使用唑尼沙胺和阿坎酸治疗阿尔茨海默病和相关病症的组合组合物的制作方法

专利名称：使用唑尼沙胺和阿坎酸治疗阿尔茨海默病和相关病症的组合组合物的制作方法
使用唑尼沙胺和阿坎酸治疗阿尔茨海默病和相关病症的组
合组合物本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病(AD)和相关病症的组合物和方法。AD是原型皮层性痴呆，其特征为可归因于与皮层相关区域有关的记忆损伤并伴有言语困难(语言障碍，其中存在语言和语言理解受损)、运动障碍(在不存在运动或感觉缺 损的情况下不能协调和执行某些有意的运动和姿势)以及认识失能(不能识别物体、人、声 音、形状或气味)。也可能涉及特殊症状例如痉挛性截瘫(影响下肢的虚弱症)(1-4)。阿尔茨海默病的发病率随着年龄急剧增加。目前，AD是最常见的痴呆症病因。它 的临床特征是认知功能的整体下降，其缓慢发展，并最终使患者卧床不起、失禁并依赖于监 护护理。平均来说，死亡发生在诊断后9年(5)。阿尔茨海默病的发病率随着年龄急剧增加。联合国人口规划项目估计，到2050年 超过80岁的人口数量将达到3亿7千万。目前，据估计年龄超过85岁的人中有50%患有 AD。因此，在50年内，全世界将有超过1亿人患有痴呆症。需要经常性护理和其他服务的 人口的巨大数量，将严重影响医疗、财政和人力资源(6)。记忆损伤是疾病的早期特点，并涉及情景记忆(日常事件的记忆)。在疾病后期涉 及语义记忆(言语和视觉意义的记忆)。相比较而言，工作记忆(涉及用于暂时储存和操作 信息的结构和过程的短期记忆)和程序记忆(无意识记忆，是技术和过程的长期记忆)保 留到更晚。随着疾病发展，出现了语言受损、视觉和空间缺损、认识失能和运用失能等其他 特征。阿尔茨海默病的经典描述具有足够的特征性，允许鉴定约80%的病例(7)。然而， 确实存在着临床异质性，这不仅对于临床管理来说是重要的，而且为功能不同形式的特异 性药物治疗提供了进一步的暗示(8)。AD的病理标志物包括含有β -淀粉样蛋白(Αβ )的淀粉样蛋白斑块、含有Tau的 神经原纤维缠结(NFT)以及神经元和突触机能障碍和丧失(9-11)。最近十年，关于AD的 病因已经提出了两种主要假说“淀粉样蛋白级联假说”，其陈述神经变性过程是由淀粉样 蛋白前体蛋白(APP)的异常加工所触发的一系列事件(12)，以及“神经元细胞骨架退化假 说”(13)，其提出细胞骨架改变是触发事件。解释AD发展的最广泛接受的理论仍然是淀粉 样蛋白级联假说(14-16)，AD研究人员主要聚焦于确定成为与A β蛋白相关的毒性的基础 的机制。相比之下，由于基础和实践两方面的考虑，与淀粉样蛋白相比，Tau蛋白受到的制 药工业的关注要少得多。此外，突触密度改变与其他两者相比是与认知受损最相关的病理 损伤。研究显示，淀粉样蛋白病理学似乎以神经递质特异性的方式发展，其中胆碱能末梢表 现得最易受伤害，其次是谷氨酸能末梢，最后是GABA能末梢(11)。发明简述本发明的目的是提供用于治疗AD和相关病症的新的治疗手段。本发明人已经鉴定到参与AD发生的分子途径，并为开发改善AD和相关病症的新 疗法、特别是开发使用新的或以前在其他适应症中使用过的已有分子的组合疗法，提供了 新的靶。更具体来说，本发明人已经鉴定了几种药物，其单独或组合时能够有效影响这种途径，并代表了用于治疗AD和相关病症的新的和有效的疗法。因此，本发明提供了用于治疗AD疾病和相关病症的新的组合物和方法。更具体来说，本发明涉及适合用于在需要的对象中治疗阿尔茨海默病或相关病症 的组合物，其中所述组合物包含改善突触功能的药物。本发明的另一个目的涉及适合用于在需要的对象中治疗阿尔茨海默病或相关病 症的组合物，其中所述组合物包含至少两种改善突触功能的药物的组合，用于组合、单独或 顺序给药。更具体来说，改善突触功能的一种或多种药物与由选自下列的基因编码的蛋白结 合或调节该蛋白的活性ABAT、ABIU ABLU AD0RA2A、AD0RA2B、AKT、AMPK, ANKRA, APBAU ARHGAP26、ATG5、BASSOON、BDNF, BECLIN1、BINl、BK 通道(KCNMA1、KCNMB1)、CACNA1C、 CACNA2D3、CACNA2D4、CADPS2、钙调磷酸酶、钙调蛋白、CASK、CASR、CAST、CBL, CDC2、CDC42、 CDC42BPB、CDC42EP3、CDHl3, CDH2、CDK5、CITRON、CNGB3、皮层肌动蛋白、CRAM、CREB, CRMP, CTNNBl、DABl、DCC、DEPDC2、DHFR、DLG2、DYNl、DYN3、EDNRA、内吞蛋白、EPHA3、EPHBR、 EPHEXIN、EPHRINA、EPHRINB、ERBB4、ERKl、ERK2、FES、FYN、GABBRl、GABBR2、GABRA2、GABRG2、 GATl、GLRAl、GEPHYRIN、GIPCl、GIPC2、GLUDl、GRANUPHILIN、GRIA2、GRIA3、GRIDl、GRID2、 GRIKl、GRIK2、GRIN2B、GRIN3A、GRIP、GRM3、GRM5、GRM6、GRM7、GRM8、HOMER、HTR1B、HTR1D、 KALIRIN、KCNA2、KCHIPl、KCHIP2. 2、KCND2、KCNJ3、KCNJl2、KTNUKYNU, LYN、MAML3、MINTl、 MUCl、MUNC13、MUNC18A、MY06、MYOL、NAVl、NBEA, NCAMl、NCKl、NCK2、NETRIN1、NFKBl、NGEF, NGF、NGFR、NIL16、NLGNl、N0C2、NOSl、NOTCHl、N0TCH2、N0TCH3、NPCl、NPC2、NPIST、NRG3、 NRPU NRP2、NRX3、NTF3、NTF5、NWASP, OPCML, OPRKU PAK6、PAK7、PARI、PARK2、PDE11A、 PDE3A/3B、PDE4A/4B/4D、PI3K、PIASU PICALM、PICKU PIP5K、PKA, PKCA, PLD2、PLEXAU PP1C、PPFIBPU PRKGU PSD95、PTN、PTPRF, PYK2、RAB3B、RABPHILIN、RACK