通过调节血管发生治疗阿茨海默病和相关病症的新治疗手段的制作方法

专利名称：通过调节血管发生治疗阿茨海默病和相关病症的新治疗手段的制作方法
通过调节血管发生治疗阿茨海默病和相关病症的新治疗手
段本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病(AD)和相关病症的组合物和方法。AD是原型皮层性痴呆，其特征为可归因于与皮层相关区域有关的记忆损伤并伴有 言语困难(语言障碍，其中存在语言和语言理解受损)、运动障碍(在不存在运动或感觉缺 损的情况下不能协调和执行某些有意的运动和姿势)以及认识失能(不能识别物体、人、声 音、形状或气味)。也可能涉及特殊症状例如痉挛性截瘫(影响下肢的虚弱症)(1-4)。阿尔茨海默病的发病率随着年龄急剧增加。目前，AD是最常见的痴呆症病因。它 的临床特征是认知功能的整体下降，其缓慢发展，并最终使患者卧床不起、失禁并依赖于监 护护理。平均来说，死亡发生在诊断后9年(5)。阿尔茨海默病的发病率随着年龄急剧增加。联合国人口规划项目估计，到2050年 超过80岁的人口数量将达到3亿7千万。目前，据估计年龄超过85岁的人中有50%患有 AD。因此，在50年内，全世界将有超过1亿人患有痴呆症。需要经常性护理和其他服务的 人口的巨大数量，将严重影响医疗、财政和人力资源(6)。记忆损伤是疾病的早期特点，并涉及情景记忆(日常事件的记忆)。在疾病后期涉 及语义记忆(言语和视觉意义的记忆)。相比较而言，工作记忆(涉及用于暂时储存和操作 信息的结构和过程的短期记忆)和程序记忆(无意识记忆，是技术和过程的长期记忆)保 留到更晚。随着疾病发展，出现了语言受损、视觉和空间缺损、认识失能和运用失能等其他 特征。阿尔茨海默病的经典描述具有足够的特征性，允许鉴定约80%的病例(7)。然而， 确实存在着临床异质性，这不仅对于临床管理来说是重要的，而且为功能不同形式的特异 性药物治疗提供了进一步的暗示(8)。AD的病理标志物包括含有β -淀粉样蛋白(Αβ )的淀粉样蛋白斑块、含有Tau的 神经原纤维缠结(NFT)以及神经元和突触机能障碍和丧失(9-11)。最近十年，关于AD的 病因已经提出了两种主要假说“淀粉样蛋白级联假说”，其陈述神经变性过程是由淀粉样 蛋白前体蛋白(APP)的异常加工所触发的一系列事件(12)，以及“神经元细胞骨架退化假 说”(13)，其提出细胞骨架改变是触发事件。解释AD发展的最广泛接受的理论仍然是淀粉 样蛋白级联假说(14-16)，AD研究人员主要聚焦于确定成为与A β蛋白相关的毒性的基础 的机制。相比之下，由于基础和实践两方面的考虑，与淀粉样蛋白相比，Tau蛋白受到的制 药工业的关注要少得多。此外，突触密度改变与其他两者相比是与认知受损最相关的病理 损伤。研究显示，淀粉样蛋白病理学似乎以神经递质特异性的方式发展，其中胆碱能末梢表 现得最易受伤害，其次是谷氨酸能末梢，最后是GABA能末梢(11)。发明简述本发明的目的是提供用于治疗AD和相关病症的新的治疗手段。本发明人已经鉴定到参与AD发生的分子途径，并为开发改善AD和相关病症的新 疗法、特别是开发使用新的或以前在其他适应症中使用过的已有分子的组合疗法，提供了 新的靶。更具体来说，本发明人已经鉴定了几种药物，其单独或组合时能够有效影响这种途径，并代表了用于治疗AD和相关病症的新的和有效的疗法。因此，本发明提供了用于治疗AD疾病和相关病症的新的组合物和方法。更具体来说，本发明涉及适合用于在需要的对象中治疗阿茨海默病或相关病症的 组合物，其中所述组合物包含增加血管发生的药物。本发明的另一个目的涉及适合用于在需要的对象中治疗阿茨海默病或相关病症 的组合物，其中所述组合物包含至少两种增加血管发生的药物的组合，用于组合、单独或顺 序给药。更具体来说，增加血管发生的一种或多种药物与由选自下列的基因编码的蛋白结 合或调节该蛋白的活性ABCA1、ACAT、ACC2、ADAMTS 12、ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、 ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK, ANG2、ANKl、ANXAl、APOAl、ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌运动因子、8413、80々1 1、8顶1、81^34、0410、041 10、0410 2、0)36、0044、0 42、 CDH13、CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、CTNN、CUBN、CYP7B1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB、DGKH、 DGKZ, DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDGl、EDG2、EDG3、EDG4、EDG5、EDG6、EDG7、EDG8、EDNRA, EHHADH、ENPP6、ERBB4、ERK1、ERK2、ESRRG、ETFA、F2、FDPS、FGF2、FLNA、FLT4、FOXO1、F0X03A、 FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、GNA13、GRK2、GRK5、GRM5、HAPLN1、HAS1、HAS2、HAS3、HCRTR2、 HIF1A、HSDlIBl、HYAL 1、HYAL2、HYAL3、IL20RA、IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGBl、KDR、 LAMAU LDLR, LEPR、LEPTIN、LIFR、LIPL2、LKBU LRP, LTBP2、MAT2B、ME1、MEGALIN、MERLIN、 MET、MGST2、MMP2、MMP9、MTOR、MTR、NCK2、NEDD9、NFKB1、NFKBIB、N0S2A、N0S3、NRl12、NR3C2、 NRGl、NRPl、NRP2、OPRSl、0SBPL10、0SBPL3、骨桥蛋白、P2RY1、P2RY12、PAI1、PAI2, ΡΑΚΙ、 PAK6、PALLD, PAPl、PARI、PAXILLIN、PC、PCTP, PDEl 1A、PDE1A、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA, PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、PI3K、PITPNCU