有害生物防治组合物和方法

专利名称：有害生物防治组合物和方法
技术领域：
本发明涉及与防治昆虫有关的组合物和方法。本发明还涉及改变和/或破坏G蛋 白偶合受体信号传导和循环从而破坏无脊椎动物的正常生物学或行为的组合物和方法。
背景技术：
虽然使用化学品防治有害生物的最早记录可追溯到公元前2500年，但仅在最近 60年才广泛使用化学防治。早期农药包括防治体虱的嚏根草苷(hellebore)、防治蚜虫的 烟碱和防治各种昆虫的除虫菊素(pyrithrin)。在1892年，首次将砷酸铅用作果树喷雾，同 时发现石灰与硫酸铜的混合物(波尔多混合物(Bordeaux mixture))可防治霜霉病，一种葡萄真菌疾病。
化学有害生物防治的现代时期开始于第二次世界大战期间。举例来说，DDT在保 持士兵的健康和安宁方面起重要作用，士兵可使用DDT防治体虱和蚊子。随后农药得到进 一步发展，且因为其相对较低的成本、易于使用和有效性，使其成为有害生物防治的主要方 法。长时期保护作物、农产品、动物和人类变得有可能，从而相应增加食品产量并改良生活 水平。
一些现代农药是经过仔细研究以确保针对目标生物体有效、一般对于环境安全并 且可在对于使用者或消费者无过度危害的情况下使用的完善化合物。这些化合物中有许多 已开发用于靶向目标生物体内的特定生物化学反应，例如植物体内光合作用所必需的酶或 昆虫正常发育所需的激素。因此，一些现代化学品是安全的，更具特异性，并且比其已替代 的较老产品更环保。
此外，G蛋白偶合受体(GPCR)形成整合膜受体的最大家族之一。GPCR经由其偶合 于杂三聚G蛋白且随后调节各种效应系统将由细胞外刺激提供的信息转导至细胞内第二 信使中。治疗剂由于其以高特异性结合配体、激素和药物的能力而常常靶向GPCR。GPCR的 激动剂活化还引发使GPCR反应性和其内化脱敏的过程。
大部分GPCR共有信号传导、脱敏、内化、复敏和再循环至质膜的循环过程。这一循 环防止细胞经受过量受体刺激或长时间无活性。GPCR的脱敏机制包括受体磷酸化和随后的 内吞作用，其从细胞表面去除受体-配体复合物。由于这一脱敏过程，靶向GPCR的组合物 的共同局限性是目标生物体耐受性或抗性，因为受体脱敏可削减所述组合物的有效性。发明内容
本发明涉及用于防治目标有害生物的组合物的实施例，所述组合物包含第一药 剂和第二药剂，其中所述第一药剂具有针对所述目标有害生物的第一活性，所述第二药剂 具有针对所述目标有害生物的第二活性，所述组合物具有针对所述目标有害生物的第三活 性，并且所述第三活性反映第一药剂与第二药剂的协同相互作用。
另一方面，第一药剂包含一种或一种以上选自由以下组成的群组的化合物丁酸 戊酯、反式大茴香脑(trans-anethole)、八角茴香油、黑籽油(black seed oil)、柠檬醛、对7异丙基甲苯、染料木素、香叶醇、乙酸香叶酯、肉豆蔻酸异丙酯、d-柠檬烯、沉香醇、乙酸沉香 酯、丁香花油、水杨酸甲酯、a_菔烯、胡椒醛、胡椒基醇、四氢沉香醇、百里香油、白百里香油、 百里酚、柠檬酸三乙酯、香兰素和冬青油。
另一方面，第一药剂能够与目标有害生物体内的受体相互作用。
另一方面，所述受体为G蛋白偶合受体。
另一方面，第二药剂是选自由农药、杀真菌剂、除草剂、杀线虫剂、杀昆虫剂、杀螨 剂和杀细菌剂组成的群组。
另一方面，第二药剂作用于除受体外的分子标靶上。
另一方面，第一药剂能够与受体相互作用以引发、改变或破坏与受体结合第一药 剂有关的生物学功能，且第二药剂能够与和受体循环相关的非受体分子或步骤相互作用， 以破坏受体循环。
另一方面，第一活性持续第一时段，第二活性持续第二时段，第三活性持续第三时 段，且所述第三时段比所述第一时段或所述第二时段长。
另一方面，第一活性和第二活性中的至少一者基本上为零。
另一方面，所述目标有害生物是属于选自由以下组成的群组的动物目的物种蜱 虫薄目(Acari)、H 目(Anoplura)、■虫朱目(Araneae)、！目(Blattaria/Blattodea)、 翅目(Coleoptera)、弹尾目(Collembola)、双翅目(Diptera)、g蟀目(Grylloptera)、半 翅目(Hemiptera)、异翅目(Heteroptera)、同翅目(Homoptera)、膜翅目(Hymenoptera)、 等足目(Isopoda)、等翅目(Isoptera)、鳞翅目(L印idoptera)、螳螂目(Mantodea)、食毛 目(Mallophaga)、脉翅目(Neuroptera)、蜻蜓目(Odonata)、直翅目(Orthoptera)JSSg (Psocoptera)、小杆目(Rhabditida)、蚤目(Siphonaptera)、综合纲(Symphyla)、缨尾目 (Thysanura)禾口缨翅目(Thysanoptera)。
另一方面，第二药剂是二酰胺化合物。
另一方面，第二药剂是经螺环苯基取代的特窗酸(tetronic acid)农药。
另一方面，第二药剂是选自由氟虫腈(fipronil)、可尼丁(clothianidin)、吡虫 啉(imidacloprid)、阿维菌素(abamectin)、毛喉素(forskolin)、染料木素(genistein)、 育亨宾(yohimbine)、氟嘧菌酯(f luoxastrobin)、氟虫酰胺(f lubendiamide)和螺甲螨酯 (spiromesifen)组成的群组。
在另一实施例中，第二药剂包含氟虫腈。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含丁酸戊酯和八角茴香油。
在这一实施例的另一方面，丁酸戊酯所占范围为20% _30%，且八角茴香油所占 范围为40% -60%。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含香叶醇、肉豆蔻酸异丙酯和白百里香油。
在这一实施例的另一方面，香叶醇所占范围为25% -35%,肉豆蔻酸异丙酯所占 范围为35% -45%，且白百里香油所占范围为25% -35%。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含对异丙基甲苯、沉香醇、a_菔烯和百里 酚。
在这一实施例的另一方面，对异丙基甲苯所占范围为25% -35%，沉香醇所占范 围为5% -10%, a-菔烯所占范围为2% _5%，且百里酚所占范围为30% -45%。8
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含肉豆蔻酸异丙酯、d-柠檬烯、沉香醇、胡 椒醛、胡椒基醇、四氢沉香醇和香兰素。
在这一实施例的另一方面，肉豆蔻酸异丙酯所占范围为15% -25%, d-柠檬烯 所占范围为5% -15%，沉香醇所占范围为10% -20%，胡椒醛所占范围为15% -25%，胡 椒基醇所占范围为5% -15%,四氢沉香醇所占范围为15% -25%，且香兰素所占范围为 0. 5% -5%。
在另一实施例中，第二药剂包含吡虫啉。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含香叶醇、肉豆蔻酸异丙酯和白百里香油。
在这一实施例的另一方面，香叶醇所占范围为15% _35%，肉豆蔻酸异丙酯所占 范围为35% -45%，且白百里香油所占范围为25% -45%。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含冬青油、肉豆蔻酸异丙酯和白百里香油。
在这一实施例的另一方面，冬青油所占范围为20% -60%,肉豆蔻酸异丙酯所占 范围为30% -40%，且白百里香油所占范围为2% -45%。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含对异丙基甲苯、沉香醇、a_菔烯和百里 酚。
在这一实施例的另一方面，对异丙基甲苯所占范围为25% -35%，沉香醇所占范 围为5% -10%, a-菔烯所占范围为2% _5%，且百里酚所占范围为30% -45%。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含d-柠檬烯和白百里香油。
在这一实施例的另一方面，第一药剂另外包含丁香花油。
在这一实施例的另一方面，d-柠檬烯所占范围为25% -35%，白百里香油所占范 围为25% -35%，且丁香花油所占范围为35% -50%。
在这一实施例的另一方面，第一药剂另外包含冬青油。
在这一实施例的另一方面，d-柠檬烯所占范围为50% -60%,白百里香油所占范 围为10% -20%，且冬青油所占范围为25% -40%。
在另一实施例中，第二药剂包含阿维菌素。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含肉豆蔻酸异丙酯、白百里香油和冬青油。
在这一实施例的另一方面，肉豆蔻酸异丙酯所占范围为30% -40%,白百里香油 所占范围为15% -25%，且冬青油所占范围为40% -50%。
在另一实施例中，第二药剂包含可尼丁。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含d-柠檬烯、白百里香油和丁香花油。
在这一实施例的另一方面，d-柠檬烯所占范围为25% -35%，白百里香油所占范 围为25% -35%，且丁香花油所占范围为35% -50%。
在另一实施例中，第二药剂包含育亨宾、毛喉素或染料木素。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含肉豆蔻酸异丙酯和白百里香油。
在这一实施例的另一方面，第一药剂另外包含香叶醇。
在这一实施例的另一方面，香叶醇所占范围为25% -35%,肉豆蔻酸异丙酯所占 范围为35% -45%，且白百里香油所占范围为25% -35%。
在这一实施例的另一方面，第一药剂另外包含冬青油。
在这一实施例的另一方面，冬青油所占范围为40% _50%，肉豆蔻酸异丙酯所占9范围为30% -40%，且白百里香油所占范围为15% -25%。
在另一实施例中，第二药剂包含毛喉素或染料木素，且第一药剂包含反式大茴香 脑、对异丙基甲苯、沉香醇、a-菔烯和百里酚。
