型的磷灰石/胶原复合体通过将粉末状磷灰石/胶原复合体、粘合剂以及生理盐水进行混合，得到糊剂 状磷灰石/胶原复合体。作为粘合剂优选使用胶原。粘合剂的使用量优选相对于粉末状 磷灰石/胶原复合体为1-10重量％。糊剂中的固体成分(粉末状磷灰石/胶原复合体以 及粘合剂)的浓度优选5-10体积％。通过在糊剂状磷灰石/胶原复合体中添加氢氧化钠水溶液，将pH值调整至7左 右，粘合剂的纤维化进行而发生硬化。可通过在发生硬化之前，使用注射器等注入糊剂 而补填骨缺损部位。下面，通过实施例进一步详细地说明本发明。但是，本发明并不限定于这些实 施例。实施例1(1)磷灰石/胶原复合体纤维的制作通过在120mM的磷酸水溶液400ml中加入含有磷酸的胶原水溶液(0.97重量％ 的胶原以及20mM的磷酸)412g，并进行搅拌，得到溶液I。另一方面，调制400mM的 氢氧化钙溶液(溶液II) 400ml。将溶液I和溶液II同时滴下到放入200ml的水(25 °C )的 容器中，制作含有磷灰石/胶原复合体纤维的淤浆。反应溶液以200rpm进行搅拌，滴下 速度为约30ml/分钟。以保持反应溶液的pH值为8.9-9.1的方式调节溶液I以及溶液II 的滴下量。(2)磷灰石/胶原复合体粉末(颗粒)的制作在所得到的复合体纤维中，以液体的比例为95体积％的方式加入水，调制含有 磷灰石/胶原复合体纤维的悬浮液。使用喷雾干燥器将悬浮液喷雾到-200°C的液氮中之 后，冻结干燥得到磷灰石/胶原复合体粉末。使用SEM进行观察的结果是粉末为粒径 30-1000 μ m的球形颗粒。(3)可成型的磷灰石/胶原复合体的制作在所得到的磷灰石/胶原复合体粉末2g中加入12.71ml的生理盐水之后，加入 IN的NaOH水溶液0.1ml进行搅拌，得到磷灰石/胶原复合体的分散物。在该分散物中 加入含有磷酸的胶原水溶液(0.58重量％的胶原以及20mM的磷酸)3.34g进行搅拌，得到 具有粘性(流动性)的可成型的磷灰石/胶原复合体的糊剂。糊剂的离子强度为约8， pH值为约7。糊剂中液体(生理盐水、磷酸水溶液以及NaOH水溶液)的含有量为95体 积％。将该糊剂填充到针头直径为2.1mm的注射器内进行挤出时，能够顺利地挤出至 注射器外。将挤出的糊剂加温保持在37.5°C时，经过120分钟成为凝胶状(没有流动性) 的硬化体。实施例2在由实施例1⑵得到的磷灰石/胶原复合体粉末2g中加入生理盐水14.09ml之 后，加入IN的NaOH水溶液0.06ml进行搅拌，得到磷灰石/胶原复合体的分散物。在 该分散物中加入含有磷酸的胶原水溶液(0.97重量％的胶原以及20mM的磷酸)2.00g进行 搅拌，得到具有粘性(流动性)的可成型的磷灰石/胶原复合体的糊剂。糊剂的离子强度为约8，pH值为约7。糊剂中液体(生理盐水、磷酸水溶液以及NaOH水溶液)的含 有量为95体积％。将该糊剂填充到针头直径为2.1mm的注射器内进行挤出时，能够顺利地挤出至 注射器外。将挤出的分散体加温保持在37.5°C时，经过120分钟成为凝胶状(没有流动 性)的硬化体。实施例2的糊剂与实施例1的糊剂相比较，挤出时的流动性优异。实施例3在由实施例1 (1)得到的磷灰石/胶原复合体纤维30g中添加生理盐水35g，进 行混合(混練L· t )。使用湿式挤出造粒机(筛网直径0.7mm、转速60rpm、负荷电流 值2.2A)对该混合物(混練物)进行造粒。使用球形整粒机(圆盘3mm、转速600rpm) 对湿式挤出造粒得到的长度不一的圆柱状颗粒进行球形化，干燥之后，进行交联处理， 得到粉末状磷灰石/胶原复合体。如图1和图2所示，使用SEM观察该粉末状磷灰石/ 胶原复合体的结果是为粒径300-500 μ m的球形。使用所得到的粉末状磷灰石/胶原复合体，与实施例2 —样，制作可成型的磷灰 石/胶原复合体的糊剂。使用该糊剂与实施例2—样，评价从注射器的挤出性和硬化性 时，为与实施例2相同的结果。
权利要求
1.一种粉末状磷灰石/胶原复合体，其特征在于在生物体内被吸收置换至自体骨。
2.根据权利要求1所述的粉末状磷灰石/胶原复合体，其特征在于其通过将含有纤 维状磷灰石/胶原复合体的悬浮液液滴化，并将所述液滴冻结干燥而制成。
3.根据权利要求1所述的粉末状磷灰石/胶原复合体，其特征在于其通过将含有纤 维状磷灰石/胶原复合体的混合物造粒而制成。
4.根据权利要求1所述的粉末状磷灰石/胶原复合体，其特征在于粒径为 10-2000 μ m。
5.根据权利要求1所述的粉末状磷灰石/胶原复合体，其特征在于所述磷灰石为低 结晶性的磷酸钙。
6.根据权利要求1所述的粉末状磷灰石/胶原复合体，其特征在于所述磷灰石为羟基磷灰石。
7.—种可成型的人造骨糊剂，其特征在于由权利要求1所述的粉末状磷灰石/胶原 复合体和粘合剂构成。
8.根据权利要求7所述的可成型的人造骨糊剂，其特征在于所述粘合剂为胶原。
9.一种制造粉末状磷灰石/胶原复合体的方法，其通过将含有纤维状磷灰石/胶原复 合体的悬浮液液滴化，并将所述液滴冻结干燥而制造粉末状磷灰石/胶原复合体。
10.一种制造粉末状磷灰石/胶原复合体的方法，其通过将含有纤维状磷灰石/胶原 复合体的混合物造粒而制造粉末状磷灰石/胶原复合体。
全文摘要
本发明涉及一种在生物体内被吸收置换至自体骨的粉末状磷灰石/胶原复合体、以及特征在于由粉末状磷灰石/胶原复合体和粘合剂构成的可成型的人造骨糊剂、以及通过将含有纤维状磷灰石/胶原复合体的悬浮液液滴化并快速冷却来制造粉末状磷灰石胶原复合体的方法、以及通过将含有纤维状磷灰石胶原复合体的混合物造粒来制造粉末状磷灰石/胶原复合体的方法。
文档编号A61L27/00GK102014974SQ200980114218
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月13日 优先权日2008年4月25日
发明者庄司大助 申请人:Hoya株式会社