PKA, PKCD、PLA1A、PLA2、PLAT、PLAU、PLCB1、PLDl、 PLD2、PLG, PLXDC2、PPARA, PPARG, PPARGC1B、PRKGU PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2、RACl、 RAS、RHEB、RHOA、ROCK 1、R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARB U SCHIPU SGPP2、SLC25A21、SMAD3、 SMAD4、SNCA, S0RBS2、SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBF 1、SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、 TGFBR3、THBSl、THBS2、THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、TSC1、TSC2、TSP0、VEGFA, VEGFRl 禾口 YESl。这些药物的具体和优选实例包括但不限于选自阿坎酸、沙丁胺醇、阿仑膦酸盐、安 贝生坦、氨基己酸、阿加曲班、巴氯芬、巴柳氮、贝卡普勒明、卡麦角林、西洛他唑、氯吡格雷、 地西卢定、双氢麦角胺、依普利酮、非诺多泮、氟氢可的松、氟硝西泮、吉非罗齐、橙皮素、伊 马替尼、酮替芬、来氟米特、L-组氨酸、碘赛罗宁、马立马司他、美洛昔康、米帕林、醋甲唑胺、 甲巯咪唑、米力农、孟鲁司特、奈替米星、硝酸甘油、硝普纳、哌加他尼.喷他佐辛、苯乙双 胍、苯丁酸钠、乙胺嘧啶、磺胺异噁唑、舒尼替尼、他达拉非、替马西泮、特比萘芬、硫乙拉嗪、 替罗非班、托吡酯、拓扑替康、阿糖腺苷和华法林或其组合的化合物。在具体实施方案中，本发明的组合物进一步包含至少一种调节突触功能的药物， 用于组合、单独或顺序使用。可替选地或此外，本发明的组合物还可以包含至少一种调节细胞应激反应的药 物，用于组合、单独或顺序使用。典型情况下，本发明的组合物进一步包含可药用的载体或赋形剂。本发明的另一个目的在于用于治疗阿茨海默病或相关病症的药物的生产方法，所3/29
述方法包括测试候选药物对血管发生的活性以及筛选增加血管发生的候选药物的步骤。本发明还涉及用于治疗阿茨海默病或相关病症的组合物的生产方法，所述方法包 括制备增加血管发生的药物与调节突触功能或细胞应激反应的药物的组合，以及配制所述 药物组合，用于将其同时、单独或顺序给药于需要的对象。本发明还涉及治疗阿茨海默病或相关病症的方法，所述方法包括向需要的对象同 时、单独或顺序给药增加血管发生的一种或多种药物的组合。本发明还涉及治疗阿茨海默病或相关病症的方法，所述方法包括向需要的对象同 时、单独或顺序给药增加血管发生的药物和调节突触功能的药物和/或调节细胞应激反应 的药物。本发明还涉及增加血管发生的药物用于制造治疗阿茨海默病或相关病症的药物 的用途。本发明还涉及至少两种增加血管发生的药物的组合用于制造治疗阿茨海默病或 相关病症的药物的用途，其中所述至少两种药物一起、单独或顺序给药。正如在本申请中讨论的，上述疗法以及组合疗法为在人类对象中治疗AD提供了 新的和有效的手段。


图1 所选抗β-淀粉样肽毒性的药物对来自大鼠内皮脑细胞的LDH释放的保护 性效应。令I: P <0. 05 与介质显著不同。** :P<0. 01 ；*** :Ρ<0. 0001 ；**** :ρ < 0. 00001 与ΑβΜ_35显著不同。双侧Mudent' s t检验。A β Μ_353 0 μ M产生中度但是明显的中毒 (图I-A到D，红色)。这种中毒被来氟米特(图1Α)、特比萘芬(图1Β)、磺胺异噁唑(图 1C)或巴氯芬(_)(图1D)显著地阻止。此外，来氟米特和特比萘芬不仅阻止淀粉样蛋白的 有害效应，而且减少培养基中自发的细胞死亡。发明详述本发明提供了用于治疗AD或相关病症的新的治疗手段。本发明公开了药物或药 物组合物的新用途，它们允许有效校正所述疾病，并可以用于患者治疗。术语“AD相关病症”是指阿茨海默病(AD)、AD型老年痴呆(SDAT)、帕金森病、路易 体痴呆、血管性痴呆、轻度认知功能障碍(MCI)、年龄相关记忆缺损(AAMI)以及与衰老相关 的问题、脑炎后帕金森病候群、ALS和唐氏综合征。在本文中使用时，障碍的“治疗”包括由障碍引起的症状的治疗、阻止、预防、延迟 或减少。术语治疗具体来说包括疾病进展和相关症状的控制。术语“增加”当指称血管发生时，包括与对象中现有水平相比血管发生的任何增 加。这样的改善可以包括恢复、即到达正常水平，或较低的但仍然足以改善患者状况的增 加。这样的增加可以使用已知的生物学测试来评估或验证，例如在实验部分中描述的。此外，在本发明的文本中特定化合物的名称意味着不仅包括具体命名的分子，而 且包括其任何可药用的盐、水合物、酯、醚、异构体、外消旋物、缀合物或前体药物。术语“组合”是指其中至少两种或更多种药物被共同给药于对象以引起生物学效 应的疗法。在本发明的组合疗法中，至少两种药物可以一起或单独地、在同时或顺序给药。 此外，至少两种药物可以通过不同的途径和方案给药。因此，组合的药物尽管可以配制在一起，但它们也可以单独配制。正如上面所讨论的，本发明涉及使用增加血管发生的药物或药物组合，在需要的 对象中治疗阿茨海默病或相关病症的组合物和方法。通过全面整合覆盖了描述阿尔茨海默病的不同方面的细胞生物学研究、表达情况 实验和遗传关联性研究结果的实验数据，以及细胞信号传导和功能途径中存在的联系，本 发明人已经揭示，突触功能代表了在患有AD的对象中发生改变的重要机制。位于所述功能 网络中并与阿尔茨海默病有关的基因通过下述标准进行选择(1)-与作为原因造成了阿尔茨海默病的家族性病例的基因(APP、ApoE、早老素、 tau蛋白)直接相互作用，(2)_通过标准(1)选择的基因的功能性配偶体，(3)_通过标准(2)选择的基因的最接近的功能性配偶体。通过该过程，本发明人能够确定，负责突触功能的网络是在阿尔茨海默病中起作 用的主要功能网络。血管发生在确保组织体内平衡以及对环境和生理激惹例如低氧或创伤愈合的适 应性应答中发挥基础性作用；其机能障碍造成了大量各类疾病的病理发生，其范围包括从 心血管并发症到肿瘤生长和转移。尽管阿茨海默病在传统上被当作伴有侧行血管病理的神经变性疾病，但我们的分 析允许重新评估血管失调的病理影响，并认为血管发生途径在该疾病的病源学中起到重要 并且可能成为原因的作用。