RAPU RAS, RASGRF2、RBPJ, REELIN、RGNEF, RHOA, RHOG, RIM2、RIMSU RIMS2、R0B02、R0CK2、RPH3AL、 SACM1L、SAPAP, SCN1A、SCN1B、SEC24D、SEMA3A、SEMA3C、SEMA3E、SEMA4C、SIAH1A、SLC12A1、 SLC12A2、SLC12A5、SLC1A2、SLC6A1、SLC6A18、SLC9A1、SLITl、SNAP25、S0RBS2、SRC、SRGAP3、 STX2、STXBP6、SUMl、SV2C、突触泡磷酸酶、突触融合蛋白 1A、SYT12、TACE、TBRl、TRIO、TRKB, TR0MBIN、TSP0、UBE2A、ULK4、UNC13C、UNC5C、VAMP2、VAMP5、VELI、粘着斑蛋白、WASPIP、WAVE、 WffOX, YAP 禾口 YES1。这些药物的具体和优选实例包括但不限于选自阿坎酸、阿仑膦酸盐、阿芬太尼、阿 米洛利、氨氯地平、阿加曲班、氨曲南、巴氯芬、布克力嗪、布美他尼、丁丙诺啡、利多卡因、氯 唑沙宗、西洛他唑、西那卡塞、达沙替尼、地西卢定、二羟丙茶碱、依来曲普坦、麦角胺、氟硝 西泮、磷苯妥英、伊马替尼、酮替芬、米力农、硝普纳、哌加他尼、喷他佐辛、苯巴比妥、苯乙双 胍、普瑞巴林、丙硫氧嘧唆、磺胺异噁唑、他达拉非、替马西泮、特比萘芬、噻加宾、托吡酯、氨 苯喋啶、氨己烯酸和唑尼沙胺或其组合的化合物。在具体实施方案中，本发明的组合物进一步包含至少一种调节血管发生的药物， 用于组合、单独或顺序使用。可替选地或此外，本发明的组合物还可以包含至少一种调节细胞应激反应的药 物，用于组合、单独或顺序使用。典型情况下，本发明的组合物进一步包含可药用的载体或赋形剂。
本发明的另一个目的在于用于治疗阿尔茨海默病或相关病症的药物的生产方法， 所述方法包括测试候选药物对突触功能的活性以及筛选改善突触功能的候选药物的步骤。本发明还涉及用于治疗阿尔茨海默病或相关病症的组合物的生产方法，所述方法 包括制备调节突触功能的药物与调节血管发生或细胞应激反应的药物的组合，以及配制所 述药物组合，用于将其同时、单独或顺序给药于需要的对象。本发明还涉及治疗阿尔茨海默病或相关病症的方法，所述方法包括向需要的对象 同时、单独或顺序给药改善突触功能的一种或多种药物的组合。本发明还涉及治疗阿尔茨海默病或相关病症的方法，所述方法包括向需要的对象 同时、单独或顺序给药调节突触功能的药物和调节血管发生的药物和/或调节细胞应激反 应的药物。本发明还涉及改善突触功能的药物用于制造治疗阿尔茨海默病或相关病症的药 物中的用途。本发明还涉及至少两种改善突触功能的药物的组合用于制造治疗阿尔茨海默病 或相关病症的药物中的用途，其中所述至少两种药物一起、单独或顺序给药。正如在本申请中讨论的，上述疗法以及组合疗法为在人类对象中治疗AD提供了 新的和有效的手段。


图1 在淀粉样蛋白中毒的大鼠原初皮层神经元培养物中所选药物对轴突 长出的影响。Φ^ρ < 0. 01 补ρ < 0. 00001 与介质显著不同。* φ < 0. 05 ；**** :ρ < 0.0001 与Αβ25_Μ显著不同。双侧Mudent' st检验。图2 在β -淀粉样蛋白中毒的大鼠原初皮层神经元培养物中苯乙双胍药物对轴 突长出的影响。ρ < 0.01 与介质显著不同。*:ρ <0.05 ;**:ρ <0.001 与
著不同。双侧Mudent' s t检验。ΑβΜ_3520 μΜ产生显著中毒，与介质处理的神经元相比高于25% (图1_Α和B和图 2，红色)。这种中毒被lOng/ml的BDNF有效地阻止，其被当作神经保护作用的阳性对照。这种中毒也被阿坎酸(图1A)或唑尼沙胺(图1B)和苯乙双胍(图2)药物显著 阻止。发明详述本发明提供了用于治疗AD或相关病症的新的治疗手段。本发明公开了药物或药 物组合的新用途，它们允许有效校正所述疾病，并可以用于患者治疗。术语“AD相关病症”是指阿尔茨海默病(AD)、AD型老年痴呆(SDAT)、帕金森病、路 易体痴呆、血管性痴呆、轻度认知功能障碍(MCI)、年龄相关记忆损伤(AAMI)以及与衰老相 关的问题、脑炎后帕金森综合征、ALS和唐氏综合征。在本文中使用时，障碍的“治疗”包括由障碍引起的症状的治疗、阻止、预防、延迟 或减少。术语治疗具体来说包括疾病进展和相关症状的控制。术语“改善”当指称突触功能时，包括与对象中现有的功能相比突触功能的任何增 加。这样的改善可以包括恢复、即到达正常水平，或较低的但仍然足以改善患者状况的增 加。这样的改善可以使用已知的生物学测试来评估或验证，例如在实验部分中描述的。
此外，在本发明的上下文中特定化合物的名称意味着不仅包括具体命名的分子， 而且包括其任何可药用的盐、水合物、酯、醚、异构体、外消旋物、缀合物或前体药物。术语“组合”是指其中至少两种或更多种药物被共同给药于对象以引起生物学效 应的疗法。在本发明的组合疗法中，至少两种药物可以一起或单独地、在同时或顺序给药。 此外，至少两种药物可以通过不同的途径和方案给药。因此，组合的药物尽管可以配制在一 起，但它们也可以单独配制。正如上面所讨论的，本发明涉及使用改善突触功能的药物或药物组合在需要的对 象中治疗阿尔茨海默病或相关病症的组合物和方法。通过全面整合覆盖了描述阿尔茨海默病的不同方面的细胞生物学研究、表达情况 实验和遗传关联性研究结果的实验数据，以及细胞信号传导和功能途径中存在的联系，本 发明人已经揭示，突触功能代表了在患有AD的对象中发生改变的重要机制。位于所述功能 网络中并与阿尔茨海默病有关的基因通过下述标准进行选择(1)-与作为原因造成了阿尔茨海默病的家族性病例的基因(APP、ApoE、早老素、 tau蛋白)直接相互作用，(2)_通过标准(1)选择的基因的功能性配偶体，(3)_通过标准(2)选择的基因的最接近的功能性配偶体。通过该过程，本发明人能够确定，负责突触功能的网络是在阿尔茨海默病中起作 用的主要功能网络。更具体来说，本发明人确定了突触丧失是阿尔茨海默病的功能相关的标志，其最 终导致了进行性认知降低、记忆丧失和痴呆症。