在这一实施例的另一方面，反式大茴香脑所占范围为15% -25%，对异丙基甲苯 所占范围为0. 5% -10%，沉香醇所占范围为30% -45%,a-菔烯所占范围为2% -10%，且 百里酚所占范围为30% -45%。
在另一实施例中，第二药剂包含染料木素。
在这一实施例的另一方面，第一药剂包含八角茴香油。
在这一实施例的另一方面，第一药剂另外包含丁酸戊酯。
在这一实施例的另一方面，丁酸戊酯所占范围为20% _30%，且八角茴香油所占 范围为40% -60%。
在另一实施例中，第二药剂是生物碱。
在这一实施例的另一方面，第二药剂是选自由咖啡碱、可可碱和茶碱组成的群组。
在另一实施例中，第二药剂是类黄酮。
在这一实施例的另一方面，第二药剂是选自由表儿茶素、橙皮苷、堪非醇、柚皮苷、 川皮苷、原花青素、槲皮素、白藜芦醇、芸香苷和桔皮素组成的群组。
在另一实施例中，第二药剂是异黄酮。
在这一实施例的另一方面，第二药剂是选自由大豆异黄酮(daidzein)、鹰嘴豆 芽素(biochanin)A、香豆雌酚(coumesterol)、芒柄花黄素(formononetin)和葛根素 (puerarin)组成的群组。
在另一实施例中，第二药剂是黄酮、黄酮醇、黄烷酮、3-羟基黄烷酮、黄烷-3-醇或 花青素。
在这一实施例的另一方面，第二药剂是选自由芹菜素(apigenin)、木犀草素 (Iuteolin)、香叶木甙(diosmin)、黄酮哌酯(f lavoxate)、漆树黄酮(fisetin)、异鼠 李素(isorhamnetin)、杨梅黄酮(myricetin)、藿香黄酮醇(pachypodol)、甲基鼠李素 (rhamnazin)、桑色素(morin)、圣草酚(eriodictyol)、橙皮素(hesperetin)、高圣草素 (homoeriodictyol)、柚皮素(naringenin)、二氢堪非醇、二氢槲皮素、儿茶素、表儿茶素、表 焙儿茶素、矢车菊色素(cyanidin)、飞燕草色素(delphinidin)、锦葵色素(malvidin)、天 竺葵色素(pelargonidin)、甲基花青素(peonidin)和矮牵牛素(petunidin)组成的群组。
在另一实施例中，第二药剂是有机硫化物。
在这一实施例的另一方面，第二药剂是选自由蒜素、谷胱甘肽、吲哚-3-甲醇、异 硫氰酸酯和萝卜硫素(sulforaphane)组成的群组。
在另一实施例中，第二药剂是酚酸。
在这一实施例的另一方面，第二药剂是选自由辣椒素(capsaicin)、鞣花酸、没食 子酸、迷迭香酸和鞣酸组成的群组。
在另一实施例中，第二药剂是植物甾醇。
在这一实施例的另一方面，第二药剂是选自由谷留醇和皂苷组成的群组。
在另一实施例中，第二药剂是选自由虎刺素(damnacanthal)、地高辛(digoxin) 和植酸组成的群组。
在另一实施例中，目标有害生物是属于小杆目的物种。
在另一实施例中，目标有害生物是蛔虫。
在另一实施例中，目标有害生物是属于双翅目的物种。
在另一实施例中，目标有害生物是属于选自由蜱螨目、双翅目、半翅目和缨翅目组 成的群组的动物目的物种。
在另一实施例中，目标有害生物是属于选自由蜚蠊目和缨翅目组成的群组的动物 目的物种。
另一实施例提供一种防治目标有害生物的方法，其包含向目标有害生物或与所述 目标有害生物相关的基质投与有效量的上述实施例之一的组合物，由此协同防治有害生 物。
在这一实施例的另一方面，所述基质是选自由作物、植物、表面和脊椎动物组成的 群组。
一种防治目标有害生物的方法，其包含将包含第一药剂和第二药剂的组合物施用 于所述目标有害生物或与目标有害生物相关的基质，其中所述第一药剂具有针对目标有害 生物的第一活性，所述第二药剂具有针对目标有害生物的第二活性，所述组合物具有针对 目标有害生物的第三活性，且所述第三活性反映第一药剂与第二药剂的协同相互作用，由 此协同防治有害生物。
另一实施例提供一种有害生物防治方法，其包含将组合物施用于目标有害生物或 与目标有害生物相关的基质，其中所述组合物包含含有至少一种受体配体的第一药剂和含 有农药的第二药剂，且其中所述有害生物防治包含影响与农药功能相关的有害生物的生理 状况，同时还影响与所述受体配体相关的受体功能，由此协同防治有害生物。
另一实施例提供一种有害生物防治方法，其包含以下步骤提供具有至少一种标 靶GPCR受体的目标有害生物；使所述目标有害生物与包含至少第一药剂和第二药剂的组 合物接触，其中所述第一药剂能够与所述标靶受体相互作用以引发、破坏或改变与标靶受 体结合第一药剂有关的生物学功能，且其中所述第二药剂能够与和标靶受体循环相关的非 受体分子或步骤相互作用，以破坏标靶受体循环；其中组合中的第一和第二药剂协作扩大 所破坏或改变的功能，使得第一药剂结合标靶受体，从而协同防治有害生物。
本发明的其它实施例提供用于防治目标有害生物的组合物，其包括有害生物防治 产品和至少一种活性剂，其中所述活性剂能够与所述目标有害生物体内的受体相互作用； 所述有害生物防治产品可在无活性剂情况下施用时具有针对目标有害生物的第一活性且 所述组合物可具有针对目标有害生物的第二活性；并且所述第二活性可大于所述第一活 性。第一和第二活性可通过测量有效防治目标有害生物的有害生物防治产品的浓度来定 量，且对应于第一活性的浓度高于对应于第二活性的浓度。第一和第二活性可通过测量在 标准浓度的有害生物防治产品下对目标有害生物的伤残效应来定量，且相较于在无活性剂 情况下施用的有害生物防治产品，组合物展现更大伤残效应。第一活性可持续第一时段，第 二活性可持续第二时段，且第二时段可比第一时段长。活性剂可包括至少两种受体配体的 协同组合。第二活性可反映活性剂与有害生物防治产品的协同相互作用。
目标有害生物可选自由真菌、植物、动物、原核生物和原生生物组成的群组。目标 有害生物可为节肢动物物种，例如昆虫、蜘蛛或类蜘蛛。目标有害生物可为属于选自以下动物目的物种蝶螨目、虱目、蜘蛛目、蜚蠊目、鞘翅目、弹尾目、双翅目、蟋蟀目、异翅目、同 翅目、膜翅目、等足目、等翅目、鳞翅目、螳螂目、食毛目、脉翅目、蜻蜒目、直翅目、哨虫目、蚤 目、综合纲、缨尾目和缨翅目。
有害生物防治产品可为氯苯氧基化合物，例如2，4_D胺和/或2，4D IBE0同 样，有害生物防治产品可为氨基甲酸酯，例如灭多威(methomyl)、克百威(carbofuran)、 西维因(carbaryl)、BPMC、多菌灵(carbendazim)、丁硫克百威(carbosulfan)、克菌丹盐 酸盐(captan hydrochloride)和/或杀螟丹(cartap)。有害生物防治产品可为有机磷 酸酯，例如乙酰甲胺磷(ac印hate)、马拉硫磷(malathion)、二嗪农(diazinon)、毒死蜱 (chlorpyfiros)、苯醚威(fenoxycab)、敌瘟磷(edifenphos)、腈苯唑(febuconazole)、溴 虫清(chlorphenapyr)、磷化镁、甲胺磷(metamidophos)和 / 或杀螟硫磷(fenitrothion)。 有害生物防治产品可为有机氯，例如DDT、DDE和/或环氧七氯。有害生物防治产品可为 拟除虫菊酯，例如氯氰菊酯(cypermethrin)、环庚草醚(cynmethylin) +2,4-D IBE、高效 氯氟氰菊酉旨(Iambdacyhalothrin)、棉隆(dazomet)、氟氯氰菊酉旨(cyfluthrin)、高效氯氰 菊酉旨(betacypermethrin)、二甲戊乐灵(pendimethlin)、氣菊酉旨(permethrin)、夕臭氛菊酉旨 (deltamethrin)、联苯菊酉旨(bifenethrin)、J頓式氣氛菊酉旨(alphacypermethrin)、氛戊菊 酯(fenvalerate)、敌稗(propanil)和/或顺式氰戊菊酯(esfenvalerate)。有害生物防 治产品可为新烟碱类，例如噻虫嗪(thiomethoxam)、氟虫腈、可尼丁和/或吡虫啉。有害生 物防治产品可包括除虫菌素(avermectin)、阿维菌素、多杀菌素(spinosad)、氟嘧菌酯和 /或茚虫威(indoxacarb)中的至少一者。有害生物防治产品可为植物产品，例如鱼藤酮 (rotenone)、烟碱、咖啡碱、除虫菊粉(pyrethrum)、精油和/或不挥发性油。有害生物防治 产品可为杀真菌剂、杀线虫剂、杀昆虫剂、杀螨剂和/或杀细菌剂。
受体可为G蛋白偶合受体(GPCR)，诸如昆虫嗅觉级联的GPCR，例如酪胺受体、嗅觉 受体0r43a、嗅觉受体OrSIBb和/或章鱼胺受体。组合物的成分结合受体会导致cAMP和/ 或钙的细胞内水平发生变化，其中所述变化足以允许防治目标有害生物。
防治可包括以下情况，例如杀灭、击倒、驱除目标有害生物、干扰其繁殖、干扰其进 食和干扰其生命周期的阶段。
本发明的实施例还包括由本文所揭示的组合物保护的作物。
另外，本发明的实施例可包括用于防治目标有害生物的组合物，其包括有害生物 防治产品和至少一种活性剂，其中所述活性剂可包括目标有害生物的GPCR的配体，其中 所述配体结合于所述GPCR可引起cAMP或钙水平的变化，所述变化可允许防治所述目标有 害生物；所述有害生物防治产品可具有针对目标有害生物的第一活性，活性剂可具有针对 目标有害生物的第二活性，且所述组合物可具有针对目标有害生物的第三活性；并且所述 第三活性可大于所述第一活性或所述第二活性。活性剂可包括至少两种GPCR配体的协同 组合。第三活性可指示活性剂与有害生物防治产品之间的协同作用。在一些实施例中，组合 物可包括至少两种活性成分，其中至少一种活性成分与有害生物的G蛋白偶合受体(GPCR) 相互作用且其中至少一种活性成分不与所述GPCR相互作用，且其中组合中的至少两种活 性成分具有协同有害生物防治活性。有害生物可为昆虫且GPCR可与嗅觉相关，并且此外， GPCR优选地可不存在于脊椎动物中。协同有害生物防治活性可具有超过1. 5的协同作用 系数。协同有害生物防治活性可超过各活性成分的累加效应，如通过协同作用的科尔比计算(Colby calculation)所测量。在目标生物体中GPCR对于活性成分可具有高亲和力且 在非目标生物体中GPCR可不存在或对于活性成分可具有低亲和力。非目标生物体可为脊 椎动物。在一些实施例中，目标生物体可为植物、动物、真菌、原生生物或原核生物，且非目 标生物体可选自作物、脊椎动物和非有害生物的无脊椎动物。
