具有生物可吸收层的支架的制作方法

专利名称：具有生物可吸收层的支架的制作方法
具有生物可吸收层的支架交叉参照本申请要求2008年4月17日提交的美国临时申请号61/045，928、和2008年10 月10日提交的美国临时申请号61/104，669的利益。在此将这些申请的内容全部引入作为参考。本申请涉及2007年4月17日提交的美国临时申请号60/912，408、2007年4 月17日提交的美国临时申请号60/912，394、2007年10月19日提交的美国临时申请号 60/981，445、和2009年4月17日提交的美国临时申请名称为具有生物可吸收层的支架，代 理人文案号(Attorney Docket)No. 3沈95-704_108。在此将这些申请的内容全部引入作为参考。
背景技术：
药物洗脱支架是用来处理裸支架的缺点，即治疗再狭窄并促进经PCI/支架术开 放堵塞后的血管愈合。目前一些药物洗脱支架随着时间的过去可在脉管内具有物理、化学 和治疗的遗迹。其他的支架虽然可具有较少的遗迹，但对厚度、展开灵活性、进入难于处理 的伤口、和血管壁侵入极小化均不是最佳化的。发明概述本发明涉及形成支架的方法，包括在基材上的粉末形式的生物可吸收性聚合物和 药剂或生物制剂。期望地，药物洗脱支架在预定时期后在脉管中具有最低的物理、化学和治疗遗迹。 这段时期是基于在通过PCI/支架术打开阻塞后该脉管的有效愈合(目前主流临床医师认 为是6-18个月)。期望地，为了(a)展开的灵活性，(b)进入小脉管，(C)最少化侵入管壁和血液，药 物洗脱支架也具有极小的横截面厚度。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所 述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括一种或多种活性剂；其 中至少部分活性剂是结晶形式。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所 述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前 药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式。在一些实施方案中，该装置具有至少一层由所述药剂晶体颗粒占有的三维物理空 间所确定的药剂层，且所述三维物理空间不含有聚合物。在一些实施方案中，在所述三维物 理空间所确定的所述至少一层药剂层中的至少一些晶体颗粒与聚合物层中存在的聚合物 颗粒相接触，所述聚合物层邻近于由所述不含有聚合物的三维空间所确定的所述至少一层 药剂层。在一些实施方案中，所述复数层包括包含第一种生物可吸收性聚合物的第一聚合 物层和包含第二种生物可吸收性聚合物的第二聚合物层，其中所述包含所述药剂的至少一 层位于所述第一聚合物层和所述第二聚合物层之间。在一些实施方案中，第一种和第二种生物可吸收性聚合物是相同的聚合物。在一些实施方案中，第一种和第二种生物可吸收性 聚合物是不同的。在一些实施方案中，第二聚合物层具有至少一个与所述药剂层中所述药 剂的至少一个颗粒接触的点，且所述第二聚合物层具有至少一个与所述第一聚合物层接触 的点。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴；和所述第二聚合物层具有沿着所述支 架纵向的第二聚合物层部分，其中所述第二层部分不接触所述药剂的颗粒。在一些实施方 案中，该装置具有至少一层由所述药剂晶体颗粒占有的三维物理空间所确定的药剂层，且 所述三维物理空间不含有聚合物。在一些实施方案中，该支架包括至少一个具有沿着所述支架纵轴的支柱长度的支 柱，其中所述第二层部分基本上沿着所述支柱的长度延伸。在一些实施方案中，该支架具有 沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二层部分基本上沿着所述的支架长度延伸。在一些实施方案中，该支架包括至少五个支柱，每个支柱具有沿着所述支架纵轴 的支柱长度，其中所述第二层部分基本上沿着至少两个支柱的基本支柱长度延伸。在一些 实施方案中，该支架包括至少五个支柱，每个支柱具有沿着所述支架纵轴的支柱长度，其中 所述第二层部分基本上沿着至少三个支柱的基本支柱长度延伸。在一些实施方案中，该支 架包括至少五个支柱，每个支柱具有沿着所述支架纵轴的支柱长度，其中所述第二层部分 基本上沿着至少四个支柱的基本支柱长度延伸。在一些实施方案中，该支架包括至少五个 支柱，每个支柱具有沿着所述支架纵轴的支柱长度，其中所述第二层部分基本上沿着所有 所述至少五个支柱的基本支柱长度延伸。在一些实施方案中，该支架具有沿着所述支架纵 轴的支架长度，且所述第二层部分基本上沿着所述的支架长度延伸。在一些实施方案中，该支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二层部 分沿着至少50%的所述支架长度延伸。在一些实施方案中，该支架具有沿着所述支架纵轴 的支架长度，且所述第二层部分沿着至少75 %的所述支架长度延伸。在一些实施方案中，该 支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二层部分沿着至少85%的所述支架长度 延伸。在一些实施方案中，该支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二层部分沿 着至少90%的所述支架长度延伸。在一些实施方案中，该支架具有沿着所述支架纵轴的支 架长度，且所述第二层部分沿着至少99 %的所述支架长度延伸。在一些实施方案中，层压涂层具有总的厚度且所述第二聚合物层部分具有厚度约 0.01%至约10%的所述层压涂层的总厚度。在一些实施方案中，层压涂层具有总的厚度且 所述水平线的第二聚合物层部分具有厚度约至约5%的所述层压涂层的总厚度。在一 些实施方案中，层压涂层具有总的厚度约5 μ m至约50 μ m且所述水平线的第二聚合物层部 分具有厚度约0. 001 μ m至约5 μ m。在一些实施方案中，层压涂层具有总的厚度约10 μ m至 约20 μ m且所述第二聚合物层部分具有厚度约0. 01 μ m至约5 μ m。在一些实施方案中，层压涂层为按体积计至少25 %的药剂。在一些实施方案中，层 压涂层为按体积计至少35%的药剂。在一些实施方案中，层压涂层为按体积计约50%的药 剂。在一些实施方案中，至少部分药剂存在于由所述聚合物形成的一个或多个相位所 分开的相位中。在一些实施方案中，药剂为至少50%的晶体。在一些实施方案中，药剂为至少
1975%的晶体。在一些实施方案中，药剂为至少90%的晶体。在一些实施方案中，药剂为至少 95%的晶体。在一些实施方案中，药剂为至少99%的晶体。在一些实施方案中，该支架具有支架纵向长度和涂层具有沿着所述支架纵向长度 的涂层外表面，其中所述涂层包括在所述涂层外表面下的涂层中存在晶体形式的药剂。在 一些实施方案中，该支架具有支架纵向长度和涂层具有沿着所述支架纵向长度的涂层外表 面，其中所述涂层包括在所述涂层外表面下的一直到至少1 μ m涂层中存在的晶体形式的 药剂。在一些实施方案中，该支架具有支架纵向长度和涂层具有沿着所述支架纵向长度的 涂层外表面，其中所述涂层包括在所述涂层外表面下的一直到至少5 μ m涂层中存在的晶 体形式的药剂。在一些实施方案中，该涂层显示X射线光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。在一 些实施方案中，涂层显示拉曼光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。在一些实施方案中，该 涂层显示差示扫描量热法(DSC)曲线，展示存在晶体形式的所述药剂。权利要求36-38的 装置，其中所述涂层显示广角X射线散射(WAXQ光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。在 一些实施方案中，该涂层显示广角辐射散射光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。在一些实 施方案中，该涂层显示红外线(IR)光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层与基本上沿着所述支架长度的支架共形(conformal)。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层与沿着至少75%的所述支架长度的支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支 架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中所述涂层与沿着至少85%的所述支架长度的 支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层与沿着至少90%的所述支架长度的支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支 架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中所述涂层与沿着至少95%的所述支架长度的 支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层与沿着至少99%的所述支架长度的支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的多个支柱，其中 所述涂层与至少50%的所述支柱共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所 述支架纵轴的多个支柱，其中所述涂层与至少75%的所述支柱共形。在一些实施方案中，该 支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的多个支柱，其中所述涂层与至少90%的所述支柱 共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的多个支柱，其中所述 涂层与至少99%的所述支柱共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支 架纵轴的支架长度，其中电子显微镜学检查该装置显示所述涂层与沿着至少90%的所述支 架长度所述支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层具有基本上沿着所述支架长度的基本均勻的厚度。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层具有沿着至少75%的所述支架长度的基本均勻的厚度。在一些实施方案中，该支 架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中所述涂层具有沿着至少95%的所述 支架长度的基本均勻的厚度。