重要的是，突触丧失与表现为神经原纤维缠 结或淀粉样蛋白斑块沉积的发生的其他AD-特异性细胞病变标志物相比，与阿尔茨海默病 特征性的认知缺损的相关性更好。因此，突触组织和突触塑性代表了在阿尔茨海默病情况 下治疗性干预的重要靶。APP蛋白是轴突运输的并在突触前末梢中加工，导致Αβ在突触中的高度积累。 A β 42寡聚体以及淀粉样蛋白斑块本身对于抑制长期增效作用来说是重要的，并是在AD患 者中造成记忆损伤的主要原因。我们的数据整合过程揭示出一组涉及AD中突触畸变的基因，它们在形式上可被 分成三个主要功能组参与突触后致密物(“PSD”)的组织和突触后膜处神经信号正确传 导的蛋白；确保神经递质释放的蛋白；以及参与轴突生长和突触结构的发育成熟的蛋白。因此，在具体实施方案中，本发明涉及了组合物和方法，其中使用了改善参与突触 后致密物的蛋白的活性的药物。兴奋性突触的传入部分——突触后致密物，由支架蛋白与在广泛的认知功能包括 记忆形成和学习中起作用的神经递质受体的紧密整合的网络构成。在通过我们的研究所鉴定到的基因中，DLG2基因编码MAGUK家族蛋白，其在成簇 的膜结合受体、细胞粘附分子和基于肌动蛋白的细胞骨架之间产生界面。我们还鉴定到了 一大组谷氨酸和生长因子受体，其与兴奋性突触处的DLG2蛋白或DLG2/PSD95蛋白复合物 直接相互作用，即由早老素加工和功能性调控的ErbB4和TrkB受体(17-18)、离子型谷氨酸 受体的红藻氨酸型(GRIK2)和NMDA型(GRIN3A、GRIN2B)、δ型(GRID1、GRID2)谷氨酸受 体和G-蛋白偶联的代谢型谷氨酸受体(GRM3、GRM7和GRM8)。此外，我们鉴定到了几种参与突触受体的下游信号传导的效应/调节蛋白——citron,Rho/Rac效应蛋白、RASGRF2关 联AMPA受体，用于激活RAS/ERK激酶、PARK2和YESl激酶。通过我们的分析揭示的其他AD相关的功能重要基因包括突触前 Y -Neurexin (NXR3)和突触后neuroliginl (NLGNl)蛋白，它们形成功能性复合物，参与兴 奋性突触处突触前膜和后膜的动态共调节。一般来说，可能涉及阿尔茨海默病的PSD蛋白群体被参与兴奋性谷氨酸能突触的 组构的受体所富集；我们的数据开采筛选只检测到了几种抑制性神经元受体-GABA(A)和 GABA(B)。在另一个具体实施方案中，本发明涉及了组合物和方法，其中使用了改善参与神 经递质优选在突触前膜处释放的调节的蛋白的活性的药物。神经递质在受限的、高度特化的突触前质膜的活性区域处的释放由动作电位启 动，并受到电压依赖性、钙选择性的Cav通道(神经递质释放的正调节物)和MaxiK通道、大 的传导性、电压和钙敏感性钾通道(神经递质释放的负调节物)的组合和相反作用的控制。 两种类型的通道都被我们的分析选为用于治疗阿尔茨海默病的相关治疗靶。此外，突触前 膜处神经递质的释放可以受到影响PRKGl激酶和/或突触前GABA(B)受体活性的药物的同 时施加的调节。我们的分析还揭示了参与神经递质释放结构的组构、负责突触小泡的成熟、停靠 以及与构成活性区的蛋白的融合的一组蛋白一一参与突触小泡融合的STX2和STXBP6蛋 白，突触小泡的成熟和引发所必需的BIN1、RAB3B、UNC13C蛋白，以及RIMS1/2支架蛋白。通 过我们的分析鉴定到的蛋白代表了直接参与突触小泡的胞吐/胞饮和再循环，以及它们的 功能活性依赖性调节物的两类结构蛋白。在另一个具体实施方案中，本发明涉及组合物和方法，其中使用了改善参与轴突 生长和导向的调控的蛋白的活性的药物。参与轴突生长和导向的调控的蛋白允许神经元前体细胞和轴突朝向适合的目的 地移动，以确保正确的位置和连通；它们也参与新建立的突触的发育成熟以及AD疾病中轴 突和突触的降解。这些过程对于执行认知功能发挥了基础作用，并且似乎对于Αβ沉积的 毒性效应极为易感。轴突生长和导向的连续步骤受到细胞外或膜连接的Netrin、Semaphoring Ephrins.DLL和Slit分子及其相应的功能受体的组合作用的紧密控制，所述功能受体中的 大部分是通过我们的数据开采手段揭示的。大多数轴突生长受体的活化的功能性结果与它 们差异性调节小的GIPase RhoA, Racl和Cdc42的活性的能力紧密相关，其中IihoAGTPase 主要负责轴突退缩和生长锥萎陷(19)。在所选的基因中，DCC轴突导向Netrin受体参与神经元吸引和排斥两者，而UNC5C netrin受体更倾向于具有神经元排斥活性Q0) ；semaphorin和印hrin在神经系统发育过 程中介导生长锥萎陷和排斥，在成年人CNS中的突触塑性方面发挥重要作用01-25)。Slit 蛋白同时参与轴突排斥和分支这两种紧密相关的过程，并调节netrin受体的活性Q6)。最 后，Notch受体似乎通过RBPJ依赖性和RBPJ非依赖性两种控制肌动蛋白细胞骨架组构的 ABLl/DABl/TRIO途径影响轴突导向、2 )。在本发明中，本发明人提出了新的组合物，其可用于改善在阿尔茨海默病和其他神经变性疾病中改变的突触功能。在特定实施方案中，本发明的组合物和方法使用了药物， 所述药物通过它们与如上列出的一个基因或蛋白的相互作用或调节如上列出的一个基因 或蛋白来改善突触功能。更具体来说，本发明的组合物包含一种药物或多种药物，它们通过结合由选自下 列的基因编码的蛋白或调节这些蛋白的活性，来改善突触功能ABAT、ABIUABLUAD0RA2A、 AD0RA2B、AKT、AMPK, ANKRA, APBAl、ARHGAP26、ATG5、BASSOON、BDNF, BECLIN1、BINl、BK 通 道(KCNMA1、KCNMB1)、CACNA1C、CACNA2D3、CACNA2D4、CADPS2、钙调磷酸酶、钙调蛋白、CASK、 CASR、CAST、CBL, CDC2、CDC42、CDC42BPB、CDC42EP3、CDHl3, CDH2、CDK5、CITRON、CNGB3、皮 层肌动蛋白、CRAM、CREB, CRMP, CTNNBl、DABl、DCC、DEPDC2、DHFR、DLG2、DYN1、DYN3、EDNRA、 内吞蛋白、EPHA3、EPHBR、EPHEXIN、EPHRINA、EPHRINB、ERBB4、ERKl、ERK2、FES、FYN、GABBRl、 GABBR2、GABRA2、GABRG2、GAT1、GLRAl、GEPHYRIN、GIPCl、GIPC2、GLUD1、GRANUPHILIN、GRIA2、 GRIA3、GRIDl、GRID2、GRIKl、GRIK2、GRIN2B、GRIN3A、GRIP、GRM3、GRM5、GRM6、GRM7、GRM8、 HOMER、HTRlB、HTRlD、KALIRIN、KCNA2、KCHIPl、KCHIP2. 