在一些实施例中，本发明提供低抗性有害生物防治组合物，其包括至少第一活性 成分和第二活性成分，其中所述第一活性成分在所选有害生物体内的遗传控制下与第一分 子标靶相互作用，且其中所述第二活性成分在所选有害生物体内的遗传控制下与第二分子 标靶相互作用，且其中所述组合物中的成分以互补方式共同作用于目标有害生物，且其中 个别目标有害生物对组合物的抗性需要偏离有害生物的非抗性群体的两种各别遗传病变。 第一和第二分子标靶可包括由各别遗传元件编码或控制的两种各别分子。所述互补方式可 包括分开起作用的各药剂的累加效应，或所述互补方式可包括与分别起作用的各药剂相比 的协同效应。第一分子标靶可为GPCR，且第二分子标靶优选地不与第一分子标靶相同。
在一些实施例中还提供展现针对无脊椎目标有害生物的高效力和针对脊椎动物 的低毒性的有害生物防治组合物，所述组合物包括活性剂的协同组合，其中各活性剂在目 标有害生物体内以高亲和力与分子标靶相互作用且所述分子标靶可不存在于脊椎动物体 内或以低亲和力存在。至少一种活性剂可为所选GPCR的配体，且至少一种活性剂优选地不 为所选GPCR的配体。高目标效力和低脊椎动物毒性可以LD50(目标)相对于LD50(脊椎 动物)的比率表示，且其中所述比率可小于100 1。
在一些实施例中，本发明提供有害生物防治的方法，其包括使目标有害生物与如 本文所述的组合物接触，从而防治所述有害生物。所述方法可包括将组合物施用于目标有 害生物或与目标有害生物相关的基质，其中所述组合物可包括农药和含有至少一种受体配 体的活性剂，且其中所述有害生物防治可包括影响与农药功能相关的有害生物的生理状 况，同时还影响与所述受体配体相关的受体功能。组合物的成分结合受体会导致cAMP和/ 或钙的细胞内水平发生变化，且其中所述变化足以允许防治目标有害生物。所述农药可选 自氯苯氧基化合物、氨基甲酸酯、有机磷酸酯、有机氯、拟除虫菊酯、新烟碱类、植物产品、杀 真菌剂、杀线虫剂、和农药、和杀螨剂、杀细菌剂、和除虫菌素。所述基质可为例如作物和/ 或土壤。所述目标有害生物可为例如真菌、植物、动物、原核生物或原生生物。与单独使用农 药或单独使用活性剂相比，使用组合物可允许改良有害生物的防治。所述改良可包括有害 生物防治产品与活性剂的协同相互作用。改良可包括使用实质上类似量的有害生物防治产 品的改良结果。所述改良结果可为以下至少一者增加目标有害生物的杀灭；对目标有害 生物繁殖的干扰增加；和有害生物防治产品的长期有效性。改良可包括与使用实质上较低 量的有害生物防治产品和/或活性剂实质上类似的结果。使用组合物允许农业改良，例如 增加作物产量；降低施用有害生物防治产品的频率；降低与农药相关的植物毒性；和降低 成本或增加与至少一种环境因素相关的价值。所述环境因素可包括例如空气质量、水质、土 壤质量、可检测的农药残留物、工作者的安全性或舒适性；和对非目标生物体的并行效应。
还提供开发用于有害生物防治的组合物的方法，其包括提供表达以下至少一者 的细胞系酪胺受体、嗅觉受体0r43a或嗅觉受体0r83b，其中配体结合于任一受体可引起 细胞内cAMP或钙水平的变化，且所述变化可指示用于无脊椎有害生物防治的潜力；使细胞 与候选配体接触；检测细胞内cAMP和/或钙水平的变化；鉴别候选配体作为用于防治无脊椎有害生物的活性化合物；和将所述活性化合物与农药组合形成用于有害生物防治的组合 物，其中所述农药不结合于由活性化合物结合的受体，且其中活性化合物与农药的组合效 应可包括针对目标有害生物的效应，所述效应可大于单独活性化合物或单独农药的效应。 组合物进一步可包括能够结合至少一种受体的第二活性化合物。活性化合物可协作引起细 胞系内和/或目标有害生物体内cAMP和/或钙水平的协同变化。活性化合物与农药的组 合效应可为协同效应。组合效应可通过至少一种选自由以下组成的群组的情况来确定杀 灭、击倒、驱除目标有害生物、干扰其繁殖、干扰其进食和干扰其生命周期的阶段。
进一步还提供有害生物防治方法，其包括提供包括第一和第二活性成分的组合 物，其中所述第一活性成分与目标有害生物的受体相互作用，且其中所述第二活性成分可 为不与所述第一活性成分的受体相互作用的农药；和使所述有害生物与所述组合物接触， 其中所述接触产生协同有害生物防治。组合物进一步可包括第三活性成分，其中所述第三 活性成分与目标有害生物的受体相互作用，且其中组合中的至少第一和第三活性成分协同 相互作用以允许防治目标有害生物。第一和第三活性成分可任选地结合相同受体；在其它 实施例中，第一和第三活性成分不结合相同受体。组合中的第一、第二和第三活性成分可具 有协同效应，所述效应大于任何单一成分的效应且也可大于组合中的第一与第三成分的协 同效应。所述受体可为GPCR，例如酪胺受体、嗅觉受体0r43a和嗅觉受体0r83b。有害生物 防治可与有害生物体内经受体活化的cAMP和/或钙水平的变化相关。所述变化可持续至 少约60秒。
还提供其它有害生物防治方法，其包括提供包括至少两种活性成分的组合物，其 中至少一种活性成分与目标有害生物的GPCR相互作用，在接触表达所述GPCR的细胞后在 所述细胞内所述组合物产生第一水平的细胞内钙和环状AMP中的至少一者，且所述第一水 平可高于细胞与任何单一活性成分接触时所产生的第二水平；和使所述有害生物与所述组 合物接触，其中所述接触产生协同有害生物防治。其它实施例提供防治目标有害生物的方 法，其包括使用有害生物防治组合物，所述组合物包括有害生物防治产品和至少一种活性 剂，其中所述活性剂可包括目标有害生物的GPCR的配体，其中所述配体结合于所述GPCR 可引起cAMP或钙水平的变化，所述变化允许防治目标有害生物；所述有害生物防治产品可 具有针对所述目标有害生物的第一活性，活性剂可具有针对目标有害生物的第二活性，且 所述组合物可具有针对目标有害生物的第三活性；并且所述第三活性可大于所述第一活性 或所述第二活性。另一种有害生物防治方法可包括使用有害生物防治组合物，其中所述组 合物可包括至少两种活性成分，其中至少一种活性成分与所述有害生物的G蛋白偶合受体 (GPCR)相互作用且其中至少一种活性成分不与所述GPCR相互作用，且其中组合中的至少 两种活性成分具有协同有害生物防治活性。其它有害生物防治方法可允许在目标有害生物 体内的低抗性，其包括投与有害生物防治组合物，所述组合物包括至少第一活性成分和第 二活性成分，其中所述第一活性成分在所选有害生物体内的遗传控制下与第一分子标靶相 互作用，且其中所述第二活性成分在所选有害生物体内的遗传控制下与第二分子标靶相互 作用，且其中所述组合物中的成分以互补方式共同作用于目标有害生物，且其中个别目标 有害生物对组合物的抗性需要偏离有害生物的非抗性群体的两种各别遗传病变。
其它实施例提供由以下示范的有害生物防治组合物呈组合形式的丁香花油 (LFO)、d_柠檬烯、百里香油和进一步包括农药的掺合物。所述农药可为例如可尼丁。所述掺合物可包括10-80% LF0,5-60% d_柠檬烯和10-80%百里香油。在其它实施例中，掺合 物可包括20-60% LFOUO-45% d_柠檬烯和20-60%百里香油。在其它实施例中，掺合物可 包括42. 6% w/w LF0,27. 35% w/w d_柠檬烯和30. 08% w/w白百里香油。
在某些实施例中，本发明可包括一种有害生物防治方法，其包括以下步骤；提供具 有至少一种标靶GPCR受体的目标有害生物；使所述目标有害生物与包含至少第一活性剂 和第二活性剂的组合物接触，其中所述第一活性剂能够与所述标靶受体相互作用以引发、 破坏或改变与标靶受体结合第一活性剂有关的生物学功能，且其中所述第二活性剂能够与 和标靶受体循环相关的非受体分子或步骤相互作用，以破坏标靶受体的信号级联。在一些 实施例中，组合中的活性剂可协作扩大所破坏或改变的功能，使得第一活性剂结合标靶受 体，从而防治有害生物。在本发明的一些实施例中，组合物可包括第三活性剂，且所述第三 活性剂能够与目标有害生物体内的GPCR受体相互作用，且所述相互作用可与第一活性剂 的作用互补。
在一些实施例中，第一和第三活性剂可与相同受体或不同受体相互作用。在一些 实施例中，与各活性剂分开的效应相比，第一和第三活性剂的互补性可引起活性剂合起来 的累加效应。在一些实施例中，与各活性剂分开的效应相比，第一和第三活性剂的互补性可 引起活性剂合起来的协同效应。在一些实施例中，受体循环可包括受体敏化、受体脱敏、受 体再循环、配体释放、受体磷酸化和受体脱磷酸中的至少一者。
本发明的实施例可包括有害生物防治组合物，其具有能够破坏或改变目标有害生 物体内的受体功能的第一活性剂，和能够破坏所述受体循环的第二活性剂，且所述第二活 性剂可用于扩大所述第一活性剂的效应。
本发明的实施例可包括一种通过以下步骤制备有害生物防治组合物的方法提供 具有至少一种标靶受体的目标有害生物；使所述目标有害生物与包括至少第一活性剂和第 二活性剂的组合物接触，其中所述第一活性剂能够与所述标靶受体相互作用以破坏或改变 与标靶受体的正常活性有关的功能，且其中所述第二活性剂能够与和标靶受体循环相关的 非受体分子或步骤相互作用，以破坏标靶受体循环。一些实施例可包括测量组合物对目标 有害生物的效应和基于组合物的所需性质选择至少第一活性剂。本发明的一些实施例可包 括第三活性剂，其中所述第三活性剂能够与目标有害生物体内的受体相互作用，且其中所 述相互作用可与第一活性剂的作用互补。在一些实施例中，第一和第三活性剂可与相同受 体或与不同受体相互作用。在一些实施例中，与各活性剂分开的效应相比，第一和第三活性 剂的互补性可引起活性剂合起来的累加效应。同样，与各活性剂分开的效应相比，第一和第 三活性剂的互补性可引起活性剂合起来的协同效应。
本发明的实施例可包括有害生物防治组合物，其具有能够破坏或改变目标有害生 物体内的GPCR循环的活性剂，其中所述活性剂用于扩大配体结合所述GPCR的效应。此外， 与当在活性剂不存在下结合受体时发生的Ca2+级联相比，所述扩大会导致长期的细胞内 Ca2+级联。在一些实施例中，与当在活性剂不存在下结合受体时发生的cAMP水平干扰相 比，扩大会导致长期的细胞内cAMP水平干扰。
本发明的实施例可包括有害生物防治组合物，其具有能够破坏或改变目标有害生 物体内的GPCR循环的活性剂，其中所述活性剂用于削弱配体结合所述GPCR的效应。