在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层具有由沿着所述支架纵轴多个点测量的涂层厚度值计算平均值所确定的平均厚 度；其中沿着支架纵轴任何点测量的涂层厚度为约75%至约125%的所述平均厚度。在一 些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中所述涂层具有 由沿着所述支架纵轴多个点测量的涂层厚度值计算平均值所确定的平均厚度；其中沿着支 架纵轴任何点测量的涂层厚度为约95%至约105%的所述平均厚度。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中第 一层包括第一种生物可吸收性聚合物、第二层包括药剂、第三层包括第二种生物可吸收性 聚合物、第四层包括药剂、和第五层包括第三种生物可吸收性聚合物，其中药剂选自雷帕霉 素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐，且其中至少部分药剂是结晶形式。在一些实施方案中，所述第一种生物可吸收性聚合物、所述第二种生物可吸收性 聚合物和所述第三种生物可吸收性聚合物中的至少两种是相同的聚合物。在一些实施方案 中，第一种生物可吸收性聚合物、第二种生物可吸收性聚合物和第三种生物可吸收性聚合 物是相同的聚合物。在一些实施方案中，所述第一种生物可吸收性聚合物、所述第二种生物 可吸收性聚合物和所述第三种生物可吸收性聚合物中的至少两种是不同的聚合物。在一些 实施方案中，第一种生物可吸收性聚合物、所述第二种生物可吸收性聚合物和所述第三种 生物可吸收性聚合物是不同的聚合物。在一些实施方案中，第三层具有至少一个与所述第二层中所述药剂颗粒接触的 点；和所述第三层具有至少一个与所述第一层接触的点。在一些实施方案中，第一种聚合物、第二种聚合物、和第三种聚合物中的至少两种 是相同的聚合物，和其中所述相同的聚合物包括PLGA共聚物。在一些实施方案中，第三种 聚合物的体外溶出度高于第一种聚合物的体外溶出度。在一些实施方案中，第三种聚合物 为约40 60至约60 40比率的PLGA共聚物，和第一种聚合物为约70 30至约90 10 比率的PLGA共聚物。在一些实施方案中，第三种聚合物为分子量约IOkD的PLGA共聚物， 和第二种聚合物为分子量约19kD的PLGA共聚物。在一些实施方案中，测量所述聚合物的体外溶出度包括用洗脱介质接触该装置， 并在一个或多个选定的时间点测定聚合物的重量损失。在一些实施方案中，测量所述聚合 物的体外溶出度包括用洗脱介质接触该装置，并在一个或多个选定的时间点测定聚合物的
重量损失。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的涂层，所述涂层包括第一种生 物可吸收性聚合物、第二种生物可吸收性聚合物；和选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似 物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式，和其中第一种聚合物的体外溶 出度高于第二种聚合物的体外溶出度。在一些实施方案中，第一种聚合物为约40 60至约60 40比率的PLGA共聚物， 和第二种聚合物为约70 30至约90 10比率的PLGA共聚物。在一些实施方案中，第一 种聚合物为分子量约IOkD的PLGA共聚物，和第二种聚合物为分子量约19kD的PLGA共聚 物。在一些实施方案中，测量所述聚合物的体外溶出度包括用洗脱介质接触该装置，并在一 个或多个选定的时间点测定聚合物的重量损失。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所
21述层的至少一层包括第一种生物可吸收性聚合物，所述层的至少一层包括第二种生物可吸 收性聚合物，和所述层的至少一层包括一种或多种活性剂；其中至少部分活性剂是结晶形 式，和其中第一种聚合物的体外溶出度高于第二种聚合物的体外溶出度。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所 述层的至少一层包括第一种生物可吸收性聚合物，所述层的至少一层包括第二种生物可吸 收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、 和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式，和其中第一种聚合物的体外溶出度高于第二 种聚合物的体外溶出度。在一些实施方案中，第一种聚合物为约40 60至约60 40比率的PLGA共聚物， 和第二种聚合物为约70 30至约90 10比率的PLGA共聚物。在一些实施方案中，第一 种聚合物为分子量约IOkD的PLGA共聚物，和第二种聚合物为分子量约19kD的PLGA共聚 物。在一些实施方案中，测量体外溶出度包括用洗脱介质接触该装置，并在一个或多个选定 的时间点测定聚合物的重量损失。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所 述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，所述层的至少一层包括第一种活性剂和所述层 的至少一层包括第二种活性剂；其中至少部分第一种和/或第二种活性剂是结晶形式。在一些实施方案中，生物可吸收性聚合物选自PLGA、PGA聚(乙交酯)、LPLA聚 (1-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e_己内酯)PD0、聚(二氧戊环)PGA-TMC、 85/15DLPLG ρ (dl-丙交酯-共-乙交酯),75/25 DLPL、65/35 DLPLG,50/50 DLPLG、TMC 聚 (碳酸三甲酯)、P(CPP:SA)聚(1，3_双-对-(羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸)。在一些 实施方案中，聚合物包括两种或更多种聚合物的紧密混合物。在一些实施方案中，第一种和第二种活性剂独立地选自药剂和活性生物制剂。在一些实施方案中，该支架是不锈钢材料形成的。在一些实施方案中，该支架是包 括钴铬合金材料形成的。在一些实施方案中，该支架由包括以下重量百分比的材料形成约 0. 05 至约 0. 15C、约 1. 00 至约 2. OOMn、约 0. 04Si、约 0. 03P、约 0. 3S、约 19. 0 至约 21. OCr、约 9. 0至约11. ONi、约14. 0至约16. 00W、约3. (Fe、和Bal. Co。在一些实施方案中，该支架由包 括至多以下重量百分比的材料形成约0. 025C、约0. 15Mn、约0. 15Si、约0. 015P、约0. 01S、 约 19. 0 至约 21. OCr、约 33 至约 37Ni、约 9. 0 至约 10. 5Mo、约 1. OFe、约 1. OTi、和 Bal. Co。 在一些实施方案中，该支架是由包括L605合金材料形成的。在一些实施方案中，该支架具有厚度为约50%至约90%的所述装置的总厚度。在 一些实施方案中，该装置具有厚度为约20 μ m至约500 μ m。在一些实施方案中，该装置具有 厚度为约90 μ m或更小。在一些实施方案中，层压涂层具有厚度为约5μπι至约50μπι。在 一些实施方案中，层压涂层具有厚度为约10 μ m至约20 μ m。在一些实施方案中，该支架具 有厚度为约50 μ m至约80 μ m。本文提供一种装置，包括支架，其中该支架由包括以下重量百分比的材料形 成0. 05-0. 15C、1. 00-2. 00Μη、0· 040Si、0. 030Ρ、0· 3S、19. 00—21. 00Cr、9. 00—11. 00Ni、 14. 00-16. 00W、3. 0(Fe、和Bal. Co ；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中第一层包 括第一种生物可吸收性聚合物、第二层包括药剂、第三层包括第二种生物可吸收性聚合物、 第四层包括药剂、和第五层包括第三种生物可吸收性聚合物，其中药剂选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐，其中至少部分药剂是结晶形式，和其中所述第一种聚 合物、第二种聚合物和第三种聚合物中的至少一种包括PLGA共聚物。在一些实施方案中，该装置具有药剂含量为约0.5 μ g/mm至约20 μ g/mm。在一些 实施方案中，该装置具有药剂含量为约8 μ g/mm至约12 μ g/mm。在一些实施方案中，该装置 具有药剂含量为约5 μ g至约500 μ g。在一些实施方案中，该装置具有药剂含量为约100 μ g 至约160 μ g。在一些实施方案中，该装置具有药剂含量为约IOOyg至约160 μ g。本文提供制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述 方法包括(a)提供支架；(b)在所述支架上形成复数层以在所述支架上形成所述层压涂 层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括一种或多种 活性剂；其中至少部分活性剂是结晶形式。本文提供制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述 方法包括(a)提供支架；(b)形成复数层以在所述支架上形成所述层压涂层；其中所述层 的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍 生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式。本文提供制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述 方法包括(a)提供支架；(b)形成复数层以在所述支架上形成所述层压涂层；其中所述层 的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍 生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式，其中所述方法包括 形成至少一个由所述药剂晶体颗粒占有的三维物理空间所确定的药剂层，且所述三维物理 空间不含有聚合物。本文提供制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述 方法包括(a)提供支架；(b)通过第一孔排出干粉末形式的至少一种药剂和/或至少一种 活性生物制剂；(c)形成包含至少一种超临界流体溶剂和至少一种聚合物的超临界或接近 超临界的流体溶液，并通过第二孔在足以形成聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临界或 接近超临界的流体溶液；(d)将聚合物与药剂和/或活性生物制剂颗粒沉积在所述基材上， 其中在基材与聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势，从而形成所述涂层； 和(e)在基本上不会改变所述药剂形态和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述聚合 物。在一些实施方案中，步骤(b)包括排出选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水 合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式。在一些实施方案中，步骤(c)包括形 成生物可吸收性聚合物的固体颗粒。在一些实施方案中，步骤(e)包括形成具有沿着所述装置水平轴的长度的聚合物 层，其中所述聚合物层具有沿着所述长度的层部分，其中所述层部分不含有药剂。在一些实施方案中，步骤(e)包括用致密流体接触所述聚合物。在一些实施方案 中，步骤(e)包括在温度约5°C 150°C和压力约IOpsi (磅/平方英寸)至约500psi下 用致密流体接触所述聚合物一段时间。在一些实施方案中，步骤(e)包括在温度约25°C 95°C和压力约25psi至约IOOpsi下用致密流体接触所述聚合物一段时间。在一些实施方 案中，步骤(e)包括在温度约50°C 85°C和压力约35psi至约65psi下用致密流体接触所 述聚合物一段时间。