2、KCND2、KCNJ3、KCNJ12、KTNl、KYNU, LYN、MAML3、MINTl、MUCl、MUNCl3, MUNC18A、MY06、MYOL, NAVl、NBEA, NCAMl、NCKl、NCK2、 NETRIN1、NFKBl、NGEF,NGF,NGFR、NIL16、NLGNl、N0C2、NOSl、NOTCHl、N0TCH2、N0TCH3、NPCl、 NPC2、NPIST, NRG3、NRP1、NRP2、NRX3、NTF3、NTF5、NWASP, OPCML, OPRKl、PAK6、PAK7、PARI、 PARK2、PDEl 1A、PDE3A/3B、PDE4A/4B/4D、PI3K、PIAS 1、PICALM、PICKl、PIP5K、PKA, PKCA, PLD2、PLEXAl、PP1C、PPFIBP1、PRKGl、PSD95、PTN、PTPRF, PYK2、RAB3B、RABPHILIN、RACl、 RAPl、RAS、RASGRF2、RBPJ, REELIN、RGNEF, RHOA, RHOG, R頂2、RIMS 1、RIMS2、R0B02、R0CK2、 RPH3AL、SACM1L、SAPAP, SCN1A、SCN1B、SEC24D、SEMA3A、SEMA3C、SEMA3E、SEMA4C、SIAH1A、 SLC12A1、SLC12A2、SLC12A5、SLC1A2、SLC6A1、SLC6A18、SLC9A USLITU SNAP25、S0RBS2、SRC、 SRGAP3、STX2、STXBP6、SUMl、SV2C、突触泡磷酸酶、突触融合蛋白 1A、SYT12、TACE, TBRl、 TRIO、TRKB、TROMB IN、TSPO、UBE2A、ULK4、UNC 13C、UNC5C、VAMP2、VAMP5、VELI、粘着斑蛋白、 WASPIP、WAVE、WffOX, YAP 禾口 YESl。所有上面列出的基因和蛋白的序列可以从基因文库获得，并可以通过本技术领域 已知的技术分离。此外，这些基因和蛋白的活性可以通过其本身在本技术领域中已知的技 术来评估，正如在实验部分中讨论的。本发明还描述了可用于调节这些靶基因和蛋白的药物。本发明公开了单独但优先 组合地调节上述途径并可用于治疗所述疾病的特定药物的鉴定和活性。具体来说，我们鉴 定了在文献中已经存在但在人类对象中正用于治疗其他疾病的小分子。就此而言，在最优选实施方案中，本发明的组合物至少包含ABAT的抑制剂(优选 为氨己烯酸)；和/或ABLl的抑制剂(优选为伊马替尼)；和/或AD0RA2B的调节剂(优选 为二羟丙茶碱)；和/或AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)和/或CACNA1C的抑制剂(优 选为氨氯地平)；和/或CACNA2D3的抑制剂(优选为普瑞巴林)；和/或CASR的调节剂(优 选为西那卡塞)；和/或CNGB3的调节剂(优选为阿米洛利)；和/或DHFR的抑制剂(优选 为氨苯喋啶)，和/或EPHA3的抑制剂(优选为达沙替尼)，和/或EDNRA内皮素受体的拮 抗剂(优选为磺胺异噁唑)，和/或GABBR2和谷氨酸能受体的调节剂(优选选自巴氯芬和 阿坎酸)，和/或GABRA2的调节剂(优选选自苯巴比妥和氨曲南)，和/或GRIKl的拮抗剂 (优选为托吡酯)，和/或GRIN2B和GRIN3A的调节剂(优选为阿坎酸)，和/或HTRlB和HTRlD的调节剂(优选选自麦角胺和依来曲普坦)，和/或KCND2的拮抗剂(优选为利多卡 因)，和/或KCNMAl的调节剂(优选为氯唑沙宗)，和/或NOS 1的调节剂(优选选自酮替 芬和丙硫氧嘧啶)，和/或NRP2的抑制剂(优选为哌加他尼)，和/或OPCML的调节剂(优 选为阿芬太尼)，和/或OPRKl的调节剂(优选选自丁丙诺啡和喷他佐辛)，和/或凝血酶 受体PARI的抑制剂(优选为阿加曲班)，和/或PDEllA和PDE4A、PDE5A磷酸二酯酶的抑 制剂(优选为他达拉非)，和/或PDE3A/;3B和PDE4A/4B磷酸二酯酶的抑制剂和BK通道的 活化剂(优选为西洛他唑)，和/或PDE4D的抑制剂(优选为米力农)，和/或PRKGl的活 化剂(优选选自硝普纳、他达拉非和西洛他唑)，和/或RHOA的调节剂(优选选自阿仑膦酸 盐和特比萘芬)，和/或钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)，和 /或SCN1A/B的抑制剂(优选为磷苯妥英)，和/或SLC6A1的抑制剂(优选为噻加宾)，和 /或SLC9A1的调节剂(优选为布克力嗪)，和/或SLC12A1的抑制剂(优选为布美他尼)， 和/或TR0MBIN的抑制剂(优选为地西卢定)，和/或TSPO的调节剂(优选选自氟硝西泮 和替马西泮)，和/或YESl的抑制剂(优选为达沙替尼)。正如上面所讨论的，本发明具体提出了设计针对AD和相关病症的机制的组合疗 法。就此而言，最优选的靶和药物组合的实例在下文公开。