本发明的某些实施例可包括一种有害生物防治方法，其包括以下步骤提供具有15至少一种标靶GPCR受体的目标有害生物；使所述目标有害生物与包括至少第一活性剂和 第二活性剂的组合物接触，其中所述第一活性剂能够与所述标靶受体相互作用以引发、破 坏或改变与标靶受体结合第一活性剂有关的生物学功能，且其中所述第二活性剂能够与和 由第一活性剂与标靶受体的相互作用所引发、破坏或改变的生物学路径相关的非受体分子 或步骤相互作用；其中组合中的活性剂可协作扩大所破坏或改变的功能，使得第一活性剂 结合标靶受体，从而防治有害生物。
在各种实施例中，组合物可进一步包括第三活性剂，其中所述第三活性剂能够与 目标有害生物体内的GPCR受体相互作用，其中所述相互作用可与第一活性剂的作用互补。 同样，第一和第三活性剂可与相同受体或与不同受体相互作用。另外，与各活性剂分开的效 应相比，第一和第三活性剂的互补性可引起活性剂合起来的累加效应。


图1展示使用表达所关注受体(例如生物胺受体，诸如TyR或章鱼胺受体)的经 转染细胞系的筛选方法；
图2展示配体结合于生物胺受体，导致下游信号传导，从而影响某些生理反应；
图3展示影响下游信号传导的昆虫防治化学品，溴氰菊酯ΦΜ)；
图4A展示由以下引起的针对埃及伊蚊(Aedes aegypti)的杀有害生物效应1)测 试组合物；幻可尼丁 ；和幻测试组合物与可尼丁的组合；
图4B展示由以下引起的针对埃及伊蚊的杀有害生物效应1)测试组合物；2)可 尼丁 ；和幻测试组合物与可尼丁的组合；
图4C展示由以下引起的针对埃及伊蚊的杀有害生物效应1)测试组合物；2)吡 虫啉；和3)测试组合物与吡虫啉的组合；
图4D展示由以下引起的针对果蝇属(Drosophila sp.)的杀有害生物效应1)测 试组合物；2)吡虫啉；和3)测试组合物与吡虫啉的组合；
图5展示由以下引起的针对埃及伊蚊的杀有害生物效应1)测试组合物；2)吡虫 啉；和3)测试组合物与吡虫啉的组合；
图6A展示由以下引起的针对美洲大蠊(Periplaneta americana)的杀有害生物 效应1)测试组合物；幻可尼丁 ；和幻测试组合物与可尼丁的组合；
图6B展示由以下引起的针对美洲大蠊的杀有害生物效应1)测试组合物；2)吡 虫啉；和3)测试组合物与吡虫啉的组合；
图7展示由以下引起的针对床虱的杀有害生物效应1)测试组合物；2)除虫菊 粉；和幻测试组合物与除虫菊粉的组合；
图8A展示酪胺受体的核酸序列和肽序列；
图8B展示酪胺受体的核酸序列和肽序列；
图9展示吡虫啉随时间对蓟马的剂量依赖性杀有害生物效应(击倒和死亡)。
图IOA展示由掺合物11引起的对蓟马的剂量依赖性杀有害生物效应(击倒)；
图IOB展示由掺合物11引起的对蓟马的剂量依赖性杀有害生物效应(死亡)；
图IOC展示由掺合物8引起的对蓟马的剂量依赖性杀有害生物效应(击倒)；
图IOD展示由掺合物8引起的对蓟马的剂量依赖性杀有害生物效应(死亡)。
图IlA展示展示由含有掺合物11与吡虫啉混合物的组合物引起的对蓟马的剂量 依赖性杀有害生物效应(击倒)；
图IlB展示展示由含有掺合物11与吡虫啉混合物的组合物引起的对蓟马的剂量 依赖性杀有害生物效应(死亡)；
图IlC展示展示由含有掺合物8与吡虫啉混合物的组合物引起的对蓟马的剂量依 赖性杀有害生物效应(击倒)；
图IlD展示展示由含有掺合物8与吡虫啉混合物的组合物引起的对蓟马的剂量依 赖性杀有害生物效应(死亡)；
图12展示吡虫啉随时间对蓟马的剂量依赖性杀有害生物效应(击倒和死亡)。
图13展示掺合物38 (标记为“B5049”)随时间对蓟马的剂量依赖性杀有害生物效 应(击倒和死亡)。
图14展示由含有吡虫啉与掺合物38 (标记为“B5049”和“TT 1A”)混合物的组合 物引起的随时间对蓟马的剂量依赖性杀有害生物效应(击倒和死亡)。
图15展示由以下引起的随时间对蓟马的剂量依赖性杀有害生物效应1)水对照 组或用水稀释的吡虫啉；2)测试组合物；和3)测试组合物与吡虫啉的组合。所述测试组合 物是掺合物38 (标记为“B5049，，和"TT 1A”)和掺合物39 (标记为“B5053，，和“TT3C”)。
图16A展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独吡虫啉、2)单独掺合物19、和3)吡虫啉与掺合物19的混合物；
图16B展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独吡虫啉、2)单独掺合物27、和3)吡虫啉与掺合物27的混合物；
图16C展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独吡虫啉、2)单独掺合物75、和3)吡虫啉与掺合物75的混合物。
图17A展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独吡虫啉、2)单独掺合物7、和3)吡虫啉与掺合物7的混合物；
图17B展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独吡虫啉、2)单独掺合物15、和3)吡虫啉与掺合物15的混合物；
图17C展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独吡虫啉、2)单独掺合物11、和3)吡虫啉与掺合物11的混合物；
图17D展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独吡虫啉、2)单独掺合物11、和3)吡虫啉与掺合物11的混合物。
图18A展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独吡虫啉、2)单独掺合物38、和3)吡虫啉与掺合物38的混合物。掺合物38标为 “B5049，，。
图18B展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独吡虫啉、2)单独掺合物39、和3)吡虫啉与掺合物39的混合物。掺合物39标为 “B5053，，。
图19展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独氟虫腈、幻单独测试组合物、和幻氟虫腈与所述测试组合物的混合物。 测试组合物是掺合物19。
图20展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独氟虫腈、幻单独测试组合物、和幻氟虫腈与所述测试组合物的混合物。 测试组合物是掺合物42，且标为“AAT”。
图21展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独氟虫腈、幻单独测试组合物、和幻氟虫腈与所述测试组合物的混合物。 测试组合物是掺合物39，且标为“B5053”。
图22展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独可尼丁、幻单独测试组合物、和幻可尼丁与所述测试组合物的混合物。 测试组合物是掺合物19。可尼丁标为AMP药剂。
图23A展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独阿维菌素、幻单独测试组合物、和幻阿维菌素与所述测试组合物的混合 物。测试组合物是掺合物7。
图2 展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独吡虫啉、2)单独测试组合物、和3)吡虫啉与所述测试组合物的混合物。 测试组合物是掺合物7。
图24A展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独育亨宾、幻单独毛喉素、和幻单独染料木素。
图24B展示育亨宾、毛喉素和染料木素的示意性分子结构。
图25A展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻育亨宾与所述测试组合物的混合物。测试组合物是掺 合物2，且标为150 ”。
图25B展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻毛喉素与所述测试组合物的混合物。测试组合物是掺 合物2，且标为150 ”。
图25C展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻染料木素与所述测试组合物的混合物。测试组合物是 掺合物2，且标为150 ”。
图26A展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻育亨宾与所述测试组合物的混合物。测试组合物是掺 合物39，且标为“B5053”。
图26B展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻毛喉素与所述测试组合物的混合物。测试组合物是掺 合物39，且标为“B5053”。
图26C展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻染料木素与所述测试组合物的混合物。测试组合物是 掺合物39，且标为“B5053”。
图27A展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻染料木素与所述测试组合物的混合物。测试组合物是 掺合物41，且标为“AAL”。
图27B展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻染料木素与所述测试组合物的混合物。测试组合物是 掺合物42，且标为“AAT ”。
图28A展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻育亨宾与所述测试组合物的混合物。测试组合物是掺 合物27，且标为17001”。
图28B展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和2、毛喉素(标记为“ΠΓ)与所述测试组合物的混合物。 测试组合物是掺合物27，且标为“B7001”。