本文提供制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述 方法包括(a)提供支架；(b)形成包含至少一种超临界流体溶剂和第一种聚合物的超临界 或接近超临界的流体溶液，在足以形成所述第一种聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临 界或接近超临界的流体溶液，将所述第一种聚合物颗粒沉积在所述支架上，其中在该支架 和第一种聚合物之间保持电势，和烧结所述第一种聚合物；(c)以干粉末形式将药剂颗粒 沉积在所述支架上，其中在该支架和所述药剂颗粒之间保持电势；和(d)形成包含至少一 种超临界流体溶剂和第二种聚合物的超临界或接近超临界的流体溶液，并在足以形成所述 第二种聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临界或接近超临界的流体溶液，其中在该支架 和第二种聚合物之间保持电势，和烧结所述第二种聚合物。在一些实施方案中，步骤(C)和步骤(d)重复至少一次。在一些实施方案中，步骤 (c)和步骤(d)重复2 20次。在一些实施方案中，药剂选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和 盐；其中至少部分药剂是结晶形式。在一些实施方案中，第一种和第二种聚合物是生物可吸 收的。在一些实施方案中，步骤(d)包括形成具有沿着所述装置的水平轴长度的聚合物 层，其中所述聚合物层具有沿着所述长度的层部分，其中所述层部分不含有药剂。在一些实施方案中，烧结所述第一种和/或烧结所述第二种聚合物，包括用致密 流体接触所述第一种和/或第二种聚合物。在一些实施方案中，接触步骤进行约1分钟至约60分钟的时期。在一些实施方案 中，接触步骤进行约10分钟至约30分钟的时期。在一些实施方案中，在所述聚合物颗粒和或药剂颗粒与所述支架之间保持所述电 势，包括保持电压为约5千伏(kvolts)至约100千伏。在一些实施方案中，在所述聚合物 颗粒和或药剂颗粒与所述支架之间保持所述电势，包括保持电压为约20千伏至约30千伏。本文提供一种由包括如本文所述方法所制备的装置。本文提供一种治疗受试者的方法，包括在所述受试者体腔内递送如本文所述的装置。本文提供一种治疗受试者的方法，包括在所述受试者体内递送装置，所述装置 包括支架，其中该支架由包括以下重量百分比的材料形成0. 05-0. 15CU.00-2. OOMn, 0. 040Si、0. 030Ρ、0· 3S、19. 00-21. 00Cr、9. 00-11. OONi,14. 00-16. 00W、3. OOFe,和 Bal. Co ；
和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中第一层包括第一种生物可吸收性聚合物、第 二层包括药剂、第三层包括第二种生物可吸收性聚合物、第四层包括药剂、和第五层包括第 三种生物可吸收性聚合物，其中药剂选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和 盐，其中至少部分药剂是结晶形式，和其中所述第一种聚合物、第二种聚合物和第三种聚合 物中的至少一种包括PLGA共聚物。在一些实施方案中，该装置具有药剂含量为约0.5 μ g/mm至约20 μ g/mm。在一些 实施方案中，该装置具有药剂含量为约8 μ g/mm至约12 μ g/mm。在一些实施方案中，该装 置具有药剂含量为约IOOyg至约160 μ g。在一些实施方案中，该装置具有药剂含量为约 120 μ g 至约 150 μ go在一些实施方案中，该装置具有初始药剂量，且通过所述装置递送至所述受试者血管壁组织的药剂量高于通过具有与所述装置初始药剂含量相同的初始药剂含量的常规 药物洗脱支架所递送的药剂量。在一些实施方案中，通过所述装置递送至所述受试者血管 壁组织的药剂量至少大于通过所述常规药物洗脱支架递送至所述受试者血管壁组织的药 剂量的25%以上。在一些实施方案中，该方法包括治疗所述受试者的血管再狭窄。在一些 实施方案中，受试者选自猪、兔子和人类。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约5 %至约25 %的药剂在该装置用洗脱介质接触后一天被洗脱；15 %至约45 %的药剂在 该装置用洗脱介质接触后7天被洗脱；约25%至约60%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 14天被洗脱；约35%至约70%的药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；和约40% 至约100%的药剂在该装置用洗脱介质接触后观天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约7 %至约15 %的药剂在该装置用洗脱介质接触后一天被洗脱；25 %至约35 %的药剂在 该装置用洗脱介质接触后7天被洗脱；约35%至约55%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 14天被洗脱；约45%至约60%的药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；和约50% 至约70%的药剂在该装置用洗脱介质接触后观天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示至少5%的药剂在该装置用洗脱介质接触后一天被洗脱；至少15%的药剂在该装置用洗 脱介质接触后7天被洗脱；至少25%的药剂在该装置用洗脱介质接触后14天被洗脱；至少 30%的药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；至少40%的药剂在该装置用洗脱介 质接触后观天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约10%的药剂在该装置用洗脱介质接触后一天被洗脱；约30%的药剂在该装置用洗脱 介质接触后7天被洗脱；约45%的药剂在该装置用洗脱介质接触后14天被洗脱；约50%的 药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；约60%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 28天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约10%至约75%的药剂在该装置用洗脱介质接触后第1周洗脱，约25%至约85%的药 剂在第2周洗脱，和约50%至约100%的药剂在第10周洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供图5所示的体外药剂洗脱曲线。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序包括(i)用 包含按体积计5%乙醇的洗脱介质接触该装置，其中介质的PH值为约7. 4，且其中用洗脱介 质接触该装置在温度约37°C ； (ii)在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；(iii)在指 定的时间点除去洗脱介质；和(iv)测定除去的洗脱介质以确定药剂的含量。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序包括(i)用 包含按体积计5%乙醇的洗脱介质接触该装置，其中介质的pH值为约7. 4，且其中用洗脱介 质接触该装置在温度约37°C ； (ii)在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；(iii)在指 定的时间点从洗脱介质中除去所述装置；和(iv)测定洗脱介质以确定药剂的含量。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线在没有搅拌下确定。在一些实施方案中，所述程序进一步包括(ν)通过比较该装置在接触步骤前和 后的重量确定聚合物的重量损失，和调节如步骤(iv)中确定的洗脱至洗脱介质中的药剂 量。在一些实施方案中，在该装置用介质接触90天或以上后，步骤(ν)显示至少50%的聚 合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触90天或以上后，步骤(ν)显 示至少75%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触90天或以上后，步骤(ν)显示至少85% 的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触约90天后，步骤(ν)显 示至少50%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触约90天后， 步骤(ν)显示至少75%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触 约90天后，步骤(ν)显示至少85%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置 用介质接触约90天后，步骤(ν)显示至少95%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案 中，在该装置用介质接触约90天后，步骤(ν)显示高达100%的聚合物释放到介质中。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约至约35%的药剂在该装置用洗脱介质接触后1小时洗脱；5%至约45%的药剂在 该装置用洗脱介质接触后3小时洗脱；约30%至约70%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 1天被洗脱；约40%至约80%的药剂在该装置用洗脱介质接触后3天被洗脱；约50%至约 90%的药剂在该装置用洗脱介质接触后10天被洗脱；约55%至约95%的药剂在该装置用 洗脱介质接触后15天被洗脱；和约60%至约100%的药剂在该装置用洗脱介质接触后20 天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约5%至约25%的药剂在该装置用洗脱介质接触后1小时洗脱；5%至约35%的药剂在 该装置用洗脱介质接触后3小时洗脱；约30%至约65%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 1天被洗脱；约45%至约70%的药剂在该装置用洗脱介质接触后3天被洗脱；约55%至约 85%的药剂在该装置用洗脱介质接触后10天被洗脱；约65%至约85%的药剂在该装置用