更优选情况下，本发明的组合物包含下述药物组合中的至少一种，用于组合、单独 或顺序给药-AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)和钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂 (优选为唑尼沙胺)，-AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)和GABA能和谷氨酸能受体的调节剂(优选为 阿坎酸)，-AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)和EDNRA内皮素受体的拮抗剂(优选为磺胺 异噁唑)，-GABA能和谷氨酸能受体的调节剂(优选为阿坎酸)和EDNRA内皮素受体的拮抗 剂(优选为磺胺异噁唑)，-钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)和EDNRA内皮素 受体的拮抗剂(优选为磺胺异噁唑)，-GABA能和谷氨酸能受体的调节剂(优选为阿坎酸)和PDE3A/;3B和PDE4A/4B磷 酸二酯酶的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为西洛他唑)，-钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)和腺苷受体 AD0RA2B的调节剂(优选为二羟丙茶碱)，-钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)和凝血酶受体 PARI的抑制剂(优选为阿加曲班)，-AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)和腺苷受体AD0RA2B的调节剂(优选为二羟 丙茶碱)，-AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)和PDE3A/;3B和PDE4A/4B磷酸二酯酶的抑制 剂和BK通道的活化剂(优选为西洛他唑)，-PDE11A和PDE4A、PDE5A磷酸二酯酶的抑制剂(优选为他达拉非)和PDE3A/;3B和 PDE4A/4B磷酸二酯酶的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为西洛他唑)，或
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-钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)和PDE3A/;3B和 PDE4A/4B磷酸二酯酶的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为西洛他唑)。本发明的组合物的最优选的实例包括选自阿坎酸、阿仑膦酸盐、阿芬太尼、阿米洛 利、氨氯地平、阿加曲班、氨曲南、巴氯芬、布克力嗪、布美他尼、丁丙诺啡、利多卡因、氯唑沙 宗、西洛他唑、西那卡塞、达沙替尼、地西卢定、二羟丙茶碱、依来曲普坦、麦角胺、氟硝西泮、 磷苯妥英、伊马替尼、酮替芬、米力农、硝普纳、哌加他尼、喷他佐辛、苯乙双胍、苯巴比妥、普 瑞巴林、丙硫氧嘧啶、磺胺异噁唑、他达拉非、替马西泮、特比萘芬、噻加宾、托吡酯、氨苯喋 啶、氨己烯酸和唑尼沙胺或其组合的化合物。本发明的组合疗法的最优选的实例包括组合使用至少下列化合物-苯乙双胍和唑尼沙胺，-苯乙双胍和阿坎酸，-苯乙双胍和磺胺异噁唑，-阿坎酸和磺胺异噁唑，-唑尼沙胺和磺胺异噁唑，-阿坎酸和西洛他唑，-阿坎酸和唑尼沙胺，-阿坎酸和西洛他唑，-唑尼沙胺和二羟丙茶碱，-唑尼沙胺和阿加曲班，-苯乙双胍和二羟丙茶碱，-苯乙双胍和西洛他唑，-他达拉非和西洛他唑，或-唑尼沙胺和西洛他唑。本发明的最优选的组合物包含至少一种化合物，所述化合物选自唑尼沙胺、二羟 丙茶碱、他达拉非、阿加曲班、阿坎酸、西那卡塞、特比萘芬、西洛他唑、巴氯芬、苯乙双胍、氨 氯地平和磺胺异噁唑，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于同时、单独或顺序给药。在更优选实施方案中，本发明的组合物包含至少两种化合物的组合，所述化合物 选自唑尼沙胺、二羟丙茶碱、他达拉非、阿加曲班、阿坎酸、西那卡塞、特比萘芬、西洛他唑、 巴氯芬、苯乙双胍、氨氯地平和磺胺异噁唑，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂， 用于同时、单独或顺序给药。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含至少两种化合物的组合，所述化合物 选自唑尼沙胺、二羟丙茶碱、他达拉非、阿加曲班、阿坎酸、西那卡塞、特比萘芬、西洛他唑、 巴氯芬、苯乙双胍、氨氯地平和磺胺异噁唑，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂， 其中所述组合物改善在神经变性疾病中改变的突触功能，所述神经变性疾病选自阿尔茨海 默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化(ALQ和多发性硬化(MS)。在另一个优选实施方案中，本发明的组合物包含至少两种化合物的组合，所述化 合物选自唑尼沙胺、二羟丙茶碱、他达拉非、阿加曲班、阿坎酸、西那卡塞、特比萘芬、西洛他 唑、巴氯芬、苯乙双胍、氨氯地平和磺胺异噁唑，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于治疗阿尔茨海默病(AD)。优选情况下，用于在需要的对象中治疗阿尔茨海默病或相关病症的组合物，包含 下述药物组合中的至少一种，用于组合、单独或顺序给药-苯乙双胍和唑尼沙胺，-苯乙双胍和阿坎酸，-苯乙双胍和磺胺异噁唑，-阿坎酸和磺胺异噁唑，-唑尼沙胺和磺胺异噁唑，-阿坎酸和西洛他唑，-阿坎酸和唑尼沙胺，-阿坎酸和西洛他唑，-唑尼沙胺和二羟丙茶碱，-唑尼沙胺和阿加曲班，-苯乙双胍和二羟丙茶碱，-苯乙双胍和西洛他唑，-他达拉非和西洛他唑，或-唑尼沙胺和西洛他唑。在最优选实施方案中，本发明的组合物至少包含唑尼沙胺和阿坎酸，或其盐或前 体药物或衍生物或持续释放制剂，用于同时、单独或顺序给药。在另一个优选实施方案中，本发明的组合物至少包含唑尼沙胺和/或阿坎酸，或 其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于治疗阿尔茨海默病或相关病症。在另一个具体实施方案中，本发明的组合物进一步包含至少一种调节突触功能的 药物，用于组合、单独或顺序使用。