我们发现，调节血管发生的基因在涉及阿茨海默病的信号传导 网络中极为富集。该结论对于阿茨海默病的预防和治疗具有深远影响，并为这种复杂的神 经变性疾病的组合治疗提供了新的指导方针。我们还发现，该网络可以正式细分成血管生 成因子家族和来自与血管发生的调控紧密相关的两条途径(AMH(途径和LPA代谢途径)的 蛋白家族。Αβ淀粉样蛋白不仅强烈影响神经元的生物学，而且也具有强的血管发生活性 (17)。与阿茨海默病家族病例因果关联的另一个基因——早老素，能够利用膜内蛋白水解 作用的调控，通过由其功能性底物VEGFRl、ErbB4、Notch、DCC, CD44、ephrin受体和钙粘着 蛋白介导的几条独立的信号传导途径，来调节血管发生(18-20)。CD44基因编码透明质酸(HA)受体，其降解产物促进血管发生01)。该受体参与 形成中或新形成的血管内皮的组构和/或稳定化02)。它也可以结合并调控伴随着新血管 形成的蛋白的活性，所述蛋白例如骨桥蛋白、胶原蛋白和参与细胞外基质动力学的基质金 属蛋白酶(MMP) 03)。通过我们的数据开采鉴定到的其他膜受体包括IL20Rα、LEPTR、NRPl和NRP2，以 及内皮素EDNRA受体。IL20Rci基因编码IL20、一种参与血管形成的多效细胞因子的受体 (24)。瘦素、一种内分泌激素和LEPTR的配体，与成纤维细胞生长因子FGF-2和血管内皮生 长因子(VEGF)这两种最有力和遍在表达的血管生成因子协同刺激血管发生。此外，它还参 与血管通透性的增加05)。NRPl和NRP2是调节VEGFR-2信号传导激活的跨膜辅助受体， 其确保发育性血管发生06)。最后，我们还选择了一组参与细胞外基质的组构和重塑的基因(THBS2、LAMA1、 C0L4A2、ADAMTS12和ADAM10)或参与公知的血管生成调节物例如催乳素、生长激素和胎盘泌乳素的功能性加工的基因(TLL2) (ZT)。AMP激活的蛋白激酶(AMPK)家族被识别为细胞内AMP ATP比率的感应器，并通 过调控代谢过程、例如葡萄糖或脂肪酸代谢，在维持能量体内平衡中发挥重要作用。该丝氨 酸/苏氨酸激酶家族被抑制ATP生产或刺激ATP消费的代谢压力激活08)。除了其在细胞能量平衡的控制中已经确立的功能之外，AMH(信号传导也是在缺氧 条件下内皮细胞迁移和分化所需的血管发生的调节物09)。该激酶是负责VEGF(30)、脂联 素(31)、IGF-I以及可能的PPAR γ受体的前血管生成效应的下游效应子之一。已发现，在 双转基因APP/PS2小鼠、一种阿茨海默病体内模型中，AMPK被异常激活(32)。我们已经鉴定到几个与阿茨海默病相关的基因，它们代表了 AMP激活的激酶的上 游调控子和下游效应子。在AlffK蛋白的上游调控子中，可以提到的是瘦素和CNTF受体 ⑶H13 (33)、一种推测的脂联素Acrp30和凝血酶信号传导途径的辅助受体，以及CAMKK2 β 激酶，其与LKBl激酶一起被认为是AMPK活性的主要直接调节物08)。对于AMPK的下游效应子来说，参与脂肪酸和胆固醇代谢的基因显得特别重要。值 得注意的是，AMPK信号传导途径已确立的靶ACC2基因，编码乙酰辅酶A羧化酶(ACC)，其催 化ATP依赖性的乙酰辅酶A羧化成丙二酰辅酶Α，并由此控制了脂肪酸合成中的限速步骤。 激活的AMPK磷酸化ACC2蛋白，降低其酶活性，从而增加了脂肪酸氧化。几个参与脂肪酸代 谢的其他基因、主要是线粒体基因例如EFTA、AUH、SLC25A21、PC、ME1和EHHADH，在阿茨海默 病的情况下也能参与由AMH(介导的细胞能量平衡的控制。其中，PC基因编码丙酮酸羧化 酶并参与多个代谢途径，例如糖异生、脂肪生成和神经递质谷氨酸的合成。已经显示，PC活 性的损伤可能与脑机能障碍相关(34-35)。有趣的是，GABA (B)受体也被鉴定为AMP激活的 激酶的功能性靶。最近的研究证实，AMH(激活可能通过GABA(B)受体的磷酸化而具有神经 保护性(36)，并因此可能参与靶向GABA能末梢的淀粉样蛋白病的发展(11)。此外，AMPK信号传导途径可以通过影响胆固醇代谢而改变阿茨海默病相关病变 的演化。AMH(能够通过降低SREBP转录因子的活性而影响胆固醇代谢(37)。SREBP蛋白 是细胞内胆固醇水平的主要感应器和调控子；当胆固醇水平降低时通过蛋白水解切割被激 活，SREBP结合于参与胆固醇生物合成的酶的编码基因的启动子区中的特异性留类调控元 件(SRE)上，并增强所述基因的转录。胆固醇不仅用作神经保护性留类生物合成的前体，而且也被认为是膜流动性的重 要调控物，并在脂筏这种参与膜分拣、运输和信号传导的各种分子的集中平台的动力学中 发挥关键作用。由法呢基-PP和香叶基香叶基-PP合酶产生的胆固醇生物合成的中间产物， 在包括I^hoA和Rac在内的小GIPase的活性调节中发挥关键作用，这些小GIPase是血管发 生和轴突生长的主要调控物。参与胆固醇代谢和运输的几种其他基因也能影响阿茨海默病的发生。DHCR7、 SRD5A1和CYP7B1蛋白参与留类合成，这些留类能够保护神经元细胞抵抗与阿茨海默病相 关的毒性攻击(38)。编码ATP结合盒式元件(ABC)转运蛋白家族的一个成员的ABCAl基因 也显得特别重要，因为它控制了阿茨海默病发生的主要素因风险因子ApoE脂蛋白的分泌 (39)。磷脂酸(PA)、溶血磷脂酸(LPA)和鞘氨醇膦酸(SlP)是具有强的信号传导 性质的天然磷脂。值得注意的是，这些磷脂生长因子对内皮细胞的血管生成潜力表现出不同的效应，并且能够以互补、组合的方式有效地诱导新生血管化作用。SlP主要参与促进 内皮细胞的趋化性迁移，而LPA与血管发生晚期阶段中内皮单层阻挡层的稳定化更加相关 00)。LPA通过调节RhoA GTPase的活性或通过增加几种血管生成因子VEGF、PDGFB和 IL-8的表达来影响血管发生01-45)。除了其与血管发生的紧密牵连之外，LPA还被认为 是一种细胞外脂类信号，刺激轴突生长锥萎陷并影响发育过程中早期有丝分裂后神经元的 迁移(46)。LPA可以由分泌的溶血磷脂酶D(自分泌运动因子)合成，并通过特异性G蛋白偶 联的EDG2、EDG4和EDG7受体发挥作用，影响细胞增殖、存活和移动性07)。最可能的是， LPA控制细胞形态学和移动性的能力由I^hoA-ROCK信号传导模块通过G12/13蛋白的活化所介 导(48)。一些实验数据表明了 LPA介导的信号传导在阿茨海默病的病理发生中的重要作 用。已经证实，在阿茨海默病类型的痴呆症患者的前部皮层中，自分泌运动因子的表达增加 (49)，并且在分化的人类成神经细胞瘤细胞中，由LPA体外诱导的轴突退缩伴有tau蛋白的 阿茨海默病样磷酸化样式的增加(50)。