26洗脱介质接触后15天被洗脱；和约75%至约100%的药剂在该装置用洗脱介质接触后20 天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供图9中所示的体外药剂洗脱曲线。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序包括(i)用 包含乙醇和磷酸缓冲盐溶液的洗脱介质接触该装置，其中介质的PH值为约7. 4，且其中用 洗脱介质接触该装置在温度约37°C;(ii)在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；(iii) 在指定的时间点除去洗脱介质；和(iv)测定除去的洗脱介质以确定药剂的含量。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序包括(i)用 包含乙醇和磷酸缓冲盐溶液的洗脱介质接触该装置，其中介质的pH值为约7. 4，且其中用 洗脱介质接触该装置在温度约37°C;(ii)在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；(iii) 在指定的时间点从洗脱介质中除去所述装置；和(iv)测定洗脱介质以确定药剂的含量。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线在没有搅拌下确定。在一些实施方案中，所述程序进一步包括(V)通过比较该装置在接触步骤前和 后的重量确定聚合物的重量损失，和调节如步骤iv中确定的洗脱至洗脱介质中的药剂量。 权利要求160的装置，其中在该装置用介质接触90天或以上后，步骤ν显示至少50%的聚 合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触90天或以上后，步骤(ν)显示至少75% 的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触90天或以上后，步骤(ν) 显示至少85%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触约90天 后，步骤(ν)显示至少50%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接 触约90天后，步骤(ν)显示至少75%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装 置用介质接触约90天后，步骤(ν)显示至少85%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案 中，在该装置用介质接触约90天后，步骤(ν)显示至少95%的聚合物释放到介质中。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与聚合物的涂层，其中涂层具有初始药剂量；其中当所述装置递送 至受试者的体腔内时，药剂在受试者的血管壁组织中的递送如下在该装置递送至受试者 体内后一周，约0. 至约35%的初始药剂量递送到受试者的血管壁组织中；和在该装置 递送至受试者体内后两周，约0.5%至约50%的初始药剂量递送到受试者的血管壁组织 中。在一些实施方案中，通过在所述受试者的血管壁组织中加入单独存在的药剂和与 所述聚合物一起递送的药剂，得到递送至受试者的腔内的量。在一些实施方案中，受试者是 人。在一些实施方案中，受试者是猪，并如下确定在受试者的血管壁组织中递送的药 剂量在猪的血管腔内递送该装置；在该装置递送至猪的血管腔内后的预定时期对猪施无 痛致死术并移出装置；测量血管壁组织中递送的药剂量。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性聚合物的涂层，其中涂层具有约1 μ g/mm至约15μ g/mm的初始药剂含量；其中所述装置提供受试者血管壁组织中随时间递送的药剂含 量的曲线下面积(AUC)如下当从该装置递送至受试者体内之时 该装置递送至受试者体 内后一天计算AUC时，约0. 05 ( μ g/mm) *天至约1 ( μ g/mm) *天；当从该装置递送至受试者 体内第一周后开始 该装置递送至受试者体内后第二周计算AUC时，约5(μ g/mm)*天至约 10(μ g/mm)*天；当从该装置递送至受试者体内第二周后开始 该装置递送至受试者体内 后第四周计算AUC时，约10 ( μ g/mm) *天至约20 ( μ g/mm) *天；和AUC最后约40 ( μ g/mm) * 天至约60 (μ g/mm广天。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其 中当所述装置递送至受试者的体腔内时，在该装置递送至受试者的体腔内后90天或以上， 约75%的聚合物从该装置中释放。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其 中当所述装置递送至受试者的体腔内时，在该装置递送至受试者的体腔内后约90天，约 85%的聚合物从该装置中释放。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其 中当所述装置递送至受试者的体腔内时，在该装置递送至受试者的体腔内后约90天，至少 约75%的聚合物从该装置中释放。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其 中当所述装置递送至受试者的体腔内时，在该装置递送至受试者的体腔内后约90天，约 100%的聚合物从该装置中释放。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是猪，并如下确定聚 合物从该装置中释放的量在猪的血管腔内递送该装置；在该装置递送至猪的血管腔内后 的预定时期对猪施无痛致死术并移出装置；和测量聚合物从该装置中释放的量。在一些实施方案中，测量聚合物从该装置中释放的量包括LC/MS/MS测量。在一些 实施方案中，测量从该装置中释放的量包括重量损失测量。在一些实施方案中，重量损失测 量包括测量聚合物在该装置中剩余的量，并从该装置递送至猪血管腔内之前该装置中存在 的初始量减去所述剩余量。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂，其中该装置具有初始药剂含量约1 μ g/mm至约15 μ g/mm; 其中当所述装置递送至受试者体腔内时，所述装置提供从所述装置递送至受试者体腔内60 分钟内的血药浓度，其为类似条件下由常规药物洗脱支架递送至受试者所提供的约至 约50%的血药浓度。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂，其中该装置具有初始药剂含量约1 μ g/mm至约15 μ g/mm;其中当所述装置递送至受试者体腔内时，所述装置提供从所述装置递送至受试者体腔内60 分钟内的血药浓度，其为类似条件下由常规药物洗脱支架递送至受试者所提供的约11%至 约20%的血药浓度。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的涂层；其中所述涂层包括生物 可吸收性聚合物和选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂，其中该 装置具有初始药剂含量约lyg/mm至约15 μ g/mm;其中当所述装置递送至受试者体腔内 时，所述装置提供第一个72小时内从所述装置递送至受试者体腔内的大约相同的血药浓度。在一些实施方案中，第一个72小时期间从所述装置递送至受试者体腔内的血药 浓度保持在75% 125%的从所述装置递送至受试者体腔内遍及第一个72小时内所计算 的平均血药浓度。在一些实施方案中，平均血药浓度为约0. 05ng/mL至约0. 5ng/mL。在一 些实施方案中，在该装置递送至受试者体腔后72小时期间，该装置提供血药浓度的AUC为 约2 (ng/mL)*小时至约20 (ng/mL广小时。在一些实施方案中，在该装置递送至受试者体腔后72小时期间，该装置提供血药 浓度的AUC为约4(ng/mlT小时至约10 (ng/mL)*小时。在一些实施方案中，至少部分药剂 是结晶形式。在一些实施方案中，与常规药物洗脱支架相比，以减少的量提供药剂。在一些 实施方案中，所述层的至少一层包括PLGA生物可吸收性聚合物。在一些实施方案中，在所述装置中的药剂具有至少12个月的货架稳定性。
在一些实施方案中，该装置提供与一级动力学相当的体外药剂洗脱曲线。在一些实施方案中，该装置提供药剂的组织浓度至少两倍于常规支架所提供的组 织浓度。在一些实施方案中，该装置提供药剂的组织浓度与常规支架所提供的组织浓度相 比至少大于5倍。在一些实施方案中，该装置提供药剂的组织浓度与常规支架所提供的组 织浓度相比至少大于25倍。在一些实施方案中，该装置提供药剂的组织浓度与常规支架所 提供的组织浓度相比至少大于100倍。在一些实施方案中，约有50%的所述聚合物在其中所述装置递送至受试者体内的 血管成形术操作后45-90天内吸收。在一些实施方案中，约有75%的所述聚合物在其中所 述装置递送至受试者体内的血管成形术操作后45-90天内吸收。在一些实施方案中，约有 95%的所述聚合物在其中所述装置递送至受试者体内的血管成形术操作后45-90天内吸 收。在一些实施方案中，99 %的所述聚合物在其中所述装置递送至受试者体内的血管 成形术操作后45-90天内被吸收。在一些实施方案中，该装置提供遍于聚合物吸收过程中与常规支架相比减轻的炎症。本文提供治疗受试者的方法，包括在体腔内递送如本文所述的装置。本文提供治疗受试者的方法，包括在受试者体内递送一种装置，所述装置包括支 架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂与聚合物的涂 层，其中涂层具有初始的药剂量；其中所述装置递送至受试者体腔内且药剂在受试者血管 壁组织中如下递送i.在该装置递送至受试者体内后一周，在受试者血管壁组织中递送约 0.05%至约35%的初始药剂量；和ii.在该装置递送至受试者体内后两周，在受试者血管
29壁组织中递送约0. 5%至约50%的初始药剂量。在一些实施方案中，该装置提供遍于聚合物吸收过程中减轻的炎症。在一些实施方案中，通过至少一种XRD、拉曼光谱、红外分析方法、和DSC显示存在结晶。在一些实施方案中，所述支架的近腔表面涂层具有比所述支架的腔表面涂层更大 的厚度。在一些实施方案中，近腔表面涂层与该装置的腔表面涂层的比例是80 20。在一 些实施方案中，近腔表面涂层与该装置的腔表面涂层的比例是75 25。在一些实施方案 中，近腔表面涂层与该装置的腔表面涂层的比例是70 30。在一些实施方案中，近腔表面 涂层与该装置的腔表面涂层的比例是60 40。在一些实施方案中，该支架是冠状支架、血管支架、末梢支架、胆管道(billiarty) 支架、和颅内(intercranial)支架。参考的引入本说明书中提到的所有公布和专利申请书在此引入作为参考，就好像明确和独立 地指明弓I入各个公布或专利申请书作为参考一样。附图简述本发明的新颖特征在所附权利要求中具体地列出。通过参考以下提出的应用本发 明原理的示例性实施方案的详细说明并参考其附图，会更好地理解本发明的特征和优点

图1 支架上的50 50PLGA-酯端基(MW 19kD)聚合物涂料配方测试的生物吸 收性，其通过如本文所述实施例3所提出的20%乙醇/磷酸盐缓冲盐水中聚合物薄膜降解 WpH变化确定。图2 支架上的50 50PLGA-羧端基(MW IOkD) PLGA聚合物涂料配方测试的生 物吸收性，其通过如本文所述实施例3所提出的20%乙醇/磷酸盐缓冲盐水中聚合物薄膜 降解的PH变化确定。图3:支架上的85 15(85%乳酸、15%乙醇酸)PLGA聚合物涂料配方测试的生物 吸收性，其通过如本文所述实施例3所提出的20%乙醇/磷酸盐缓冲盐水中聚合物薄膜降 解的PH变化确定。图4 多种PLGA聚合物涂布薄膜配方测试的生物吸收性，其通过如本文所述实施 例3所提出的20%乙醇/磷酸盐缓冲盐水中聚合物薄膜降解的pH变化确定。图5 涂层支架(PLGA/雷帕霉素涂层)的雷帕霉素洗脱曲线，其中通过静态洗脱 介质5% KOH/水，pH 7.4，37°C经由紫外可见光(UV-Vis)检测方法，如本文所述涂层支架 实施例lib中所述，确定洗脱曲线。图6 涂层支架(PLGA/雷帕霉素涂层)的雷帕霉素洗脱曲线，其中通过静态洗脱 介质5% KOH/水，pH 7.4，37°C经由紫外可见光(UV-Vis)检测方法，如本文所述涂层支架 实施例lib中所述，确定洗脱曲线。图6描述了 ASl和AS2具有统计学上不同的洗脱曲线； AS2和AS2b具有统计学上不同的曲线；ASl和ASlb没有统计学差异；以及AS2和ASl (213) 在35天开始会聚。图6表明涂层厚度不影响从3095聚合物的洗脱速率，但影响从213聚 合物的洗脱速率。图7 涂层支架(PLGA/雷帕霉素涂层)雷帕霉素的洗脱速率，其中静态洗脱曲线 与搅拌的洗脱曲线进行比较，通过洗脱介质水，pH 7.4，37°C经由紫外可见光