图28C展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻染料木素与所述测试组合物的混合物。测试组合物是 掺合物27，且标为“B7001”。
图29A展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻育亨宾与所述测试组合物的混合物。测试组合物是掺 合物58，且标为“B7002”。
图^B展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和2、毛喉素(标记为“ΠΓ)与所述测试组合物的混合物。 测试组合物是掺合物58，且标为“B7002”。
图29C展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有以下 的组合物1)单独测试组合物、和幻染料木素与所述测试组合物的混合物。测试组合物是 掺合物58，且标为“B7002”。
图30A展示展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有 以下的组合物1)单独测试组合物、和幻育亨宾与所述测试组合物的混合物。测试组合物 是茴香油。
图30B展示展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有 以下的组合物1)单独测试组合物、和2)毛喉素(标记为“ΠΓ)与所述测试组合物的混合 物。测试组合物是茴香油。
图30C展示展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，所述曲线对应于含有 以下的组合物1)单独测试组合物、和幻染料木素与所述测试组合物的混合物。测试组合 物是茴香油。
图31展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，其中对应于含有吡虫啉与 百里香油混合物的组合物的曲线由三角形指示，对应于含有单独百里香油的组合物的曲线 由圆圈指示，且对应于含有单独吡虫啉的组合物的曲线由正方形指示。
图32展示对应于细胞内钙离子浓度的荧光强度曲线，其中对应于含有氟嘧菌酯 与百里香油混合物的组合物的曲线由三角形指示，对应于含有单独百里香油的组合物的曲 线由正方形指示，且对应于含有单独氟嘧菌酯的组合物的曲线由圆圈指示。
具体实施方式
许多先前已知且商业化的具有足够适用的杀有害生物活性的产品对哺乳动19物、鱼、家禽或其它非目标物种也具有毒性或有害效应。举例来说，诸如有机磷化合物 和氨基甲酸酯的常见杀虫剂抑制各种动物体内的乙酰胆碱酯酶的活性。已知杀虫脒 (chlordimeform)和有关甲脒作用于昆虫章鱼胺受体，但由于脊椎动物心脏中毒潜在性和 动物致癌性以及对不同昆虫的不同效应，已从市场上退出。
然而，许多农药的有害效应可通过减少施用于特定区域来达到所需结果的农药量 来减轻。这一减少可通过组合杀有害生物化合物或产品与所选活性成分来达到。这些活性 成分可包含例如植物精油等。所选活性成分与所选杀有害生物化合物或产品的组合可降低 达到净效率所需的农药浓度，且延长现有合成农药的有效期。
提供本发明的一个或一个以上实施例的详情。所属领域的技术人员在研究这一文 献中所提供的信息后将显而易见对这一文献中所述的实施例和其它实施例的修改。主要为 了清楚地了解而提供这一文献中所提供的信息和尤其所述示范性实施例的特定详情，且应 从其中了解到无不必要的限制。
本发明的实施例是针对筛选具有有害生物防治潜力的组合物的方法，用于防治有 害生物的组合物，和使用这些组合物的方法。
如本文中所使用，“有害生物”意为可能需要控制存在的任何生物体。有害生物可 包括例如细菌、绦虫、真菌、昆虫、线虫、寄生虫、植物等。
如本文中所使用，“杀有害生物”意为例如抗细菌、抗真菌、抗寄生虫、除草、杀昆虫寸。
此外，应答第二信使依赖性蛋白激酶与G蛋白偶合受体激酶(GRK)的磷酸化的G 蛋白解偶合导致GPCR脱敏。GRK介导的受体磷酸化促进β-抑制蛋白的结合，所述β-抑 制蛋白除了使受体与杂三聚G蛋白解偶合外，也靶向许多GPCR以在网格蛋白包被的小泡中 内化。β -抑制蛋白通过促进受体脱敏与内化而在调节GPCR反应性中起双重作用。
在脱敏后，可使GPCR复敏。认为GPCR与内涵体螯合是使经GRK磷酸化的受体脱 磷酸和复敏的机制。证实β-抑制蛋白为GPCR转运分子(trafficking molecule)表明 β-抑制蛋白可为用于GPCR复敏的决定因素。然而，其它细胞组分在脱敏和复敏(D/R)过 程中也起关键作用，包括例如GRK、N-乙基顺丁烯二酰亚胺敏感性因子(NSF)、网格蛋白衔 接蛋白(ΑΡ-2蛋白)、蛋白磷酸酶、网格蛋白等。除了这些分子，例如内涵体、溶酶体等其它 部分也影响D/R过程。D/R循环的这些各种组分提供机会破坏或改变GPCR对于细胞外刺激 的“可用性”，且因此减弱或增强那些细胞外刺激对目标生物体的效应。例如通过抑制复敏 过程等所实现的减弱可限制细胞外刺激(例如UV暴露、毒素等)对GPCR信号传导过程的 效应。例如通过抑制脱敏过程等所实现的增强信号级联可增加细胞外刺激(例如药物、杀 昆虫剂等)对GPCR信号传导过程的效应。
GPCR信号传导过程的组分已成为重要研究目标；破坏本发明的信号传导过程 的机会和标靶有很多。G蛋白信号传导的组分的论述在以下文献中提供余(Yu) (2006) 构巢曲霉的杂三聚G蛋白信号传导和RGS (Heterotrimeric G protein signaling and RGSs in Aspergillus nidulans)，微生物杂志(J Microbiol) 44 :145-154 ；董(Dong) Q007)调节 G 蛋白偶合受体出 口转运(Regulation of G protein-coupled receptor export trafficking)，生物化学与生物物理学报(Biochim Biophys Acta) 1768 :853-870; 火田(NakahataM2007)通过结合蛋白来调节G蛋白偶合受体功能(Regulation of GProtein-coupled Receptor Function by Its Binding Proteins),药学杂志(Yakugaku Zasshi)127 :3-14 ；杨(Yang) O006)G蛋白偶合受体激酶的调节和功能的机制(Mechanisms of regulation and function of G-protein-coupled receptor kinases)，世界胃肠病 学杂志(World J Gastroenterol) 12 :7753-7757 ；马(MaM2007) β -抑制蛋白信号传导 禾口(Beta-arrestin signaling and regulation of transcription) ；Ifi^4^ 杂志(J Cell ki) 120 :213-218 ；纽(New) (2007)介导细胞周期进程的G蛋白偶合受体 调节的分子机制(Molecular mechanisms mediating the G protein-coupled receptor regulation of cell cycle progression)，分子f言号传导杂志(J Mol Signaling) 2 :2-16 ； 克拉斯(Klasse) (2008)腺苷受体的内化和脱敏(Internalization and desensitization of adenosine receptors)，嘌呤信号传导(Purinergic Signalling) 4 :21-37 ；斯图尔特 (Stewart) (2007)作为假定蛋白激酶C的磷酸酶C_eta酶和神经元与神经内分泌组织中 的 Ca2+信号传导组分(Phospholipase C_eta Enzymes as Putative Protein Kinase C and Ca2+Signalling Components in Neuronal and Neuroendocrine Tissues),神 经内分泌学(Neuroendocrinology) 86 :243-248 ；徐(Xu) (2007)G蛋白偶合受体转运的 调节(Regulation of G protein-coupled receptor trafficking),生理学报(Acta Physiol) 190 :39-45 ；沃尔夫(Wolfe) (2007)G蛋白偶合受体内吞的网格蛋白依赖性机制 (Clathrin-Dependent Mechanisms of G Protein-coupled Receptor Endocytosis)， 运输(Traffic) 8 :462-470 ；舒尔特(khulte) (2007) G蛋白偶合受体信号传导的新 颖方面实现特异性的不同方式(Novel aspects of G-protein-coupled receptor signalling-different ways to achieve specificity),生理学报(Acta Physiol) 190 33-38 ；德加麦罗斯(Torrecilla) ^)06)G蛋白偶合受体的合作共价修饰(Co-ordinated covalent modification of G-protein coupled receptors)，当代药物设计(Curr Pharm Des) 12 :1797-1808 ；奈泽(Neitzel) (2006)决定G蛋白偶合受体信号传导的选择性RGS SSiITiW^fflM/lfj5!j (Cellular mechanisms that determine selective RGS protein regulation of G protein-coupled receptor signaling)，宵明细胞生物学发展(Semin Cell Dev Biol) 17 :383-389 ；佐藤(Sato) O006)G蛋白的辅助蛋白信号传导中的搭配物 (Accessory proteins for G proteins ；partners in signaling)，药理学与毒理学年i平 (Annu Rev Pharmacol Toxicol) 46 :151-187 ；阿帕特-库林(Appert_CollinM2006)通 过a-激酶锚定蛋白调节g蛋白偶合受体信号传导(Regulation of g protein-coupled receptor signaling by a-kinase anchoring proteins)，受体/[言号转导研究(Recept Signal Transduct Res) 26 :631-46 ；普雷蒙(PremontM2007)G 蛋白偶合受体激酶和抑制 蛋白的生理学作用(Physiological roles of G protein-coupled receptor kinases and arrestins)，生理学年评(Annu Rev Physiol)69 :511-534 ；斯马克(SmrckaM2008)G 蛋 白β Y亚单位G蛋白偶合受体信号传导的中枢介体(G protein beta gamma subunits Central mediators of G protein-coupled receptor signaling)，细胞分子生命禾斗 学(Cell Mol Life Sci)65 :2191-2214 ；格兰迪(Grandy) (2007)微量胺相关受体 1 家 方矣原型还是反传统？ (Trace amine-associated receptor I-Family archetype or iconoclast ？)，药物治疗(Pharmacol Ther) 116 :355-390 ；吉耳克里斯特(Gilchrist) Q007)G蛋白偶合受体药理学检验理论与证据之间的边缘(G-protein-coupled receptorpharmacology :examining the edges between theory and proof)，药物发现与发展新见 (Curr Opin Drug Discov Devel) 10 :446-451 ；武石(Takeishi) (2007) 二酰基甘油激酶在 细胞调节过程中的作用用于心肌肥大的新调节剂(Role of diacylglycerol kinase in cellular regulatory processes -.a new regulator for cariomyocyte hypertrophy), 药物治疗(Pharmacol Ther) 115 :352-359 ；道尔林普(Dalrymple) (2008) G 蛋白偶合 受体二聚体功能性结果、病况和药物标靶(G protein-coupled receptor dimers functional consequences, disease states and drug targets), i^^j^iuff (Pharmacol Ther) 118 :359-371 ；尤拉多-普优(Jurado-Pueyo) (2008) G 蛋白下游的 GRK2 依赖性脱 敏(GRK2_dependent desensitization downstream of G proteins),信号转导石if究进展 (Recept Signal Transduct Res)沘59-70 ；米里根(Milligan) (1998) g 蛋白偶合受体信 号传导禾口调节的新方面(New aspects of g-protein-coupled receptor signalling and regulation)，内分泌学和新陈代谢趋势(Trends Endocrinol Metab) 9 :13-19。关于 GPCR 信号传导、循环、调节等的机制和组分的揭示内容，上述每一文献都以全文引用的方式并入 本文中。
本发明的实施例可包括一种通过改变或破坏由GPCR作用引发的各种信号级联来 破坏或改变GPCR D/R的方法。某些实施例可以多种方式破坏或改变GPCR D/R，包括例如施 用含有活性剂(例如精油等)的组合物。
组合物的筛选
在本发明的一些实施例中，筛选有害生物防治潜力的方法可靶向昆虫嗅觉受体蛋 白分子。在本发明的一些实施例中，筛选有害生物防治潜力的方法可靶向昆虫嗅觉受体蛋 白。昆虫嗅觉系统包括超过60种已鉴别出的嗅觉受体。这些受体一般是G蛋白偶合受体 (GPCR)大家族的成员。
如本文中所使用，“受体”是细胞膜上或细胞、细胞质或细胞核内的实体，其可结合 于特异性分子(配体)，例如神经递质、激素等，并且引发对所述配体的细胞反应。受体蛋白 行为的配体诱导性变化会导致构成配体生物作用的生理变化。
根据本发明，诸如G蛋白偶合受体的受体可基于受体与活性成分的结合亲和力来 分类。这也可以活性成分对于受体的结合亲和力表示。活性成分对于受体的结合亲和力或 受体对于活性成分的结合亲和力可根据本文所揭示的方法或所属领域的技术人员已知的 方法来测量。如本发明中所使用，“低”亲和力指示需要相对于受体为高浓度的活性成分以 最大限度地占据受体的结合位点并引发生理反应，而“高”亲和力指示相对于受体为低浓度 的活性成分足以最大限度地占据受体的结合位点并引发生理反应。“高”亲和力可相当于例 如比有效引发生理反应的受体浓度小两个或两个以上数量级的活性成分浓度，而“低”亲和 力可相当于比有效引发生理反应的受体浓度大一个或一个以上数量级的活性成分浓度。
在黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)体内，嗅觉受体位于蝇头部的两对附肢 中。果蝇(Drosophila)化学受体的家族包括约62种气味受体(Or)和68种味觉受体(Gr) 蛋白，其由通过替代性拼接的约60种Or和60种Gr基因的家族编码。这些受体蛋白中的 一些蛋白已在功能上进行表征，同时其它蛋白已通过与其它序列的序列同源性来鉴别，但 尚未充分表征。其它昆虫具有类似嗅觉受体蛋白。
在某些实施例中，本发明的筛选或昆虫防治方法靶向的昆虫嗅觉受体蛋白是酪胺受体(TyR)。在其它实施例中，昆虫嗅觉受体蛋白是昆虫嗅觉受体蛋白OrSIBb或0r43a。在 其它实施例中，靶向蛋白可为任一种昆虫嗅觉蛋白受体。
另外，可使用本发明的方法靶向昆虫嗅觉受体级联的其它组分以鉴别有用的昆虫 防治化合物。可通过本发明的方法靶向的示范性昆虫嗅觉级联组分包括(但不限于)血清 素受体、0r22a、0r22b、Gr5a, Gr21a、Gr61a、β -抑制蛋白受体、GRK2受体和酪胺β -羟化酶受体等。
参考图1，鉴别有效有害生物防治组合物的示范性筛选方法可使用一种或一种以 上表达所关注受体(例如生物胺受体，诸如TyR或章鱼胺受体)的经转染细胞系。
在本发明的一些实施例中，分离的表达所关注受体的细胞膜可用于竞争性结合测 定中。可使用全细胞研究应答用测试组合物处理的受体下游的信号传导变化。
本发明的实施例可使用原核和真核细胞，包括例如细菌细胞、酵母细胞、真菌细 胞、昆虫细胞、线虫细胞、植物细胞、动物细胞等。合适的动物细胞可包括例如HEK细胞、海 拉细胞(HeLa cell)、COS细胞、U20S细胞、CHO-Kl细胞、各种主要哺乳动物细胞等。可使 用表达一种或一种以上含有抑制蛋白与标记分子(例如在整个组织中、特定器官或组织类 型中等)的结合物的动物模型。
昆虫防治活性的潜力可通过测量测试组合物对于表达TyrR、0r83b和/或0r43a 的细胞系内受体的亲和力来鉴别。昆虫防治活性的潜力也可通过在用测试组合物处理后测 量表达TyrR、Or8;3b和/或0r43a的细胞系内的细胞内cAMP和/或Ca2+变化来鉴别。TyrR、 Or 8 受体和Or 43a受体的基因序列在各种昆虫物种之间具有实质相似性。因此，可使用 表达这些受体的果蝇施奈德(Drosophila Schneider)细胞系来筛选在各种昆虫物种中具 有昆虫防治活性的组合物。
在一些实施例中，选择用于杀有害生物用途的组合物的方法可包括如下。提供表 达TyR的细胞且使其与测试化合物接触。测量所述化合物的受体结合亲和力。测量至少一 种选自以下参数的参数细胞内cAMP水平和细胞内Ca2+水平。鉴别用于组合物的第一化合 物，其能够改变至少一种参数，且对于TyR具有高受体结合亲和力；和鉴别用于组合物的第 二化合物，其能够改变至少一种参数，且对于TyR具有低受体结合亲和力。选择包括第一和 第二化合物的组合物。在一些实施例中，选择包括第一和第二化合物且显示抗寄生虫效应 超过任一种化合物单独使用时的抗寄生虫效应的组合物。
在本发明的一些实施例中，所用的细胞可为能够用TyR转染并表达TyR的任何细 胞。细胞的实例包括(但不限于)昆虫细胞，诸如果蝇施奈德细胞、果蝇施奈德2细胞(S2 细胞)和草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞(例如Sf9或Sf21)；或哺乳动物细胞， 诸如人类胚肾细胞(HEK-293细胞)、非洲绿猴肾成纤维细胞(C0S-7细胞)、海拉细胞和人 类角化细胞(HaCaT细胞)。
TyrR可为全长TyrR、TyrR的功能性片段或TyrR的功能性变异体。TyrR的功能性 片段是与参照多肽(即全长TyrIO相比缺失氨基酸残基、但其余氨基酸序列保留参照多肽 对于酪胺的结合亲和力的TyrR。TyrR的功能性变异体是保留参照多肽对于酪胺的结合亲 和力的具有氨基酸插入、氨基酸缺失或保守性氨基酸取代的TyrR。“保守性氨基酸取代”是 用功能上类似的残基取代氨基酸残基。保守性取代的实例可包括例如用一个非极性(疏水 性)残基(诸如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸)取代另一个非极性(疏水性)残基；用一个极性(亲水性)残基取代另一个极性(亲水性)残基，诸如精氨酸与赖氨酸之间、谷 氨酰胺与天冬酰胺之间、甘氨酸与丝氨酸之间；用一个碱性残基(诸如赖氨酸、精氨酸或组 氨酸)取代另一个碱性残基；用一个酸性残基(诸如天冬氨酸或谷氨酸)取代另一个酸性 残基等。保守性氨基酸取代也可包括用以化学方式衍生的残基置换残基，但是所得多肽保 留参照多肽对于酪胺的结合亲和力。TyrR的实例可包括例如TyrR，诸如黑腹果蝇TyrR(基 因库(GENBANK .)登录号(GAN)CAA38565)、东亚飞幢(Locusta migratoria) TyrR(GAN Q25321)、其它无脊椎动物的TyrR、线虫的TyrR等。