此外，使用APP和早老素蛋白的遗传操作影响了转 基因小鼠的脑中自分泌运动因子酶的表达(51-52)。使用我们的数据开采手段，我们鉴定到大量参与LPA代谢或受到LPA信号传导 调节或可能与阿茨海默病的发展相关的基因(MTR、MAT2B、CUBN、ATPlOA, THEM2、PITPNC1、 ENPPG, SGPP2、AGPAT, DGKH、DGKB, MGST2、PLD2 和 DRD2)。在它们当中，CUBN 基因编码内在 因子维生素B12的受体，而以前已经将叶酸和钴铵素(维生素B9和Bi》生物可利用性的 缺乏与阿茨海默病的病理发生相关联(53)。在本发明中，本发明人提出了新的组合物，其可用于增加在阿茨海默病和其他神 经变性疾病中改变的血管发生。在特定实施方案中，本发明的治疗AD的组合物和方法使用了药物，所述药物通过 它们与如上列出的一个基因或蛋白的相互作用或调节如上列出的一个基因或蛋白来增加
血管发生。更具体来说，本发明的组合物包含一种或多种药物，它们通过与由选自下列的基 因编码的蛋白结合或调节该蛋白的活性来增加血管发生ABCA1、ACAT, ACC2、ADAMTS 12、 ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK、ANG2、ANK1、 ANXAU APOAl、ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌运动因子、BAI3, BCARU BINU BMP3A、CA10、 CAMK1D、CAMKK2、CD36、CD44、CDC42、CDHl3, CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、CTNN、CUBN、 CYP7B 1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB、DGKH、DGKZ、DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDG1、EDG2、EDG3、 EDG4、EDG5、EDG6, EDG7、EDG8、EDNRA, EHHADH、ΞΝΡΡ6、ERBB4、ERK1、ERK2、ESRRG, ETFA, F2、 FDPS、FGF2、FLNA、FLT4、FOXO1、F0X03A、FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、GNA13、GRK2、GRK5、 GRM5、HAPLNl、HASl、HAS2、HAS3、HCRTR2、HIF1A、HSDlIBl、HYALl、HYAL2、HYAL3、IL20RA、 IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGB 1、KDR、LAMAl、LDLR、LEPR、LEPTIN、LIFR、LIPL2、LKBl、LRP, LTBP2、MAT2B、ME1、MEGALIN、MERLIN、MET、MGST2、MMP2、MMP9、MT0R、MTR、NCK2、NEDD9、NFKB1、 NFKBIB、N0S2A、N0S3、NRl 12、NR3C2、NRGl、NRPl、NRP2、OPRSl、OSBPLl0、0SBPL3、骨桥蛋白、 P2RY1、P2RY12、PAIU PAI2, ΡΑΚΙ、PAK6、PALLD, PAPU PARI、PAXILLIN、PC、PCTP, PDE11A、PDEIA、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、P13K、PITPNC1、PKA、PKCD、PLA1A、 PLA2、PLAT、PLAU, PLCBl、PLDl、PLD2、PLG, PLXDC2、PPARA, PPARG, PPARGC1B、PRKGl、PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2.RACU RAS、RHEB、RHOA、ROCKl、R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARBl、 SCHIPl、SGPP2、SLC25A21、SMAD3、SMAD4、SNCA, S0RBS2、SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBF 1、 SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THBSl、THBS2、THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、 TSC1、TSC2、TSP0、VEGFA、VEGFRl 和 YESl。所有上面列出的基因和蛋白的序列可以从基因文库获得，并可以通过本技术领域 已知的技术分离。此外，这些基因和蛋白的活性可以通过其本身在本技术领域中已知的技 术来评估，正如在实验部分中讨论的。本发明还描述了可用于调节这些靶基因和蛋白的药物。本发明公开了单独但优选 组合地调节上述途径并可用于治疗所述疾病的特定药物的鉴定和活性。具体来说，我们鉴 定了在文献中已经存在但在人类对象中正用于治疗其他疾病的小分子。就此而言，在最优选实施方案中，本发明的组合物至少包含ACAT的抑制剂(优选 为橙皮素)、ADCY2的调节剂(优选为阿糖腺苷)、AMPK的调节剂(优选选自苯乙双胍和阿 糖腺苷)、自分泌运动因子的调节剂(优选为L-组氨酸)、CAlO的抑制剂(优选为醋甲唑 胺)XYSLTR1和CYSLTR2的拮抗剂(优选为孟鲁司特)、DHFR的抑制剂(优选为乙胺嘧啶)、 DRD2的调节剂(优选选自双氢麦角胺和卡麦角林)、多巴胺受体DRD5的激动剂(优选为非 诺多泮)、EDNRA的拮抗剂(优选为磺胺异噁唑)、F2的调节剂(优选为华法林)、FDPS的 抑制剂(优选为阿仑膦酸盐)、GABBR2的调节剂(优选选自巴氯芬和阿坎酸)、HAS1-3透 明质酸合成酶的调节剂(优选为来氟米特)、HIFlA的调节剂(优选选自拓扑替康和美洛 昔康)、MGST2的调节剂(优选为巴柳氮)、MMP2和MMP9的调节剂(优选为马立马司他)、 N0S2A的调节剂(优选选自吉非罗齐、沙丁胺醇和硫乙拉嗪)、N0S3的调节剂(优选为酮替 芬)、NR1I2的激动剂(优选为托吡酯)、NR3C2的调节剂(优选选自依普利酮和氟氢可的 