30(UV-Vis)检测方法，如本文所述涂层支架实施例lib中所述。图7描述了在洗脱介质中搅 拌增加AS2支架的洗脱速度，但在统计上与ASl支架没有显著差异。曲线是基于两种支架 的样品。图8涂层支架(PLGA/雷帕霉素涂层)的雷帕霉素洗脱曲线，其中经由5% EtOH/ 水，PH 7.4，37°〇洗脱缓冲液的洗脱曲线与应用磷酸盐缓冲盐水，？!1 7. 4，37°C的洗脱曲线 进行比较，两种曲线通过如本文所述涂层支架实施例lib中所述的紫外可见光(UV-Vis)检 测方法确定。图8描述了在洗脱介质中搅拌该支架在磷酸盐缓冲盐水中增加洗脱速度，但
误差非常大。图9 涂层支架(PLGA/雷帕霉素涂层)的雷帕霉素洗脱曲线，其中通过20% KOH/ 磷酸盐缓冲盐水，PH 7. 4，37°C的洗脱缓冲液以及如本文所述实施例Ilc中所述的HPLC检 测方法，确定了洗脱曲线，其中洗脱时间(χ轴)以线性表示。图10:涂层支架(PLGA/雷帕霉素涂层)的雷帕霉素洗脱曲线，其中通过20 % KOH/磷酸盐缓冲盐水，pH 7. 4，37°C的洗脱缓冲液以及如本文所实施例Ilc中所述的HPLC 检测方法，确定了洗脱曲线，其中洗脱时间(χ轴)以对数刻度表示。图11 显示的靠近管腔多种要素的血管壁组织。图12 如实施例25中所述在植入后28天猪冠状动支架植入(ASl、AS2和裸金属 支架对照)的低放大倍数的横截面。图13 如实施例25中所述在植入后90天猪冠状动支架植入(ASl、AS2和裸金属 支架对照)的低放大倍数的横截面。图14 如实施例25中所述的猪冠状动支架植入的低放大倍数的横截面，描述ASl 和AS2的药物贮库。图15 如实施例25中所述的猪冠状动ASl支架植入90天的低放大倍数的横截面， 描述药物贮库。图16 在猪冠状动中Sl和Cypher支架植入后动脉组织中的平均(n = 3)西罗莫 司水平，如实施例25中所述测试后以绝对组织水平(Y轴)对时间(X轴)表示。图16给出 的ASl的结果来自单独的研究，Cypher支架的结果在图16给出。如实施例25中所述进行 了这两项研究，同样地收集了数据，然而在这个图中合并了这两项研究的数据，以显示ASl 对Cypher支架的相对结果。图17 在猪冠状动中多种支架植入后动脉组织中的平均(n = 3)西罗莫司水平， 如实施例25中所述测试后以绝对组织水平(Y轴)对时间(X轴)表示。图18 如实施例25中所述测试后ASl和AS2支架动脉组织浓度(Y轴)与时间(X 轴)的关系曲线。图19 在猪冠状动中多种支架植入后动脉组织中的平均(n = 3)西罗莫司水平， 如实施例25中所述测试后以支架水平(Y轴)对时间(X轴)表示。图20 在猪冠状动中Sl和Cypher支架植入后剩余在支架上的平均(n = 3)西罗 莫司水平，如实施例25中所述测试后以支架水平(Y轴)对时间(X轴)表示。图20给出 的ASl的结果来自单独的研究，Cypher支架的结果在图20给出。如实施例25中所述进行 了这两项研究，同样地收集了数据，然而在这个图中合并了这两项研究的数据，以显示ASl 对Cypher支架的相对结果。
图21 如实施例25中所述测试后ASl和AS2支架动脉组织中小数表示的西罗莫 司释放(Y轴)与时间(X轴)的关系曲线。图22 单一支架植入后西罗莫司的血药浓度，如实施例25中所述测试后以血药浓 度(ng/ml) (Y轴)对时间(X轴)表示。图23 如实施例25中所述测试后Cypher支架和具有本文所述涂层的支架(AS21、 AS1、AS23、ASM为包括本文所述涂层的装置)在植入后立即(在15分钟和1小时之间，一 般30分钟)的以血药浓度(ng/ml) (Y轴)表示的平均(规范化单一支架)血药浓度。发明详细说明下面更详细地解释本发明。本说明书并非旨在详细地罗列所有可以实施本发明的 不同方式，或者所有可以增加至本发明中的全部特征。例如，参照一个实施方案阐述的特征 可并入其它实施方案中，且参照特定实施方案阐述的特征可从该实施方案中删除。此外，依 据本公开内容，对本领域技术人员来说，本文考虑的各种实施方案的许多变动和增加是明 白的，它们不背离本发明。因此，以下说明书旨在阐述本发明经选择的一些实施方案，而非 穷尽地指定其所有排列、组合和变动。定义在本说明书中所用的下列词语和短语通常旨在具有下述含义，除非在上下文中指 出它们有其他含义。本文所用的“基材”是指合意地在其上沉积包含聚合物和药物或生物制剂涂层的 任何表面，其中涂布方法基本上不改变药剂的形态或生物制剂的活性。本发明特别关注于 生物医学植入物；但是本发明并非旨在局限于这类基材。本领域技术人员会理解，适当的备 选基材可得益于本文所述的涂布方法，例如药物片芯、化验设备部件或诊断试剂盒中的组 件(例如测试条)。本文所用的“生物医学植入物”是指用于插入人或动物受试体内的任何植入物，包 括但不限于支架(例如冠状支架、血管支架包括末梢支架和移植支架、泌尿道支架、尿道/ 前列腺支架、直肠支架、食道支架、胆道支架、胰管支架)、电极、导管、引线、可植入起搏器、 复律器或去纤颤器外壳(defibrillator housings)、接头、螺钉、杆、眼科植入物、股骨钉、 骨板、移植物、吻合器、血管周围包裹物、缝线、U形钉(staples)、脑积水分流器、透析移植 物、结肠瘘袋连接装置、耳部引流管、起搏器和可植入复律器和去纤颤器的引线、脊椎盘、骨 钉、缝合锚(suture anchors)、止血屏障物(barriers)、夹钳、螺钉、板、夹子、血管植入物、 组织粘合剂和密封剂、组织支架、各种类型的敷料(例如伤口敷料)、骨替代品、腔内器件、 血管支撑体等。这些植入物可以由任何合适的材料形成，包括但不限于聚合物(包括稳定或惰性 聚合物、有机聚合物、有机-无机共聚物、无机聚合物、和可生物降解聚合物)、金属、金属合 金、无机材料如硅，及其复合物，包括具有一种材料的芯和不同材料的一个或多个涂层的分 层结构。由导电材料制成的基材有利于静电捕获。但是，如下所述本发明考虑与具有低电导 率的基材或非导电基材一起结合使用静电捕获。为了提高使用非导电基材时的静电捕获， 加工该基材可例如同时维持基材附近强电场。可应用或插入本发明生物医学植入物的受试者包括人受试者(包括男性和女性 受试者和婴儿、少年、青年、成人和老人受试者)和用于兽医学目的和/或医学研究的动物
32受试者(包括但不限于猪、兔、鼠、狗、猫、马、猴等)。在优选的实施方案中，生物医学植入物是可扩张的腔内血管移植物或支架(例如 包括金属丝网管)，其可以通过与导管连接的血管成形术气囊以扩大和张开血管内腔从而 在血管内扩张，诸如I^almaz的美国专利号4，733，665中所述。本文所用的“药剂”是指可用作活性剂以预防或治疗疾病(意指哺乳动物中任何 疾病的治疗，包括预防该疾病，即，使该疾病的临床症状不发生；抑制该疾病，即，阻止临床 症状的发展；和/或缓解该疾病，即，使临床症状消退)的任何各种药物或药用化合物。本 发明的药剂还可以包含两种或更多种药物或药用化合物。药剂包括但不限于抗再狭窄药、 抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药、精神药物、镇静剂、止吐 剂、肌肉松弛药、糖皮质激素类、治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的药物、抗变应性药物、抗 生素、抗癫病药、抗凝血剂、抗真菌剂、镇咳药、动脉硬化药物、利尿剂、蛋白质、肽、酶、酶抑 制剂、痛风药、激素及其抑制剂、强心苷、免疫治疗剂和细胞因子、轻泻剂、降脂剂、偏头痛 药、矿物产品、耳科药物、抗帕金森病药、甲状腺治疗剂、解痉药、血小板聚集抑制剂、维生 素、细胞抑制药和转移抑制药、植物性药物、化疗剂和氨基酸类。合适活性成分的实例是阿 卡波糖、抗原、受体阻滞剂、非留族抗炎药[NSAIDs]、强心苷、乙酰水杨酸、阻止病毒生 长的药物(virustatics)、阿柔比星、阿昔洛韦、顺钼、放线菌素、α-和β -拟交感神经药 (sympatomimetics)、(奥美拉唑(dm印razole)、别嘌呤醇、前列地尔、前列腺素、金刚烷胺、 氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、S-氨基水杨酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、硫 唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、安定和安定衍生物、布地奈德、 丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、头孢菌素、 西替利嗪、鹅脱氧胆酸、熊去氧胆酸、茶碱及茶碱衍生物、胰蛋白酶、西米替汀、克拉霉素、克 拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、复方新诺明、可待因、咖啡因、维生素D及维生素D衍 生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素及香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢素、 环丙孕酮、卡拉巴豆碱(cytabarine)、达哌唑、去氧孕烯、地奈德、双胼屈嗪、地尔硫卓、麦 角生物碱、茶苯海明、二甲基亚砜、二甲硅油、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多巴胺、多沙唑 嗪、阿霉素(doxorubizin)、多西拉敏、达哌唑、苯二氮卓、双氯芬酸、糖苷抗生素、地昔帕明、 益康唑、ACE抑制剂、依那普利、麻黄素、肾上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、吗啡喃、钙拮抗 剂、伊立替康、莫达非尼、奥利司他、肽抗生素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸盐、西地那非、托吡 酯、大环内酯抗生素、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睾酮和睾酮衍生物、 雄激素和雄激素衍生物、乙水杨胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、乙羟茶碱、依托泊苷、 泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、旋转酶抑制剂、氟康唑、氟达 拉滨、氟桂利嗪(fluarizine)、氟脲嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促 滤泡素(follitropin)、福莫特罗、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韦、吉非贝 齐、庆大霉素、银杏、圣约翰草、格列本脲、脲衍生物如口服抗糖尿病药、胰高血糖素、葡糖胺 和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、旋转酶抑制剂、胍 乙啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明质酸、胼屈嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生 物、水杨酸盐、羟嗪、伊达比星、异环磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、 碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、葡糖醇和葡糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、 酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、利舒脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯达唑、美贝维 林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉嗪、甲琥 胺、安乃近(metamizole)、二甲双胍、甲氨喋呤、哌甲酯、甲基泼尼松、美噻吨、甲氧氯普胺、 美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯 汀、莫昔普利、吗啡和吗啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可汀、纳他霉 素、新斯的明、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑(nimorazole)、尼 莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、诺氟沙星、安替比林甲胺甲烷(novamine sulfone)、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉嗪、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、 奥沙西罗、苯唑西林、奥昔康唑、羟甲唑啉、潘多拉唑、扑热息痛、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服 青霉素、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉 敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝 地尔、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安 替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、羟丙茶碱、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替 丁、瑞普特罗、利血平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗沙替丁、罗红霉 素、鲁斯可皂甙元、芦丁和芦丁衍生物、沙巴达、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、 舍他康唑、舍吲哚、舍曲林(sertralion)、硅酸盐、西地那非、辛伐他汀、谷留醇、索他洛尔、 司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬 太尼、舒巴坦、磺胺、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美(sultiam)、舒马曲坦、氯化琥 珀胆碱、他克林、他克莫司、他林洛尔(taliolol)、它莫西芬、牛磺罗定、他扎罗汀、替马西 泮、替尼泊苷、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加压素、特他洛尔、 四环素、四氢唑林(teryzoline)、可可碱、茶碱、布替嗪(butizine)、甲巯咪唑、酚噻嗪、噻 替哌、噻加宾、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索 酮、替罗拉胺、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞 米、抗雌激素药、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安西龙和 曲安西龙衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、三氟尿苷、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利 啶、曲磷胺(trifosfamide)、曲金刚胺、氨丁三醇、三苯乙醇(tropalpin)、曲克芦丁、妥布 特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、伐昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、维 库氯铵(vecuronium chloride)、伟哥、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、维洛沙 秦(viloazine)、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西汀、维喹地尔、华 法林、烟酸占替诺、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、齐多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆 (zoplicone)、佐替平(zotipine)等。参见例如美国专利号6，897，205 ；还参见美国专利号 6，838，528 ；美国专利号 6，497，729。 与本发明结合使用的治疗剂的实例包括雷帕霉素、40-0-(2-羟基乙基)雷 帕霉素(依维莫司)、40-0_苄基-雷帕霉素、40-0- '-羟基甲基)苄基-雷帕 霉素、40-0- ' -(1，2_ 二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-0-烯丙基-雷帕霉素、 40-0-[3‘ -(2，2_ 二甲基-1，3-二氧戊环-4(们)-基)-丙-2'-烯-1' _基]-雷帕霉 素、(2' :E,4' S)-40-0-(4'，5' -二羟基戊 -烯-1'-基)_ 雷帕霉素、40-0-(2-羟 基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-0-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、40-0-(6-羟基)己 基-雷帕霉素、40-0-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-0-[(2S)-2，3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-0-(2-乙 酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-(2-烟酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-吗啉代)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-0-Q-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-0-[2-(N-甲 基-N'-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-0-去甲基-39，40-0，0-亚乙基-雷帕霉 素、(26R) -26- 二氢-40-0- (2-羟基)乙基-雷帕霉素、28_0_甲基-雷帕霉素、40_0_ (2-氨 基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-烟酰氨基乙基)-雷帕 霉素、40-0-(N-甲基-咪唑-2'-基乙氧甲酰氨基(carbethoxamido))乙基)_雷帕霉 素、40-0- (2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-0- (2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、 40-0-[2-(4'，5' - 二乙氧甲酰基(Dicarboethoxy)-I'，2'，3'-三唑-1'-基)-乙 基]-雷帕霉素、42-表_(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、和42-[3_羟基-2-(羟基甲 基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(替西罗莫司(temsirolimus))。如果需要，药剂也可以使用其药学上可接受的盐或衍生物形式(意指保持本发明 化合物生物效力和性质并且没有生物或其它方面不合意的盐)，并在手性活性成分的情况 下，可以使用旋光性异构体和外消旋物，或非对映体的混合物。同样，药剂也包括前体药物、 水合物、酯、化合物或分子的衍生物或类似物。“药学上可接受的盐”可以由具有能够形成盐的官能度的任何药剂制得，所述官能 度例如为酸或碱性官能度。药学上可接受的盐可源于有机或无机的酸和碱。术语“药学可 接受的盐”在这些情况下是指药剂的相对无毒的、无机和有机碱的加成盐。“前药”为衍生化合物，其通过添加赋予期望递送的化合物更大的溶解度的基团而 衍生。一旦进入体内，前药通常通过酶例如酯酶、酰胺酶、或磷酸酶作用以产生活性化合物。本文所用的“稳定性”是指药物在其最终产品形式中沉积在基材上的聚合物涂层 中的稳定性(例如药物在涂布支架中的稳定性)。术语稳定性定义为药物在最终产品形式 中降解5%或更少。本文所用的“活性生物制剂”是指可用于预防或治疗疾病(意指哺乳动物中任何 疾病的治疗，包括预防该疾病，即，使该疾病的临床症状不发生；抑制该疾病，即，阻止临床 症状的发展；和/或缓解该疾病，即，使临床症状消退)的最初由活生物体产生的物质。本 发明的活性生物制剂还可以包含两种或更多种活性生物制剂或与药剂、稳定剂或化学或生 物实体组合的活性生物制剂。尽管该活性生物制剂可最初由活生物体产生，但本发明的那 些也可以合成制备或通过生物分离和合成改性的联合方法制备。作为非限制性实例，核酸 可以是从生物来源中分离出的形式，或通过核酸合成领域技术人员已知的传统技术制备。 此外，核酸可以进一步改性以含有非天然生成的部分。活性生物制剂的非限制性实例包括 肽、蛋白质、酶、糖蛋白、核酸(包括单链或双链形式的脱氧核糖核酸或核糖核酸聚合物，以 及(除非另有限制)包括以与天然生成核苷酸类似的方式杂交成核酸的已知天然核苷酸类 似物)、反义核酸、脂肪酸、抗微生物药、维生素、激素、留族化合物、脂质、多糖、和碳水化合 物等。它们还包括但不限于抗再狭窄药、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压 药、抗高血压药、精神药物、镇静剂、止吐剂、肌肉松弛药、糖皮质激素类、治疗溃疡性结肠炎 或节段性回肠炎的药物、抗变应性药物、抗生素、抗癫病药、抗凝血剂、抗真菌药、镇咳药、动 脉硬化药物、利尿剂、蛋白质、肽、酶、酶抑制剂、痛风药、激素及其抑制剂、强心苷、免疫治疗 剂和细胞因子、轻泻剂、降脂剂、偏头痛药、矿物产品、耳科药物、抗帕金森病药、甲状腺治疗剂、解痉药、血小板聚集抑制剂、维生素、细胞抑制药和转移抑制药、植物性药物和化疗剂。 优选地，该活性生物制剂是肽、蛋白质或酶，包括天然肽、蛋白质和酶的衍生物和类似物。该 活性生物制剂也可以是激素、基因疗法、RNA、SiRNA、和/或细胞疗法(非限制性实例，干细 胞或T-细胞)。本文所用的“活性剂”是指本文所述的任何药剂或活性生物制剂。本文所用的“活性”是指药剂或活性生物制剂预防或治疗疾病(意指哺乳动物中 任何疾病的治疗，包括预防该疾病，即，使该疾病的临床症状不发生；抑制该疾病，即，阻止 临床症状的发展；和/或缓解该疾病，即，使临床症状消退)的能力。