优选情况下，附加的调节突触功能的药物选自ABAT的抑制剂(优选为氨己烯酸)； 和/或ABLl的抑制剂(优选为伊马替尼)；和/或AD0RA2B的调节剂(优选为二羟丙茶 碱)；和/或AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)和/或CACNA1C的抑制剂(优选为氨氯地 平)；和/或CACNA2D3的抑制剂(优选为普瑞巴林)；和/或CASR的调节剂(优选为西那 卡塞)；和/或CNGB3的调节剂(优选为阿米洛利)；和/或DHFR的抑制剂(优选为氨苯喋 啶)，和/或EPHA3的抑制剂(优选为达沙替尼)，和/或EDNRA内皮素受体的拮抗剂(优 选为磺胺异噁唑)，和/或GABBR2和谷氨酸能受体的调节剂(优选选自巴氯芬和阿坎酸)， 和/或GABRA2的调节剂(优选选自苯巴比妥和氨曲南)，和/或GRIKl的拮抗剂(优选为 托吡酯)，和/或GRIN2B和GRIN3A的调节剂(优选为阿坎酸)，和/或HTRlB和HTRlD的 调节剂(优选选自麦角胺和依来曲普坦)，和/或KCND2的拮抗剂(优选为利多卡因)，和/ 或KCNMAl的调节剂(优选为氯唑沙宗)，和/或NOSl的调节剂(优选选自酮替芬和丙硫氧 嘧啶)，和/或NRP2的抑制剂(优选为哌加他尼)，和/或OPCML的调节剂(优选为阿芬太 尼)，和/或OPRKl的调节剂(优选选自丁丙诺啡和喷他佐辛)，和/或凝血酶受体PARI的 抑制剂(优选为阿加曲班)，和/或PDEllA和PDE4A、PDE5A磷酸二酯酶的抑制剂(优选为 他达拉非)，和/或PDE3A/;3B和PDE4A/4B磷酸二酯酶的抑制剂和BK通道的活化剂(优选 为西洛他唑)，和/或PDE4D的抑制剂(优选为米力农)，和/或PRKGl的活化剂(优选选自
14硝普纳、他达拉非和西洛他唑)，和/或RHOA的调节剂(优选选自阿仑膦酸盐和特比萘芬)， 和/或钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)，和/或SCN1A/B的 抑制剂(优选为磷苯妥英)，和/或SLC6A1的抑制剂(优选为噻加宾)，和/或SLC9A1的 调节剂(优选为布克力嗪)，和/或SLC12A1的抑制剂(优选为布美他尼)，和/或TR0MBIN 的抑制剂(优选为地西卢定)，和/或TSPO的调节剂(优选选自氟硝西泮和替马西泮)，和 /或YES 1的抑制剂(优选为达沙替尼)。在其他实施方案中，所述附加的调节突触功能的药物选自与由选自下列的基因编 码的蛋白结合或调节该蛋白的活性的一种或多种药物ABAT, ABI1、ABLl、AD0RA2A、AD0RA2B、AKT、AMPK, ANKRA, APBAl、ARHGAP26、ATG5、 BASSOON、BDNF, BECLIN1、BIN1、BK 通道(KCNMA1、KCNMB1)、CACNA1C、CACNA2D3、CACNA2D4、 CADPS2、钙调磷酸酶、钙调蛋白、CASK、CASR、CAST、CBL, CDC2、CDC42、CDC42BPB、CDC42EP3、 CDHl3, CDH2、CDK5、CITRON、CNGB3、皮层肌动蛋白、CRAM、CREB, CRMP, CTNNBU DABU DCC、 DEPDC2、DHFR、DLG2、DYNU DYN3、EDNRA,内吞蛋白、EPHA3、EPHBR、EPHEXIN、EPHRINA、 EPHRINB, ERBB4、ERKU ERK2、FES、FYN、GABBRU GABBR2、GABRA2、GABRG2、GATU GLRAU GEPHYRIN、GIPCl、GIPC2、GLUDl、GRANUPHILIN、GRIA2、GRIA3、GRIDl、GRID2、GRIKl、GRIK2、 GRIN2B、GRIN3A、GRIP、GRM3、GRM5、GRM6、GRM7、GRM8、HOMER、HTRlB、HTRlD、KALIRIN、KCNA2、 KCHIPl、KCHIP2. 2、KCND2、KCNJ3、KCNJl2, KTNl、KYNU, LYN、MAML3、MINTl、MUCl、MUNCl3, MUNC18A、MY06、MYOL, NAVl、NBEA, NCAMl、NCKl、NCK2、NETRIN1、NFKBl、NGEF, NGF, NGFR、 NIL16、NLGNl、N0C2、NOSl、NOTCHl、N0TCH2、N0TCH3、NPC1、NPC2、NPIST, NRG3、NRP1、NRP2、 NRX3、NTF3、NTF5、NffASP, OPCML, OPRKU PAK6、PAK7、PARI、PARK2、PDE 11A、PDE3A/3B、 PDE4A/4B/4D、PI3K、PIAS1、PICALM、PICK1、PIP5K、PKA、PKCA、PLD2、PLEXA1、PP1C、PPFIBP1、 PRKG1、PSD95、PTN、PTPRF、PI2、RAB3B、RABPHILIN、RAC1、RAP1、RAS、RASGRF2、RBPJ、REELIN、 RGNEF、RHOA、RHOG、RIM2、RIMSl、RIMS2、R0B02、R0CK2、RPH3AL、SACMlL、SAPAP、SCNlA、SCNlB、 SEC24D、SEMA3A、SEMA3C、SEMA3E、SEMA4C、SIAH1A、SLC12A1、SLC12A2、SLC12A5、SLC1A2、 SLC6A1、SLC6A18、SLC9A1、SLITl、SNAP25、S0RBS2、SRC、SRGAP3、STX2、STXBP6、SUM1、SV2C、 突触泡磷酸酶、突触融合蛋白 1A、SYT12、TACE, TBRU TRIO、TRKB, TR0MBIN、TSP0、UBE2A、 ULK4、UNC13C、UNC5C、VAMP2、VAMP5、VELI、粘着斑蛋白、WASPIP、WAVE、WffOX, YAP 和 YES 1。本发明人已经确立，上述药物和药物组合提供了改进和协同的生物学效应，使得 引起AD和相关病症的功能性调节异常得到有效校正或正常化。上面提到的化合物名称与它们的CAS编号一起列于下面的表中。正如前面讨论过 的，应该理解，本发明涵盖了上述化合物及其任何可药用盐、水合物、酯、醚、异构体、外消旋 物、缀合物或前体药物的使用。可以制备前体药物(例如通过将药物与适合的载体偶联) 以提供对治疗的药物动力学参数的更好的控制。表1