松)、OPRSl的激动剂(优选为喷他佐辛)、P2RY1和P2RY12的调节剂(优选选自氯吡格雷 和替罗非班)、凝血酶受体PARI的抑制剂(优选为阿加曲班)、PDE11A的抑制剂(优选为他 达拉非)、PDE3A的抑制剂(优选为西洛他唑)、PDE4D的抑制剂(优选为米力农)、PDGFRA 和PDGFRB的调节剂(优选选自贝卡普勒明和伊马替尼)、磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制剂 (优选选自奈替米星和米帕林)、PLAT的调节剂(优选为苯基丁酸)、PLD2的调节剂(优选 选自安贝生坦和非诺多泮)、PLG的调节剂(优选为氨基己酸)、PPARA的激动剂(优选为吉 非罗齐)、PPARG的激动剂(优选为苯丁酸钠)、PRKGl的激活剂(优选选自硝普纳、硝酸甘 油、他达拉非和西洛他唑)、RHOA的调节剂(优选选自阿仑膦酸盐和特比萘芬)、THRB的调 节剂(优选选自碘赛罗宁和甲巯咪唑)、凝血酶的抑制剂(优选为地西卢定)、TSP0的调节 剂(优选选自氟硝西泮和替马西泮)，和/或VEGFRl的拮抗剂(优选选自舒尼替尼和哌加 他尼)。正如上面所讨论的，本发明具体提出了设计针对AD和相关病症的机制的组合疗 法。就此而言，最优选的靶和药物组合的实例在下文公开。更优选情况下，组合物包含下述药物组合中的至少一种，用于组合、单独或顺序给 药-GABBR2受体的调节剂(优选为巴氯芬)和RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)，
-GABBR2受体的调节剂(优选为巴氯芬)和EDNRA内皮素受体的拮抗剂(优选为 磺胺异噁唑)，-GABBR2受体的调节剂(优选为巴氯芬)和HAS1-3透明质酸合成酶的调节剂(优 选为来氟米特)，-RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和EDNRA内皮素受体的拮抗剂(优选为磺胺 异噁唑)，-RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和HAS1-3透明质酸合成酶的调节剂(优选为 来氟米特)，-RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和多巴胺受体DRD5的激动剂(优选为非诺多 泮)，-RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制剂(优选为米 帕林)，-RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)，-RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和嘌呤能受体P2RY1和P2RY12的调节剂(优 选为氯吡格雷)，-GABBR2受体的调节剂(优选为巴氯芬)和AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)，-GABBR2受体的调节剂(优选为巴氯芬)和嘌呤能受体P2RY1和P2RY12的调节剂 (优选为氯吡格雷)，-EDNRA内皮素受体的拮抗剂(优选为磺胺异噁唑)和AMPK的调节剂(优选为苯 乙双胍)，-HAS1-3透明质酸合成酶的调节剂(优选为来氟米特)和多巴胺受体DRD5的激动 剂(优选为非诺多泮)，或-HAS1-3透明质酸合成酶的调节剂(优选为来氟米特)和磷脂酶PLAlA和PLA2的 抑制剂(优选为米帕林)。本发明的组合物的最优选的实例包括选自阿坎酸、沙丁胺醇、阿仑膦酸盐、安贝生 坦、氨基己酸、阿加曲班、巴氯芬、巴柳氮、贝卡普勒明、卡麦角林、西洛他唑、氯吡格雷、地西 卢定、双氢麦角胺、依普利酮、非诺多泮、氟氢可的松、氟硝西泮、吉非罗齐、橙皮素、伊马替 尼、酮替芬、来氟米特、L-组氨酸、碘赛罗宁、马立马司他、美洛昔康、米帕林、醋甲唑胺、甲巯 咪唑、米力农、孟鲁司特、奈替米星、硝酸甘油、硝普纳、哌加他尼、喷他佐辛、苯乙双胍、苯丁 酸钠、乙胺嘧啶、磺胺异噁唑、舒尼替尼、他达拉非、替马西泮、特比萘芬、硫乙拉嗪、替罗非 班、托吡酯、拓扑替康、阿糖腺苷和华法林或其组合的化合物。在另一个优选实施方案中，本发明的组合物包含至少一种化合物，所述化合物选 自来氟米特、磺胺异噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非诺多泮、米帕林和苯乙双胍，或其 盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于同时、单独或顺序给药。在更优选实施方案中，本发明的组合物包含至少两种化合物的组合，所述化合物 选自来氟米特、磺胺异噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非诺多泮、米帕林和苯乙双胍，或 其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于同时、单独或顺序给药。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含至少两种化合物的组合，所述化合物 选自来氟米特、磺胺异噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非诺多泮、米帕林和苯乙双胍，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，其中所述组合物增加在神经变性疾病中改变的 血管发生反应，所述神经变性疾病选自阿茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬 化(ALS)和多发性硬化(MS)。在另一个优选实施方案中，本发明的组合物包含至少两种化合物的组合，所述化 合物选自来氟米特、磺胺异噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非诺多泮、米帕林和苯乙双 胍，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于治疗阿茨海默病(AD)。优选情况下，用于在需要的对象中治疗阿茨海默病或相关病症的组合物，包含下 述药物组合中的至少一种，用于组合、单独或顺序给药-巴氯芬和特比萘芬，-巴氯芬和磺胺异噁唑，-巴氯芬和来氟米特，-特比萘芬和磺胺异噁唑，-特比萘芬和来氟米特，-特比萘芬和非诺多泮，-特比萘芬和米帕林，-特比萘芬和苯乙双胍，-特比萘芬和氯吡格雷，-巴氯芬和苯乙双胍，-巴氯芬和氯吡格雷，-磺胺异噁唑和苯乙双胍，-来氟米特和非诺多泮，或-来氟米特和米帕林。