因此，药剂或活性生物 制剂的活性应该具有治疗或预防价值。本文所用的“二级、三级和四级结构”如下定义。本发明的活性生物制剂通常具有 一定程度的二级、三级和/或四级结构，该制剂的活性取决于此。作为示例性的非限制性实 例，蛋白质具有二级、三级和四级结构。二级结构是指在线性序列中彼此接近的氨基酸残基 的空间排列。α -螺旋和β -折叠(β -strand)是二级结构的要素。三级结构是指在线性序 列中远隔的氨基酸残基的空间排列，并且是指二硫键的型式。含有多于一个多肽链的蛋白 质表现出额外的结构组织化水平。这类蛋白质中的各多肽链被称作亚单元。四级结构是指 亚单元的空间排列和它们的接触性质。例如，血红蛋白由两个α-和两个β链构成。众所 周知的是，蛋白质功能源自其构象或原子的三维排列(展开的多肽链缺乏活性)。因此，本 发明的一个方面是操作活性生物制剂同时小心保持其构象，以便不损失它们的治疗活性。本文所用的“聚合物”是指已交联或聚合的一系列重复单体单元。可以使用任何 合适的聚合物以实现本发明。本发明的聚合物还可以包含两种、三种、四种或更多种不同的 聚合物。在本发明的一些实施方案中，仅使用一种聚合物。在一些优选实施方案中，使用两 种聚合物的组合。聚合物组合可具有不同比率以提供具有不同性质的涂层。聚合物化学领 域技术人员熟悉聚合化合物的不同性质。本文所用的“共聚物”是指由两种或更多种不同单体组成的聚合物。共聚物也可 以和/或替代地是指本领域技术人员已知的随机、嵌段、接枝的共聚物。本文所用的“生物相容性”是指在与组织动物紧密接触时不引起动物伤害或死亡 或不引起动物不良反应的任何材料。不良反应包括例如炎症、感染、纤维化组织形成、细胞 死亡、或血栓形成。当用于本文时，术语“生物相容的”和“生物相容性”是本领域认可的， 并表示指示物本身对宿主(例如动物或人)既没有毒性，也不会以产生毒性浓度的副产品 (例如单体或低聚物亚基或其他副产品)、引起炎症或刺激、或引起宿主免疫反应的速度降 解(如果它会降解)。非必需地，将任何主题的组成具有100%纯度视为生物相容性。因 此，主题的组成可以包括99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%、75%或甚至更少的 生物相容性剂，例如包括本文所述的聚合物和其他材料和辅料，并且仍然是生物相容的。为了确定聚合物或其他材料是否为生物相容的，可能需要进行毒性分析。这种分 析是本领域众所周知的。这种分析的一个实例可以用活的癌细胞如GT3TKB肿瘤细胞以下 列方式进行将样品在37摄氏度、IM NaOH中降解，直至观察到完全降解。然后将该溶液用 IM HCl中和。将约200微升的多种浓度的降解样品产物放置在96孔组织培养板中，并以 104/孔密度接种人胃癌细胞(GT3TKB)。将降解的样品产物与GT3TKB细胞一起孵育48小 时。分析结果可以用组织培养孔中％相对生长对降解样品的浓度绘图。此外，聚合物和本
36发明的配方也可以通过众所周知的体内试验进行评估，例如在大鼠皮下植入以证实它们在 皮下植入位置不会引起显著水平的刺激或炎症。术语“生物可吸收的(bioabsorbable) ”、“生物可降解的”、“生物可蚀解的”和“生 物可再吸收的(bioresorbable)”是本领域公认的同义词。这些术语在本文可以互换应 用。生物可吸收聚合物通常不同于非生物可吸收聚合物，其中前者在使用过程中可被吸收 (例如降解)。在某些实施方案中，这种使用涉及体内使用，例如体内治疗，而在其他一些实 施方案中，这种使用涉及体外使用。一般来说，归因于生物可降解性的降解涉及将生物可 吸收性聚合物降解成其组成亚基、或例如通过生化过程将聚合物消化成较小的非聚合物亚 基。在某些实施方案中，生物降解在体内水(水解)和/或其他化学物质存在下或两者均 存在下，通过酶调解发生降解。聚合物的生物吸收性可如本文所述在体外显示，或通过本 领域技术人员已知的方法显示。聚合物的生物吸收性的体外试验不需要用活细胞或其它 生物材料以显示生物吸收性质(例如降解、消化)。因此，再吸收(resorbtion)、再吸收性 (resorption)、吸收性(absorption)、吸收(absorbtion)、侵蚀也可以与术语“生物可吸收 的”、“生物可降解的”、“生物可蚀解的”和“生物可再吸收的”一样同义地应用。生物可吸收 聚合物的降解机制可包括但不限于整体降解、表面溶蚀、及其组合。本文所用的术语“生物降解”包括两种一般类型的生物降解。可生物降解聚合物的 降解速率往往部分取决于多种因素，包括负责任何降解链接的化学特性、分子量、结晶性、 生物稳定性、和这种聚合物的交联程度、植入的物理特性(例如形状和大小)、和施用的方 式和位置。例如，越大的分子量、越高结晶性的程度、和/或越大的生物稳定性，任何生物可 吸收性聚合物的生物降解通常是越慢的。本文所用的“治疗所需形态”是指药剂一旦沉积到基材上后的总体形式和结构，从 而提供体外储存、体内保存和/或体内释放的最佳条件。这种最佳条件可包括但不限于提 高的贮存寿命、提高的体内稳定性、良好的生物相容性、良好的生物利用度或改进的释放速 率。通常，对于本发明，药剂的所需形态应为结晶或半结晶或非晶的，不过这可以根据许多 因素而极大地改变，这类因素包括但不限于药剂的性质、要治疗/预防的疾病、该基材在使 用之前的预期储存条件或任何生物医学植入物在体内的位置。优选至少lO^JO^JO^、 40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的药剂是结晶或半结晶的形式。本文所用的“稳定剂”是指维持或提高生物制剂稳定性的任何物质。理想地， 这些稳定剂被美国食品药品管理局(FDA)归类为“一般认为安全”(GRAS)的材料。稳 定剂的实例包括但不限于载体蛋白如白蛋白、明胶、金属或无机盐。可存在的药学上可 接受的赋形剂还可以在相关文献(例如在Handbook of Pharmaceutical Additives AnInternational Guide to More Than 6000 Products by Trade Name, Chemical, Function, and Manufacturer ;Michael 禾口 Irene Ash(编辑)；Gower Publishing Ltd.； Aldershot, Hampshire, England, 1995)中找至丨J。本文所用的“压缩流体”是指具有明显密度(例如，>0.2克/立方厘米)的流 体，其在标准温度和压力下是气体。本文所用的“超临界流体”、“近临界流体”、“近超临界流 体”、“临界流体”、“增密流体”或“增密气体”是指在温度为至少80%的该流体临界温度且 压力为至少50%的该流体临界压力的条件下和/或+50%密度的该流体临界密度的压缩流 体。
已经证明有超临界或近临界行为的适用于本发明的物质的实例包括但 不限于二氧化碳、异丁烯、氨、水、甲醇、乙醇、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、氙、 六氟化硫、卤化和部分卤化的材料，如氯氟烃(chlorof luorocarbons)、氢氯氟烃 (hydrochlorof luorocarbons)、氧氟烃(hydrof luorocarbons)、全氟化碳(如全氟甲烧禾口 全氟丙烷、氯仿、三氯-氟甲烷、二氯-二氟甲烷、二氯-四氟乙烷)及其混合物。优选地， 超临界流体是六氟丙烷(FC-236EA)、或l，l，l，2，3，3-六氟丙烷。优选地，在PLGA聚合物涂 层中应用的超临界流体是六氟丙烷(FC-236EA)、或1，1，1，2，3，3-六氟丙烷。本文所用的“烧结”是指使部分聚合物或全部聚合物变成连续(例如形成连续聚 合物膜)的过程。如下所述，控制烧结过程以产生完全共形的连续聚合物(完全烧结)或 在聚合物中产生连续涂层的区域或范围同时产生空隙(不连续)。同样，控制烧结过程以便 在不同聚合物(例如聚合物A和B)之间获得或维持一些相分离和/或在离散的聚合物颗 粒之间产生相分离。通过烧结过程，该涂层的粘合性质得到改进，以减轻实际操作过程中该 涂层从基材上脱离剥落。如下所述，在一些实施方案中，控制该烧结过程以提供聚合物的不 完全烧结。在涉及不完全烧结的实施方案中，聚合物形成具有连续区域和空隙、间隙、凹隙、 孔隙、通道或缝隙(它们提供在受控条件下释放治疗剂的隔绝空间)。根据聚合物性质、聚 合物颗粒的尺寸和/或其它聚合物性质，可以使用压缩气体、增密气体、近临界流体或超临 界流体。在一个实例中，使用二氧化碳处理已用干粉和RESS静电涂布法涂有聚合物和药物 的基材。在另一实例中，在烧结过程中使用异丁烯。在另一些实例中，使用二氧化碳和异丁 烯的混合物。在另一实例中，在烧结过程中使用1，1，2，3，3_六氟丙烷。在将非晶材料加热至高于其玻璃化转变温度的温度时，或在将结晶材料加热至高 于相变温度的温度时，构成该材料的分子是更易活动的，这进而意味着它们更有活性并因 此更易于反应，如氧化。但是，在将非晶材料保持在低于其玻璃化转变温度的温度时，其分 子基本上固定不动，因此较不易发生反应。类似地，在将结晶材料保持在低于其相变温度的 温度时，其分子基本上固定不动并因此较不易发生反应。相应地，在温和条件如本文所述的 沉积和烧结条件下，加工药物组分使药物组分的交叉反应和降解最小化。通过本发明方法 最小化反应的一种类型涉及避免传统溶剂的能力，这又通过减少其暴露在自由基、残留溶 齐Li、质子材料(protic materials)、极化-质子材料(polar-proticmaterials)、氧化弓I发 剂和自氧化引发剂中来使药物的氧化最小化，无论该药物是非晶、半结晶还是结晶形式。本文所用的“超临界溶液快速膨胀”或“RESS”涉及将聚合物溶解到压缩流体(通 常为超临界流体)中，然后在较低压力(通常近大气压条件)下快速膨胀到腔室中。超临 界流体溶液穿过小开孔快速膨胀(伴随着密度下降)降低了该流体的溶解能力，并造成聚 合物颗粒的成核和生长。通过在腔室内保持孤立的气体“云”，使腔室气氛保持在电中性状 态。使用二氧化碳、氮气、氩气、氦气、或其它适当气体，以防止电荷从基材转移到周围环境 中。可通过本发明方法提高的包括药剂或生物制剂涂层的“堆积性能(bulk properties) ”性质包括例如粘合性、平滑度、共形性、厚度和组分的混合。本文所用的“带静电荷”或“电势”或“静电捕获”是指将喷雾产生的颗粒收集在具 有与喷雾颗粒不同静电势的基材上。因此，该基材相对于排出的颗粒处于吸引电势，这造成 颗粒捕获在基材上，即基材与颗粒带相反电荷，并经由静电吸引增强颗粒移动以穿过捕获