示范性筛选方法可包括“阳性”筛选，其中例如选择结合所关注受体的组合物。示 范性筛选方法可包括“阴性”筛选，其中例如丢弃结合所关注受体的组合物。一种示范性方 法可包括选择结合TyR的组合物。另一种示范性方法可包括选择结合TyR但不结合章鱼 胺受体的组合物。
在本发明的一些实施例中，测试组合物的功效可通过利用昆虫进行研究来确定。 举例来说，用于驱除昆虫的测试组合物的功效可使用使昆虫接触测试组合物的控制实验来 研究。在一些实施例中，测试组合物对昆虫的毒性可使用使昆虫接触测试组合物的控制实 验来研究。
筛选组合物昆虫防治活性的方法在以下申请案中阐述，所述申请案每一者都以 全文引用的方式并入本文中美国申请案10/832，022，名为用于防治昆虫的组合物和方 法(COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING INSECTS)；美国申请案 11/086，615，名 为与章鱼胺受体有关的用于防治昆虫的组合物和方法(COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING INSECTS RELATED TO THE 0CT0PAMINE RECEPTOR)；美国申请案 11/365，似6， 名为涉及酪胺受体的用于防治昆虫的组合物和方法(COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING INSECTS INVOLVING THE TYRAMINE RECEPTOR)；和美国申请案 11/870，385， 名为用于防治昆虫的组合物和方法(COMPOSITIONS AND METHODS FOR CONTROLLING INSECTS)。
用于有害生物防治的组合物
本发明的实施例可包括一种用于防治有害生物的组合物。本发明的包括用于防治 有害生物的组合物的实施例可包括有害生物防治化学品或产品。本发明的包括用于防治有 害生物的组合物的实施例可包括活性剂。
在本发明的包括活性剂的实施例中，所述活性剂可为例如可对昆虫具有生物学影 响的药剂，例如化学品、化合物等。在本发明的包括活性剂的实施例中，所述活性剂可为例 如一种或一种以上植物精油等。所述植物精油在组合时可具有协同效应。实施例也可包括 不挥发性油，其通常是非挥发性、无香味植物油。另外，在一些实施例中，这些组合物可由通 常认为安全的(GRAS)化合物构成。
在本发明的包括至少一种有害生物防治化学品的实施例中，所述至少一种有害生 物防治化学品可选自例如表1中所示的有害生物防治化学品等。
权利要求
1.一种用于防治目标有害生物的组合物，其包含第一药剂和第二药剂，其中所述第一 药剂具有针对所述目标有害生物的第一活性，所述第二药剂具有针对所述目标有害生物的 第二活性，所述组合物具有针对所述目标有害生物的第三活性，并且所述第三活性反映所 述第一药剂与所述第二药剂的协同相互作用。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一药剂包含一种或一种以上选自由以下 组成的群组的化合物丁酸戊酯、反式大茴香脑、八角茴香油、黑籽油、柠檬醛、对异丙基甲 苯、染料木素(genistein)、香叶醇、乙酸香叶酯、肉豆蔻酸异丙酯、d_柠檬烯、沉香醇、乙酸 沉香酯、丁香花油、水杨酸甲酯、a-菔烯、胡椒醛、胡椒基醇、四氢沉香醇、百里香油、白百里 香油、百里酚、柠檬酸三乙酯、香兰素和冬青油。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一药剂能够与所述目标有害生物体内的 受体相互作用。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述受体是G蛋白偶合受体。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是选自由农药、杀真菌剂、除草 剂、杀线虫剂、杀昆虫剂、杀螨剂和杀细菌剂组成的群组。
6.根据权利要求3所述的组合物，其中所述第二药剂作用于除所述受体外的分子标靶上。
7.根据权利要求3所述的组合物，其中所述第一药剂能够与所述受体相互作用以引 发、改变或破坏与所述受体结合所述第一药剂有关的生物学功能，且其中所述第二药剂能 够与和所述受体循环相关的非受体分子或步骤相互作用，以破坏所述受体循环。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一活性持续第一时段，所述第二活性持 续第二时段，所述第三活性持续第三时段，且所述第三时段比所述第一时段或所述第二时 段长。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一活性和所述第二活性中的至少一者基 本上为零。
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的组合物，其中所述目标害虫是属 于选自由以下组成的群组的动物目的物种蜱螨目(Acari)、虱目(Anoplura)、蜘蛛目 (Araneae)、蜚蠊目(Blattaria/Blattodea)、鞘翅目(Coleoptera)、弹尾目(Collembola)、 双翅目(Diptera)、蟋蟀目(Grylloptera)、半翅目(Hemiptera)、异翅目(Heteroptera)、 同翅目(Homoptera)、膜翅目(Hymenoptera)、等足目(Isopoda)、等翅目(Isoptera)、鳞翅 目(L印idoptera)、螳螂目(Mantodea)、食毛目(Mallophaga)、脉翅目(Neuroptera)、蜻蜒 目(Odonata)、直翅目(Orthoptera)JtSSg (Psocoptera)JjIzFg (Rhabditida)、蚤目 (Siphonaptera)、综合纲(Symphyla)Jfjlg (Thysanura)和缨翅目(Thysanoptera)。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是二酰胺化合物。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是经螺环苯基取代的特窗酸 (tetronic acid)农药。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是选自由氟虫腈(fipronil)、 可尼丁 (clothianidin)、吡虫啉(imidacloprid)、阿维菌素(abamectin)、毛喉素 (forskolin)、染料木素、育亨宾(yohimbine)、氟嘧菌酯(f luoxastrobin)、氟虫酰胺 (flubendiamide)和螺甲螨酯(spiromesifen)组成的群组。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述第二药剂包含氟虫腈。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述第一药剂包含丁酸戊酯和八角茴香油。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中丁酸戊酯所占范围为20%-30%，且八角茴香 油所占范围为40% -60%。
17.根据权利要求14所述的组合物，其中所述第一药剂包含香叶醇、肉豆蔻酸异丙酯 和白百里香油。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中香叶醇所占范围为25%-35%，肉豆蔻酸异丙 酯所占范围为35% -45%，且白百里香油所占范围为25% -35%。
19.根据权利要求14所述的组合物，其中所述第一药剂包含对异丙基甲苯、沉香醇、 a-菔烯和百里酚。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中对异丙基甲苯所占范围为25%-35%，沉香醇 所占范围为5% -10%, a-菔烯所占范围为2% _5%，且百里酚所占范围为30% -45%。
21.根据权利要求14所述的组合物，其中所述第一药剂包含肉豆蔻酸异丙酯、d-柠檬 烯、沉香醇、胡椒醛、胡椒基醇、四氢沉香醇和香兰素。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中肉豆蔻酸异丙酯所占范围为15%-25%, d-柠檬烯所占范围为5% -15%，沉香醇所占范围为10% -20%，胡椒醛所占范围为 15% -25%，胡椒基醇所占范围为5% -15%，四氢沉香醇所占范围为15% -25%，且香兰素 所占范围为0. 5% -5%。
23.根据权利要求13所述的组合物，其中所述第二药剂包含吡虫啉。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述第一药剂包含香叶醇、肉豆蔻酸异丙酯 和白百里香油。
25.根据权利要求M所述的组合物，其中香叶醇所占范围为15%-35%，肉豆蔻酸异丙 酯所占范围为35% -45%，且白百里香油所占范围为25% -45%。
26.根据权利要求23所述的组合物，其中所述第一药剂包含冬青油、肉豆蔻酸异丙酯 和白百里香油。
27.根据权利要求沈所述的组合物，其中冬青油所占范围为20%-60%，肉豆蔻酸异丙 酯所占范围为30% -40%，且白百里香油所占范围为2% -45%。
28.根据权利要求23所述的组合物，其中所述第一药剂包含对异丙基甲苯、沉香醇、 a-菔烯和百里酚。
29.根据权利要求观所述的组合物，其中对异丙基甲苯所占范围为25%-35%，沉香醇 所占范围为5% -10%, a-菔烯所占范围为2% _5%，且百里酚所占范围为30% -45%。