在最优选实施方案中，本发明的组合物包含至少两种化合物的组合，所述化合物 选自来氟米特、特比萘芬、磺胺异噁唑和巴氯芬氨，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放 制剂，用于同时、单独或顺序给药。在另一个优选实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种化合物，所述化合物 选自来氟米特、特比萘芬、磺胺异噁唑和巴氯芬氨，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放 制剂，用于治疗阿茨海默病或相关病症。在另一个实施方案中，本发明的组合物进一步包含至少一种增加血管发生的药 物，用于组合、单独或顺序使用。优选情况下，所述附加的增加血管发生的药物选自ACAT的抑制剂(优选为橙皮 素)、ADCY2的调节剂(优选为阿糖腺苷)、AMH(的调节剂(优选为阿糖腺苷)、自分泌运动因 子的调节剂(优选为L-组氨酸)、CA10的抑制剂(优选为醋甲唑胺)、CYSLTR1和CYSLTR2 的拮抗剂(优选为孟鲁司特)、DHFR的抑制剂(优选为乙胺嘧啶)、DRD2的调节剂(优选选 自双氢麦角胺和卡麦角林)、F2的调节剂(优选为华法林),FDPS的抑制剂(优选为阿仑膦 酸盐)、GABBR2的调节剂(优选为阿坎酸)、HIFlA的调节剂(优选选自拓扑替康和美洛昔 康)、MGST2的调节剂(优选为巴柳氮)、MMP2和MMP9的调节剂(优选为马立马司他)、N0S2A 的调节剂(优选选自吉非罗齐、沙丁胺醇和硫乙拉嗪)、N0S3的调节剂(优选为酮替芬)、 NR1I2的激动剂(优选为托吡酯)、NR3C2的调节剂(优选选自依普利酮和氟氢可的松)、OPRSl的激动剂(优选为喷他佐辛)、P2RY1和P2RY12的调节剂(优选为替罗非班)、凝血 酶受体PARI的抑制剂(优选为阿加曲班)、PDE11A的抑制剂(优选为他达拉非)、PDE3A的 抑制剂(优选为西洛他唑)、PDE4D的抑制剂(优选为米力农)>PDGFRA和PDGFRB的调节剂 (优选选自贝卡普勒明和伊马替尼)、PLA1A和PLA2的抑制剂(优选为奈替米星)、PLAT的 调节剂(优选为苯基丁酸)、PLD2的调节剂(优选为安贝生坦)、PLG的调节剂(优选为氨 基己酸)、PPARA的激动剂(优选为吉非罗齐)、PPARG的激动剂(优选为苯丁酸钠)、PRKG1 的激活剂(优选选自硝普纳、硝酸甘油、他达拉非和西洛他唑)、RHOA的调节剂(优选为阿 仑膦酸盐)、THRB的调节剂(优选选自碘赛罗宁和甲巯咪唑)、凝血酶的抑制剂(优选为地 西卢定)、TSPO的调节剂(优选选自氟硝西泮和替马西泮)，和/或VEGFRl的拮抗剂(优 选选自舒尼替尼和哌加他尼)。在其他实施方案中，所述附加的增加血管发生的药物选自与由选自下列的基因 编码的蛋白结合或调节该蛋白的活性的一种或多种药物ABCA1、ACAT, ACC2、ADAMTS12、 ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK、ANG2、ANK1、 ANXAU APOAU ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌运动因子、BAI3, BCARU BINU BMP3A、CA10、 CAMK1D、CAMKK2、CD36、CD44、CDC42、CDHl3, CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、CTNN、CUBN、 CYP7B 1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB、DGKH、DGKZ、DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDG1、EDG2、EDG3、 EDG4、EDG5、EDG6, EDG7、EDG8、EDNRA, EHHADH、ΞΝΡΡ6、ERBB4、ERK1、ERK2、ESRRG, ETFA, F2、 FDPS、FGF2、FLNA、FLT4、FOXO1、F0X03A、FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、GNA13、GRK2、GRK5、 GRM5、HAPLNl、HASl、HAS2、HAS3、HCRTR2、HIF1A、HSDlIBl、HYALl、HYAL2、HYAL3、IL20RA、 IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGBl、KDR、LAMAl、LDLR、LEPR、LEPTIN、LIFR、LIPL2、LKBl、LRP、 LTBP2、MAT2B、ME1、MEGALIN、MERLIN、MET、MGST2、MMP2、MMP9、MT0R、MTR、NCK2、NEDD9、NFKB1、 NFKBIB、N0S2A、N0S3、NRl 12、NR3C2、NRGl、NRPl、NRP2、OPRSl、0SBPL10、0SBPL3、骨桥蛋白、 P2RY1、P2RY12、PAI1、PAI2, ΡΑΚΙ、PAK6、PALLD, PAPl、PARI、PAXILLIN、PC、PCTP, PDEl 1A、 PDEIA、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、P13K、PITPNC1、PKA、PKCD、PLA1A、 PLA2、PLAT、PLAU, PLCB 1、PLD1、PLD2、PLG, PLXDC2、PPARA, PPARG, PPARGC1B、PRKGU PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2.RACU RAS、RHEB、RHOA、ROCKl、R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARBl、 SCHIPl、SGPP2、SLC25A21、SMAD3、SMAD4、SNCA, S0RBS2、SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBFl、 SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THBSl、THBS2、THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、 TSC1、TSC2、TSP0、VEGFA、VEGFRl 和 YESl。本发明人已经确立，上述药物和药物组合提供了改进和协同的生物学效应，使得 引起AD和相关病症的功能性调节异常得到有效校正或正常化。上面提到的化合物名称与它们的CAS编号一起列于下面的表中。正如前面讨论过 的，应该理解，本发明涵盖了上述化合物及其任何可药用盐、水合物、酯、醚、异构体、外消旋 物、缀合物或前体药物的使用。可以制备前体药物(例如通过将药物与适合的载体偶联) 以提供对治疗的药物动力学参数的更好的控制。表权利要求