药物名称CAS编号阿坎酸77337-76-9
权利要求
1.一种组合物，其包含至少两种化合物的组合，所述化合物选自唑尼沙胺、二羟丙茶 碱、他达拉非、阿加曲班、阿坎酸、西那卡塞、特比萘芬、西洛他唑、巴氯芬、苯乙双胍、氨氯地 平和磺胺异噁唑，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于同时、单独或顺序给药。
2.一种组合物，其包含至少两种化合物的组合，所述化合物选自唑尼沙胺、二羟丙茶 碱、他达拉非、阿加曲班、阿坎酸、西那卡塞、特比萘芬、西洛他唑、巴氯芬、苯乙双胍、氨氯 地平和磺胺异噁唑，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，其中所述组合物改善在 神经变性疾病中改变的突触功能，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病(AD)、帕金森病 (PD)、肌萎缩性侧索硬化(ALQ和多发性硬化(MS)。
3.权利要求1的组合物，其包含至少两种化合物的组合，所述化合物选自唑尼沙胺、二 羟丙茶碱、他达拉非、阿加曲班、阿坎酸、西那卡塞、特比萘芬、西洛他唑、巴氯芬、苯乙双胍、 氨氯地平和磺胺异噁唑，或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于治疗阿尔茨海 默病(AD)。
4.一种组合物，其包含下述药物组合中的至少一种，用于组合、单独或顺序给药 -AMH(的调节剂(优选为苯乙双胍)和钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)，-AMH(的调节剂(优选为苯乙双胍)和GABA能和谷氨酸能受体的调节剂(优选为阿坎酸)，-AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)和EDNRA内皮素受体的拮抗剂(优选为磺胺异噁唑)，-GABA能和谷氨酸能受体的调节剂(优选为阿坎酸)和EDNRA内皮素受体的拮抗剂(优 选为磺胺异噁唑)，-钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)和EDNRA内皮素受体 的拮抗剂(优选为磺胺异噁唑)，-GABA能和谷氨酸能受体的调节剂(优选为阿坎酸)和PDE3A/;3B和PDE4A/4B磷酸二 酯酶的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为西洛他唑)，-钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)和腺苷受体AD0RA2B 的调节剂(优选为二羟丙茶碱)，-钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)和凝血酶受体PARI 的抑制剂(优选为阿加曲班)，-AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)和腺苷受体AD0RA2B的调节剂(优选为二羟丙茶碱)，-AMPK的调节剂(优选为苯乙双胍)和PDE3A/;3B和PDE4A/4B磷酸二酯酶的抑制剂和 BK通道的活化剂(优选为西洛他唑)，-PDEllA和PDE4A、PDE5A磷酸二酯酶的抑制剂(优选为他达拉非)和PDE3A/;3B和 PDE4A/4B磷酸二酯酶的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为西洛他唑)，或-钠通道SCNlA的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为唑尼沙胺)和PDE3A/;3B和 PDE4A/4B磷酸二酯酶的抑制剂和BK通道的活化剂(优选为西洛他唑)。
5.权利要求1的组合物，其用于在需要的对象中治疗阿尔茨海默病或相关病症，其中所述组合物包含下述药物组合中的至少一种，用于组合、单独或顺序给药 -苯乙双胍和唑尼沙胺， -苯乙双胍和阿坎酸， -苯乙双胍和磺胺异噁唑， -阿坎酸和磺胺异噁唑， -唑尼沙胺和磺胺异噁唑， -阿坎酸和西洛他唑， -阿坎酸和唑尼沙胺， -阿坎酸和西洛他唑， -唑尼沙胺和二羟丙茶碱， -唑尼沙胺和阿加曲班， -苯乙双胍和二羟丙茶碱， -苯乙双胍和西洛他唑， -他达拉非和西洛他唑，或 -唑尼沙胺和西洛他唑。
6.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种调节突触功能 的药物，用于组合、单独或顺序使用。
7.权利要求6的组合物，其中所述至少一种调节突触功能的药物选自ABAT的抑制剂 (优选为氨己烯酸)；和/或ABLl的抑制剂(优选为伊马替尼)；和/或CACNA2D3的抑制 剂(优选为普瑞巴林)；和/或CASR的调节剂(优选为西那卡塞)；和/或CNGB3的调节 剂(优选为阿米洛利)；和/或DHFR的抑制剂(优选为氨苯喋啶)，和/或EPHA3的抑制剂 (优选为达沙替尼)，和/或GABRA2的调节剂(优选选自苯巴比妥和氨曲南)，和/或GRIKl 的拮抗剂(优选为托吡酯)，和/或HTRlB和HTRlD的调节剂(优选选自麦角胺和依来曲普 坦)，和/或KCND2的拮抗剂(优选为利多卡因)，和/或KCNMAl的调节剂(优选为氯唑沙 宗)，和/或NOSl的调节剂(优选选自酮替芬和丙硫氧嘧啶)，和/或NRP2的抑制剂(优 选为哌加他尼)，和/或OPCML的调节剂(优选为阿芬太尼)，和/或OPRKl的调节剂(优 选选自丁丙诺啡和喷他佐辛)，和/或PDE4D的抑制剂(优选为米力农)，和/或PRKGl的 活化剂(优选为硝普纳)，和/或RHOA的调节剂(优选为阿仑膦酸盐)，和/或SCN1A/B的 抑制剂(优选为磷苯妥英)，和/或SLC6A1的抑制剂(优选为噻加宾)，和/或SLC9A1的 调节剂(优选为布克力嗪)，和/或SLC12A1的抑制剂(优选为布美他尼)，和/或TR0MBIN 的抑制剂(优选为地西卢定)，和/或TSPO的调节剂(优选选自氟硝西泮和替马西泮)，和 /或YESl的抑制剂(优选为达沙替尼)。