30.根据权利要求23所述的组合物，其中所述第一药剂包含d-柠檬烯和白百里香油。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述第一药剂另外包含丁香花油。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中d-柠檬烯所占范围为25%-35%,白百里香 油所占范围为25% -35%，且丁香花油所占范围为35% -50%。
33.根据权利要求30所述的组合物，其中所述第一药剂另外包含冬青油。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中d-柠檬烯所占范围为50%-60%,白百里香 油所占范围为10% -20%，且冬青油所占范围为25% -40%。
35.根据权利要求13所述的组合物，其中所述第二药剂包含阿维菌素。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述第一药剂包含肉豆蔻酸异丙酯、白百里 香油和冬青油。
37.根据权利要求36所述的组合物，其中肉豆蔻酸异丙酯所占范围为30%-40%，白百 里香油所占范围为15% _25%，且冬青油所占范围为40% -50%。
38.根据权利要求13所述的组合物，其中所述第二药剂包含可尼丁。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述第一药剂包含d-柠檬烯、白百里香油和 丁香花油。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中d-柠檬烯所占范围为25%-35%,白百里香 油所占范围为25% -35%，且丁香花油所占范围为35% -50%。
41.根据权利要求13所述的组合物，其中所述第二药剂包含育亨宾、毛喉素或染料木ο
42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述第一药剂包含肉豆蔻酸异丙酯和白百里香油。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述第一药剂另外包含香叶醇。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中香叶醇所占范围为25%-35%，肉豆蔻酸异丙 酯所占范围为35% -45%，且白百里香油所占范围为25% -35%。
45.根据权利要求42所述的组合物，其中所述第一药剂另外包含冬青油。
46.根据权利要求43所述的组合物，其中冬青油所占范围为40%-50%，肉豆蔻酸异丙 酯所占范围为30% -40%，且白百里香油所占范围为15% -25%。
47.根据权利要求13所述的组合物，其中所述第二药剂包含毛喉素或染料木素，且所 述第一药剂包含反式大茴香脑、对异丙基甲苯、沉香醇、a-菔烯和百里酚。
48.根据权利要求47所述的组合物，其中反式大茴香脑所占范围为15%-25%，对 异丙基甲苯所占范围为0. 5% -10%，沉香醇所占范围为30% -45%, a-菔烯所占范围为 2% -10%，且百里酚所占范围为30% -45%。
49.根据权利要求13所述的组合物，其中所述第二药剂包含染料木素。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述第一药剂包含八角茴香油。
51.根据权利要求49所述的组合物，其中所述第一药剂另外包含丁酸戊酯。
52.根据权利要求51所述的组合物，其中丁酸戊酯所占范围为20%-30%，且八角茴香 油所占范围为40% -60%。
53.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是生物碱。
54.根据权利要求53所述的组合物，其中所述第二药剂是选自由咖啡碱、可可碱和茶 碱组成的群组。
55.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是类黄酮。
56.根据权利要求55所述的组合物，其中所述第二药剂是选自由表儿茶素 (epicatechin)、橙皮苷(hesperidin)、堪非酉享(kaempferol)、柚皮苷(naringin)、川 皮苷(nobiletin)、原花色素(proanthocyanidins)、槲皮素(quercetin)、白藜芦醇 (resveratrol)、芸香苷(rutin)和桔皮素(tangeretin)组成的群组。
57.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是异黄酮。
58.根据权利要求57所述的组合物，其中所述第二药剂是选自由大豆黄酮(daidzein)、鹰嘴豆芽素(biochanin) A、香豆雌酚(coumesterol)、芒柄花黄素 (formononetin)和葛根素(puerarin)组成的群组。
59.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是黄酮、黄酮醇、黄烷酮、3-羟基 黄烷酮、黄烷-3-醇和花青素。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述第二药剂是选自由芹菜素(apigenin)、 木犀草素(Iuteolin)、香叶木甙(diosmin)、黄酮哌酯(flavoxate)、漆树黄酮(fisetin)、 异鼠李素(isorhamnetin)、杨梅黄酮(myricetin)、藿香黄酮醇(pachypodol)、甲基鼠李 素(rhamnazin)、桑色素(morin)、圣草酚(eriodictyol)、橙皮素(hesperetin)、高圣草素 (homoeriodictyol)、柚皮素(naringenin)、二氢堪非醇、二氢槲皮素、儿茶素、表儿茶素、表 焙儿茶素、矢车菊色素(cyanidin)、飞燕草色素(delphinidin)、锦葵色素(malvidin)、天 竺葵色素(pelargonidin)、甲基花青素(peonidin)和矮牵牛素(petunidin)组成的群组。
61.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是有机硫化物。
62.根据权利要求61所述的组合物，其中所述第二药剂是选自由蒜素、谷胱甘肽、吲 哚-3-甲醇、异硫氰酸酯和萝卜硫素(sulforaphane)组成的群组。
63.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是酚酸。
64.根据权利要求63所述的组合物，其中所述第二药剂是选自由辣椒素(capsaicin)、 鞣花酸、没食子酸、迷迭香酸和鞣酸组成的群组。
65.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是植物甾醇。
66.根据权利要求65所述的组合物，其中所述第二药剂是选自由β-谷留醇和皂苷组 成的群组。
67.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第二药剂是选自由虎刺素 (damnacanthal)、地高辛(digoxin)和植酸组成的群组。
68.根据权利要求14所述的组合物，其中所述目标有害生物是属于小杆目的物种。
69.根据权利要求14所述的组合物，其中所述目标有害生物是蛔虫。
70.根据权利要求14所述的组合物，其中所述目标有害生物是属于双翅目的物种。
71.根据权利要求14或23所述的组合物，其中所述目标有害生物是属于选自由蜱螨 目、双翅目、半翅目和缨翅目组成的群组的动物目的物种。
72.根据权利要求14、23、35或38所述的组合物，其中所述目标有害生物是属于选自由 蜚蠊目和缨翅目组成的群组的动物目的物种。
73.一种防治目标有害生物的方法，其包含向所述目标有害生物或与所述目标有害生 物相关的基质投与有效量的根据权利要求1到70中任一权利要求所述的组合物，由此协同 防治有害生物。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述基质是选自由作物、植物、表面和脊椎动物 组成的群组。
75.一种防治目标有害生物的方法，其包含向所述目标有害生物或与所述目标有害生 物相关的基质施用包含第一药剂和第二药剂的组合物，其中所述第一药剂具有针对所述目 标有害生物的第一活性，所述第二药剂具有针对所述目标有害生物的第二活性，所述组合 物具有针对所述目标有害生物的第三活性，且所述第三活性反映所述第一药剂与所述第二 药剂的协同相互作用，由此协同防治有害生物。
76.一种有害生物防治方法，其包含向目标有害生物或与目标有害生物相关的基质施 用组合物，其中所述组合物包含含有至少一种受体配体的第一药剂和含有农药的第二药 剂，且其中所述有害生物防治包含影响与所述农药功能相关的所述有害生物的生理状况， 同时还影响与所述受体配体相关的所述受体功能，由此协同防治有害生物。
77.一种有害生物防治方法，其包含以下步骤提供具有至少一种标靶GPCR受体的目 标有害生物；使所述目标有害生物与包含至少第一药剂和第二药剂的组合物接触，其中所 述第一药剂能够与所述标靶受体相互作用以引发、破坏或改变与所述标靶受体结合所述第 一药剂有关的生物学功能，且其中所述第二药剂能够与和所述标靶受体循环相关的非受体 分子或步骤相互作用，以破坏所述标靶受体循环；其中组合中的所述第一和第二药剂协作 扩大由所述第一药剂结合所述标靶受体所引起的破坏的或改变的功能，从而协同防治有害 生物。
全文摘要
本发明的实施例提供一种用于防治目标有害生物的组合物，所述组合物包括包含有害生物防治产品或信号级联调节剂的第一药剂和第二药剂，其中所述第一药剂和所述第二药剂协同用于防治所述目标有害生物。所述第一药剂能够与所述目标有害生物体内的受体相互作用。所述有害生物防治产品可在无活性剂情况下施用时具有针对所述目标有害生物的第一活性且所述组合物可具有针对所述目标有害生物的第二活性；并且所述第二活性可大于所述第一活性。本发明的实施例可包括调节配体结合于例如细胞表面受体所引发的信号级联的组合物。本发明还揭示筛选所述组合物的方法。
文档编号A61K31/535GK102036668SQ200980118165
公开日2011年4月27日 申请日期2009年3月19日 优先权日2008年3月19日
发明者埃萨姆·埃南 申请人:蒂拉德克公司