1.一种组合物，其包含至少两种化合物的组合，所述化合物选自来氟米特、磺胺异噁 唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非诺多泮、米帕林和苯乙双胍，或其盐或前体药物或衍生 物或持续释放制剂，用于同时、单独或顺序给药。
2.一种组合物，其包含至少两种化合物的组合，所述化合物选自来氟米特、磺胺异噁 唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非诺多泮、米帕林和苯乙双胍，或其盐或前体药物或衍生 物或持续释放制剂，其中所述组合物增加在神经变性疾病中改变的血管发生，所述神经变 性疾病选自阿茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和多发性硬化(MS)。
3.权利要求1的组合物，其包含至少两种化合物的组合，所述化合物选自来氟米特、磺 胺异噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非诺多泮、米帕林和苯乙双胍，或其盐或前体药物 或衍生物或持续释放制剂，用于治疗阿茨海默病(AD)。
4.一种组合物，其包含下述药物组合中的至少一种，用于组合、单独或顺序给药 -GABBR2受体的调节剂(优选为巴氯芬)和RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)， -GABBR2受体的调节剂(优选为巴氯芬)和EDNRA内皮素受体的拮抗剂(优选为磺胺异噁唑)，-GABBR2受体的调节剂(优选为巴氯芬)和HAS1-3透明质酸合成酶的调节剂(优选为 来氟米特)，-RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和EDNRA内皮素受体的拮抗剂(优选为磺胺异噁唑)，-RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和HAS1-3透明质酸合成酶的调节剂(优选为来氟 米特)，-RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和多巴胺受体DRD5的激动剂(优选为非诺多泮)， -RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制剂(优选为米帕林)，-RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)， -RHOA的调节剂(优选为特比萘芬)和嘌呤能受体P2RY1和P2RY12的调节剂(优选为 氯吡格雷)，-GABBR2受体的调节剂(优选为巴氯芬)和AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)， -GABBR2受体的调节剂(优选为巴氯芬)和嘌呤能受体P2RY1和P2RY12的调节剂(优 选为氯吡格雷)，-EDNRA内皮素受体的拮抗剂(优选为磺胺异噁唑)和AMH(的调节剂(优选为苯乙双胍)，-HAS1-3透明质酸合成酶的调节剂(优选为来氟米特)和多巴胺受体DRD5的激动剂 (优选为非诺多泮)，-HAS1-3透明质酸合成酶的调节剂(优选为来氟米特)和磷脂酶PLAlA和PLA2的抑制 剂(优选为米帕林)。
5.权利要求1的组合物，其用于在需要的对象中治疗阿茨海默病或相关病症，其中所 述组合物包含下述药物组合中的至少一种，用于组合、单独或顺序给药-巴氯芬和特比萘芬， -巴氯芬和磺胺异噁唑，-巴氯芬和来氟米特， -特比萘芬和磺胺异噁唑， -特比萘芬和来氟米特， -特比萘芬和非诺多泮， -特比萘芬和米帕林， -特比萘芬和苯乙双胍， -特比萘芬和氯吡格雷， -巴氯芬和苯乙双胍， -巴氯芬和氯吡格雷， -磺胺异噁唑和苯乙双胍， -来氟米特和非诺多泮， -来氟米特和米帕林。
6.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种增加血管发生 的药物，用于组合、单独或顺序使用。
7.权利要求6的组合物，其中所述至少一种增加血管发生的药物选自ACAT的抑制剂 (优选为橙皮素)、ADCY2的调节剂(优选为阿糖腺苷),AMPK的调节剂(优选为阿糖腺苷)、 自分泌运动因子的调节剂(优选为L-组氨酸)、CA10的抑制剂(优选为醋甲唑胺)、CYSLTR1 和CYSLTR2的拮抗剂(优选为孟鲁司特)、DHFR的抑制剂(优选为乙胺嘧啶)、DRD2的调节 剂(优选选自双氢麦角胺和卡麦角林)、F2的调节剂(优选为华法林),FDPS的抑制剂(优 选为阿仑膦酸盐)、GABBR2的调节剂(优选为阿坎酸)、HIFlA的调节剂(优选选自拓扑替 康和美洛昔康)、MGST2的调节剂(优选为巴柳氮)、MMP2和MMP9的调节剂(优选为马立马 司他)、N0S2A的调节剂(优选选自吉非罗齐、沙丁胺醇和硫乙拉嗪)、N0S3的调节剂(优 选为酮替芬)、NR1I2的激动剂(优选为托吡酯)、NR3C2的调节剂(优选选自依普利酮和 氟氢可的松)、OPRSl的激动剂(优选为喷他佐辛)、P2RY1和P2RY12的调节剂(优选为替 罗非班)、凝血酶受体PARI的抑制剂(优选为阿加曲班)、PDEllA的抑制剂(优选为他达 拉非)、PDE3A的抑制剂(优选为西洛他唑)、PDE4D的抑制剂(优选为米力农)、PDGFRA和 PDGFRB的调节剂(优选选自贝卡普勒明和伊马替尼)、PLA1A和PLA2的抑制剂(优选为奈 替米星),PLAT的调节剂(优选为苯丁酸钠)、PLD2的调节剂(优选为安贝生坦)、PLG的调 节剂(优选为氨基己酸)、PPARA的激动剂(优选为吉非罗齐)、PPARG的激动剂(优选为苯 基丁酸)、PRKGl的激活剂(优选选自硝普纳、硝酸甘油、他达拉非和西洛他唑)、RHOA的调 节剂(优选为阿仑膦酸盐)、THRB的调节剂(优选选自碘赛罗宁和甲巯咪唑)、凝血酶的抑 制剂(优选为地西卢定)、TSP0的调节剂(优选选自氟硝西泮和替马西泮)，和/或VEGFRl 的拮抗剂(优选选自舒尼替尼和哌加他尼)。