8.权利要求6的组合物，其中所述至少一种调节突触功能的药物选自与由选自下列的 基因编码的蛋白结合或调节该蛋白的活性的一种或多种药物ABAT、ABI1、ABLl、AD0RA2A、 AD0RA2B、AKT、AMPK, ANKRA, APBAl、ARHGAP26、ATG5、BASSOON、BDNF, BECLIN1、BINl、BK 通 道(KCNMA1、KCNMB1)、CACNA1C、CACNA2D3、CACNA2D4、CADPS2、钙调磷酸酶、钙调蛋白、CASK、 CASR、CAST、CBL, CDC2、CDC42、CDC42BPB、CDC42EP3、CDH 13、CDH2、CDK5、CITRON、CNGB3、皮 层肌动蛋白、CRAM、CREB、CRMP、CTNNBl、DABl、DCC、DEPDC2、DHFR、DLG2、DYNl、DYN3、内吞蛋 白、EDNRA、EPHA3、EPHBR、EPHEXIN、EPHRINA、EPHRINB、ERBB4、ERKl、ERK2、FES、FYN、GABBRl、GABBR2、GABRA2、GABRG2、GAT1、GLRAl、GEPHYRIN、GIPCl、GIPC2、GLUD1、GRANUPHILIN、GRIA2、 GRIA3、GRIDl、GRID2、GRIKl、GRIK2、GRIN2B、GRIN3A、GRIP、GRM3、GRM5、GRM6、GRM7、GRM8、 HOMER、HTRlB、HTRlD、KALIRIN、KCNA2、KCHIPl、KCHIP2. 2、KCND2、KCNJ3、KCNJ12、KTNl、KYNU, LYN、MAML3、MINTl、MUCl、MUNCl3, MUNC18A、MY06、MYOL, NAVl、NBEA, NCAMl、NCKl、NCK2、 NETRIN1、NFKBl、NGEF,NGF,NGFR、NIL16、NLGNl、N0C2、NOSl、NOTCHl、N0TCH2、N0TCH3、NPCl、 NPC2、NPIST, NRG3、NRP1、NRP2、NRX3、NTF3、NTF5、NWASP, OPCML, OPRKl、PAK6、PAK7、PARI、 PARK2、PDEl 1A、PDE3A/3B、PDE4A/4B/4D、PI3K、PIASl、PICALM、PICKl、PIP5K、PKA, PKCA, PLD2、PLEXAl、PP1C、PPFIBP1、PRKGl、PSD95、PTN、PTPRF, PYK2、RAB3B、RABPHILIN、RACl、 RAPl、RAS、RASGRF2、RBPJ, REELIN、RGNEF, RHOA, RHOG, RIM2、RIMSl、RIMS2、R0B02、R0CK2、 RPH3AL、SACM1L、SAPAP, SCN1A、SCN1B、SEC24D、SEMA3A、SEMA3C、SEMA3E、SEMA4C、SIAH1A、 SLC12A1、SLC12A2、SLC12A5、SLC1A2、SLC6A1、SLC6A18、SLC9A USLITU SNAP25、S0RBS2、SRC、 SRGAP3、STX2、STXBP6、SUMl、SV2C、突触泡磷酸酶、突触融合蛋白 1A、SYT12、TACE, TBRl、 TRIO、TRKB、TROMBIN、TSPO、UBE2A、ULK4、UNC 13C、UNC5C、VAMP2、VAMP5、VELI、粘着斑蛋白、 WASPIP、WAVE、WffOX, YAP 禾口 YESl。
9.前述权利要求任一项的组合物，其中组合物进一步包含至少一种调节血管生成的药 物，用于组合、单独或顺序使用。
10.权利要求9的组合物，其中所述至少一种调节血管生成的药物选自沙丁胺醇、阿仑 膦酸盐、安贝生坦、氨基己酸、巴柳氮、贝卡普勒明、卡麦角林、氯吡格雷、双氢麦角胺、依普 利酮、非诺多泮、乙酸氟氢可的松、吉非罗齐、橙皮素、来氟米特、L-组氨酸、碘赛罗宁、马立 马司他、美洛昔康、米帕林、醋甲唑胺、甲巯咪唑、孟鲁司特、奈替米星、硝酸甘油、苯基丁酸、 乙胺嘧唆、舒尼替尼、硫乙拉嗪、替罗非班、拓扑替康、阿糖腺苷和华法林。
11.前述权利要求任一项的组合物，其中组合物进一步包含至少一种调节细胞应激反 应的药物，用于组合、单独或顺序使用。
12.权利要求11的组合物，其中所述至少一种调节细胞应激反应的药物选自阿拉伯糖 醇、甘露醇、间羟胺、奥美拉唑、丙胺卡因、雷帕霉素、利福布汀、硫鸟嘌呤和海藻糖。
13.前述权利要求任一项的组合物，其包含可药用的载体或赋形剂。
14.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物重复地给药于对象。
15.一种生产用于治疗阿尔茨海默病或相关病症的药物的方法，所述方法包括测试候 选药物对突触功能的活性以及选择改善突触功能的候选药物的步骤。
16.权利要求15的方法，其包括确定所述候选药物是否与权利要求8中定义的基因或 蛋白结合或调节该基因或蛋白的活性。
17.—种生产用于治疗阿尔茨海默病或相关病症的组合物的方法，所述方法包括制备 调节突触功能的药物和调节血管发生或细胞应激反应的药物的组合，用于向需要的对象同 时、单独或顺序给药。
18.一种治疗阿尔茨海默病或相关病症的方法，所述方法包括向需要的对象同时、单独 或顺序给药调节突触功能的药物和调节血管发生或细胞应激反应的药物。
19.一种组合物，其至少包含唑尼沙胺和阿坎酸或其盐或前体药物或衍生物或持续释 放制剂，用于同时、单独或顺序给药。
20.一种组合物，其至少包含唑尼沙胺和/或阿坎酸或其盐或前体药物或衍生物或持续释放制剂，用于治疗阿尔茨海默病或相关病症。
全文摘要
本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病和相关病症的组合物和方法。更具体来说，本发明涉及调节突触功能以治疗所述疾病的组合疗法。
文档编号A61K31/42GK102065858SQ200980122702
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月29日 优先权日2008年4月29日
发明者丹尼尔·科恩, 伊利亚·楚马科夫, 奥克萨纳·盖拉斯门科, 娜莎莉·肖莱, 谢尔盖·纳比罗钦 申请人:法奈科斯公司