8.权利要求6的组合物，其中所述至少一种增加血管发生的药物选自与由选自下 列的基因编码的蛋白结合或调节该蛋白的活性的一种或多种药物ABCA1、ACAT、ACC2、 ADAMTS12、ADCY2、ADIPOQ、ADIP0R1、ADIP0R2、ADRB2、AGPAT5、AIP4、AKAP2、AKR1C2、AMPK, ANG2、ANKU ANXAU APOAU ARHGAP17、ATPlOA, AUH、自分泌运动因子、BAI3, BCARU BINU BMP3A、CA10、CAMK1D、CAMKK2、CD36、CD44、CDC42、CDHl3, CHAT、CNTFR、C0L4A2、CPT、CSHl、 CTNN、CUBN、CYP7B1、CYSLTR1、CYSLTR2、DGKB, DGKH、DGKZ, DHCR7、DHFR、DRD2、DRD5、EDGl、EDG2、EDG3、EDG4、EDG5、EDG6、EDG7、EDG8、EDNRA、EHHADH、ENPP6、ERBB4、ERKl、ERK2、 ESRRG, ETFA, F2、FDPS, FGF2、FLNA, FLT4、F0X01、F0X03A、FTO、GABBR2、GATA3、GH1、GNA12、 GNA13、GRK2、GRK5、GRM5、HAPLNl、HAS1、HAS2、HAS3、HCRTR2、HIF1A、HSD1IB1、HYAL1、HYAL2、 HYAL3、IL20RA、IL20RB、IL6ST、IL8、ITGA6、ITGBl、KDR、LAMAl、LDLR、LEPR、LEPTIN、LIFR、 LIPL2、LKBU LRP、LTBP2、MAT2B、MEU MEGALIN、MERLIN、MET、MGST2、MMP2、MMP9、MTOR、 MTR、NCK2、NEDD9、NFKBU NFKBIB、N0S2A、N0S3、NR1I2、NR3C2、NRGU NRPU NRP2、OPRSU 0SBPL10、0SBPL3、骨桥蛋白、P2RY1、P2RY12、PAI1、PAI2, ΡΑΚΙ、PAK6、PALLD, PAPl、PARI、 PAXILLIN、PC、PCTP、PDEl 1A、PDE1A、PDE3A、PDE4D、PDE5、PDGFA、PDGFB, PDGFRA、PDGFRB, P13K、PITPNC1、PKA、PKCD、PLA1A、PLA2、PLAT、PLAU、PLCB1、PLD1、PLD2、PLG、PLXDC2、PPARA、 PPARG, PPARGC1B、PRKGl、PRL, PTGS2、PTN、PTPNl 1、PYK2、RACl、RAS, RHEB, RHOA, ROCKl、 R0CK2、RPS6KA1、RPS6KB2、SCARBl、SCHIPl、SGPP2、SLC25A21、SMAD3、SMAD4、SNCA, S0RBS2、 SPLA2、SPOCKl、SRD5A1、SREBFl、SREBF2、STAT3、TGFBRl、TGFBR2、TGFBR3、THBSl、THBS2、 THEM2、THRB, TIAMl、TIMP2、TLL2、TSC1、TSC2、TSPO、VEGFA, VEGFRl 和 YESl。
9.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种调节突触功能 的药物，用于组合、单独或顺序使用。
10.权利要求9的组合物，其中所述至少一种调节突触功能的药物选自阿芬太尼、阿米 洛利、氨氯地平、氨曲南、布克力嗪、布美他尼、丁丙诺啡、利多卡因、氯唑沙宗、西那卡塞、达 沙替尼、二羟丙茶碱、依来曲普坦、麦角胺、磷苯妥英、苯巴比妥、普瑞巴林、丙硫氧嘧唆、噻 加宾、氨苯蝶啶、氨已烯酸和唑尼沙胺。
11.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种调节细胞应 激反应的药物，用于组合、单独或顺序使用。
12.权利要求11的组合物，其中所述至少一种调节细胞应激反应的药物选自阿拉伯糖 醇、甘露醇、间羟胺、奥美拉唑、丙胺卡因、雷帕霉素、利福布汀、硫鸟嘌呤、海藻糖和阿糖腺 苷。
13.前述权利要求任一项的组合物，其包含可药用的载体或赋形剂。
14.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物重复地给药于对象。
15.一种生产用于治疗阿茨海默病或相关病症的药物的方法，所述方法包括测试候选 药物对血管发生的活性以及选择增加血管发生的候选药物的步骤。
16.权利要求15的方法，其包括确定所述候选药物是否与权利要求8中所述的蛋白或 基因结合或调节所述蛋白或基因的活性。
17.—种生产用于治疗阿茨海默病或相关病症的组合物的方法，所述方法包括制备增 加血管发生的药物和调节突触功能或细胞应激反应的药物的组合，以及配制所述药物，用 于向需要的对象同时、单独或顺序给药。
18.一种治疗阿茨海默病或相关病症的方法，所述方法包括向需要的对象同时、单独或 顺序给药调节血管发生的药物和调节突触功能或细胞应激反应的药物。
19.一种组合物，其包含至少两种化合物的组合，所述化合物选自来氟米特、特比萘芬、 磺胺异噁唑和巴氯芬或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于同时、单独或顺序 给药。
20.一种组合物，其包含一种或多种选自来氟米特、特比萘芬、磺胺异噁唑和巴氯芬的化合物或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于治疗阿茨海默病或相关病症。
全文摘要
本发明涉及用于治疗阿茨海默病和相关病症的组合物和方法。更具体来说，本发明涉及调节血管发生以治疗所述疾病的组合疗法。在优选的实施方案中，本发明涉及包含至少两种化合物的组合，所述化合物选自氟米特、磺胺异噁唑、特比萘芬、巴氯芬、氯吡格雷、非诺多泮、米帕林和苯乙双胍，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于同时、单独或顺序给药。
文档编号A61K45/06GK102065898SQ200980122773
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月29日 优先权日2008年4月29日
发明者丹尼尔·科恩, 伊利亚·楚马科夫, 伊瑟尔·格劳登斯, 奥克萨纳·盖拉斯门科, 谢尔盖·纳比罗钦 申请人:法奈科斯公司