38容器的气体介质到达基材表面上。这可以通过使颗粒带电并将基材接地线或反过来使基材 带电并将颗粒接地线、通过使颗粒带一种电势(例如负电荷)并使基材带相反电势(例如 正电荷)、或通过静电捕获领域技术人员容易想到的一些其它方法来实现。本文所用的“紧密混合”是指两种或更多种材料、化合物、或物质是均勻地分布或 分散在一起的。本文所用的“层”是指材料覆盖在表面或形成叠压部分或片段。两种不同的层可 以有重叠的部分，因此一层的材料可以接触另一层的材料。不同层的材料之间的接触可通 过确定材料之间的距离来测量。例如，拉曼光谱可用于鉴别彼此接近的两层中存在的材料。虽然以均勻厚度和/或规则形状定义的层是在本文的考虑中，下述几个实施方案 涉及到具有不同厚度和/或不规则形状的层。一层的材料可以延伸到由另一层的材料主要 占有的空间。例如，在具有如第一聚合物层、药剂层和第二聚合物层的三层顺序形成的涂层 中，在此顺序中最后沉积的第二聚合物层材料可以延伸到由药剂层材料主要占有的空间， 因此第二聚合物层的材料可以接触药剂层的材料。也考虑第二聚合物层的材料可以延伸到 由药剂层材料主要占有的整层并接触第一聚合物层的材料。然而应当注意，第二聚合物层(或第一聚合物层)的材料与药剂层(例如药剂晶 体颗粒剂或其部分)的材料之间的接触不一定意味着在第一或第二聚合物层的材料与药 剂层的材料之间形成混合物。在一些实施方案中，层可以由药剂(和/或生物制剂)的晶 体颗粒占有的物理三维空间来定义。据考虑，这种层可能是或可能不是连续的，因为由药剂 晶体颗粒占有的物理空间可被间断，例如被邻近聚合物层的聚合物材料间断。相邻的聚合 物层可以是与药剂层中药剂颗粒物理接近的层。同样地，相邻层可以是在药剂颗粒沉积形 成药剂层的处理步骤正好之前或正好之后的处理步骤中所形成的层。如下所述，本文提供的材料沉积和层形成有利于药剂在全过程中很大程度上保持 晶体形式。虽然聚合物颗粒和药剂颗粒可以接触，应控制层形成过程，以在涂层装置形成期 间避免药剂颗粒和聚合物颗粒之间形成混合物。本文所用的“层压涂层，，是指由两层或更多层材料组成的涂层。建立如本文所述 的层压涂层(例如，层压涂层包含生物可吸收性聚合物(们)和药剂)的方法可包括用如 本文所述的药物和聚合物涂布支架(e-RESS、e-DPC、压缩气体烧结)。这个过程包括进行多 个和连续的涂层步骤(与聚合物材料烧结步骤)，其中不同的材料可沉积在各个步骤，从而 建立具有包括聚合物层和药剂层的多层(至少2层)的层状结构，以建立最终的装置(例 如层压涂层支架)。本文提供的涂层方法可以进行校准以提供涂层偏置，因此聚合物和药剂沉积在支 架近腔表面(支架的外表面)的量大于沉积在该支架腔表面(支架的内表面)的药剂量和 聚合物量。由此产生的配置可期望提供药物对血管壁(支架腔表面)的优先洗脱，在血管 壁中抗再狭窄的治疗效果是理想的，在近腔(abluminal)表面没有提供同样抗增殖的药物 (们)，在此他们可延缓愈合，而这又怀疑是目前DEk后期安全问题的原因。同样地，本文所述的方法提供装置，其中在该支架上的涂层偏向于在支架的末端 增加涂层。例如，具有沿着该支架长度的三个部分(例如，一个中央部分和侧面两个末端部 分)的支架可具有与中央部分相比涂有增加量的药剂和/或聚合物的末端部分。本发明提供了许多优点。本发明有利于允许应用基于压缩流体技术、静电捕获和烧结方法组合的层形成方法的平台。该平台导致药物洗脱支架具有增强的治疗和机械性 质。本发明特别有利于应用最佳化的层压聚合物技术。特别地，本发明允许形成不连续层 的特定药物的平台。如上所述，不连续层的晶体颗粒的形状可以是不规则的，包括所述层被 位于药剂晶体颗粒之间空间的另一层(聚合物层)的材料所间断。喷涂涂层支架的常规方法要求在喷涂涂层可开始前药物和聚合物溶于溶剂或共 溶剂。本文提供药物和聚合物的平台以不连续的可同时或交替进行的步骤涂布在支架框架 上。这允许聚合物内的活性剂(例如药物)不连续地沉积，从而允许在单一医学装置上放 置一种以上的药物，可有或没有插入聚合物层。例如，本平台提供二元的药物洗脱支架。由主题发明所提供的一些优点包括应用压缩流体(例如超临界流体，例如E-RESS 为基础的方法)；无溶剂沉积的方法；允许在较低温度下处理的平台，从而保留活性剂和聚 合物的品质；在药物洗脱支架的制造和/或储存期间掺入两种、三种或更多种药物同时尽 量减少各种药物和/或其辅料之间的直接相互作用的有害影响的能力；干沉积；增强的支 架框架上层的粘附和机械性质；精密沉积和快速批量处理；和形成复杂结构的能力。在一个实施方案中，本发明提供多种药物递送平台，其产生强的、有弹性和柔软的 药物洗脱支架，包括抗再狭窄药物(例如莫司类药物(Iimus)或紫杉醇)和抗血栓药物(例 如肝素或其类似物)以及良好特点的生物可吸收性聚合物。本文提供的药物洗脱支架尽量 减少了潜在的血栓形成，部分是通过减少或完全排除血栓形成的聚合物以及减少或完全消 除残留的可抑制愈合的药物。该平台提供了最佳的多种药物治疗的递送，例如早期治疗(再狭窄)和晚期(血 栓形成)的多种药物治疗。该平台也提供了粘附涂层，其能够进入扭曲的伤口，而没有涂层被破坏的风险。本平台的另一个优点是能够提供非常理想的洗脱曲线。本发明的优点包括能够减少或完全消除潜在的血栓形成的聚合物以及可能残留 的可以抑制长期愈合的药物。同样地，本发明提供具有最佳化强度和弹性的优势支架，只要 涂层反过来允许进入复杂的伤口且减少或完全消除脱层。生物可吸收性聚合物的层压多层 允许一种或多种药物的控制洗脱。本文提供的平台减少或完全消除了常规药物洗脱支架相关的缺陷。例如，本文提 供的平台允许更好的调整活性剂洗脱的时期和聚合物吸收的必需时期，从而使血栓形成和 其它与难以控制药物释放相关的有害影响降到最低。本发明提供了几种优点，其克服或减少了当前对生物可吸收支架技术的限制。例 如，常规生物可吸收性聚合物材料固有的限制涉及难以形成强的、柔软的、可变形的(例如 气球展开)支架，并具有低的外形(profile)。聚合物普遍缺乏高性能金属的强度。本发明 通过在基本聚合物的支架上建立层压结构克服了这些限制。不希望受任何具体理论或推论 的约束，本发明支架提供增加的强度可以通过比较层板的强度与薄木板的强度来理解。本发明涉及薄金属支架-框架的实施方案提供包括能够克服大多数聚合物固有 弹性的优势。通常很难在聚合物中获得高比率的(例如100% )塑性变形(与其中材料具 有一些'回弹'原始形状的弹性变形相比)。同样，不希望受到任何理论的约束，中央金属 支架框架(这会是过于弱小而本身不能用作支架)将像塑性的、可变形的支架内部的金属 丝一样起作用，基本上克服聚合物的任何'弹性记忆'。
本发明的另一个优点是能够建立具有控制(拨入(dialed-in))药物洗脱曲线的 支架。经由在层压结构各层中具有不同材料的能力和在这些层中独立地控制药物(们)位 置的能力，该方法能使支架以非常具体的洗脱曲线、编程顺序和/或类似的洗脱曲线释放 药物。此外，本发明允许控制一种药物洗脱，而不影响另一种药物(同一药物的不同剂量) 的洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所 述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括一种或多种活性剂；其 中至少部分活性剂是结晶形式。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所 述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前 药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式。在一些实施方案中，该装置具有至少一层由所述药剂晶体颗粒占有的三维物理空 间所确定的药剂层，且所述三维物理空间不含有聚合物。在一些实施方案中，在所述三维物 理空间所确定的所述至少一层药剂层中的至少一些晶体颗粒与聚合物层中存在的聚合物 颗粒相接触，所述聚合物层邻近于由所述不含有聚合物的三维空间所确定的所述至少一层 药剂层。在一些实施方案中，所述复数层包括包含第一种生物可吸收性聚合物的第一聚合 物层和包含第二种生物可吸收性聚合物的第二聚合物层，其中所述包含所述药剂的至少一 层位于所述第一聚合物层和所述第二聚合物层之间。在一些实施方案中，第一种和第二种 生物可吸收性聚合物是相同的聚合物。在一些实施方案中，第一种和第二种生物可吸收性 聚合物是不同的。在一些实施方案中，第二聚合物层具有至少一个与所述药剂层中所述药 剂的至少一个颗粒接触的点且所述第二聚合物层具有至少一个与所述第一聚合物层接触 的点。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴；和所述第二聚合物层具有沿着所述支 架纵向的第二聚合物层部分，其中所述第二层部分不接触所述药剂的颗粒。在一些实施方 案中，该装置具有至少一层由所述药剂晶体颗粒占有的三维物理空间所确定的药剂层，且 所述三维物理空间不含有聚合物。第二聚合物层可以具有沿着支架纵轴定义的层部分，所述聚合物的层部分具有厚 度小于所述第二聚合物层的所述最大厚度；其中所述部分不接触所述药剂的颗粒。聚合物层部分可为子层，其至少部分沿着该支架纵轴的支架近腔表面延伸(其中 该支架的纵轴为支架沿着管状长度的中轴)。例如，当涂层从支架的近腔表面除去时，诸如 当支架沿着其长度切割弄平时，和通过应用手术刀、刀或其他利器削去涂层以除去涂层，除 去的涂层(尽管具有与该支架模式相一致的模式)具有可以显示本文所述特征的层。这可 通过抽取代表整个涂层的多位置涂层的样品来显示。替代选择地和/或另外，由于支架一般是由系列的支柱和空隙组成。本文提供的 方法有利地允许涂层环绕各个支柱延伸，涂层的多层同样环绕各个支柱排列。因此，聚合物 层部分可为至少环绕各个支柱延伸所述支柱距离的层(虽然距离可以变化，其中近腔表面 上的涂层厚度不同于腔和/或侧壁上的涂层厚度)。在一些实施方案中，该支架包括至少一个具有沿着所述支架纵轴的支柱长度的支柱，其中所述第二层部分基本上沿着所述支柱的长度延伸。在一些实施方案中，该支架具有 沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二层部分基本上沿着所述的支架长度延伸。在一些实施方案中，该支架包括至少五个支柱，每个支柱具有沿着所述支架纵轴 的支柱长度，其中所述第二层部分基本上沿着至少两个支柱的基本支柱长度延伸。在一些 实施方案中，该支架包括至少五个支柱，每个支柱具有沿着所述支架纵轴的支柱长度，其中 所述第二层部分基本上沿着至少三个支柱的基本支柱长度延伸。在一些实施方案中，该支 架包括至少五个支柱，每个支柱具有沿着所述支架纵轴的支柱长度，其中所述第二层部分 基本上沿着至少四个支柱的基本支柱长度延伸。在一些实施方案中，该支架包括至少五个 支柱，每个支柱具有沿着所述支架纵轴的支柱长度，其中所述第二层部分基本上沿着所有 所述至少五个支柱的基本支柱长度延伸。在一些实施方案中，该支架具有沿着所述支架纵 轴的支架长度，且所述第二层部分基本上沿着所述的支架长度延伸。在一些实施方案中，该支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二层部 分沿着至少50%的所述支架长度延伸。在一些实施方案中，该支架具有沿着所述支架纵轴 的支架长度，且所述第二层部分沿着至少75 %的所述支架长度延伸。在一些实施方案中，该 支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二层部分沿着至少85%的所述支架长度 延伸。在一些实施方案中，该支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二层部分沿 着至少90%的所述支架长度延伸。在一些实施方案中，该支架具有沿着所述支架纵轴的支 架长度，且所述第二层部分沿着至少99 %的所述支架长度延伸。在一些实施方案中，层压涂层具有总的厚度且所述第二聚合物层部分具有厚度约 0.01%至约10%的所述层压涂层的总厚度。在一些实施方案中，层压涂层具有总的厚度且 所述水平线的第二聚合物层部分具有厚度约至约5%的所述层压涂层的总厚度。在一 些实施方案中，层压涂层具有总的厚度约5 μ m至约50 μ m且所述水平线的第二聚合物层部 分具有厚度约0. 001 μ m至约5 μ m。在一些实施方案中，层压涂层具有总的厚度约10 μ m至 约20 μ m且所述第二聚合物层部分具有厚度约0. 01 μ m至约5 μ m。在一些实施方案中，层压涂层为按体积计至少25 %的药剂。在一些实施方案中，层 压涂层为按体积计至少35%的药剂。在一些实施方案中，层压涂层为按体积计约50%的药 剂。在一些实施方案中，至少部分药剂存在于由所述聚合物形成的一个或多个相位所 分开的相位中。在一些实施方案中，药剂为至少50%的晶体。在一些实施方案中，药剂为至少 75%的晶体。在一些实施方案中，药剂为至少90%的晶体。在一些实施方案中，药剂为至少 95%的晶体。在一些实施方案中，药剂为至少99%的晶体。在一些实施方案中，该支架具有支架纵向长度和涂层具有沿着所述支架纵向长度 的涂层外表面，其中所述涂层包括在所述涂层外表面下的涂层中存在晶体形式的药剂。在 一些实施方案中，该支架具有支架纵向长度和涂层具有沿着所述支架纵向长度的涂层外表 面，其中所述涂层包括在所述涂层外表面下的一直到至少1 μ m涂层中存在的晶体形式的 药剂。在一些实施方案中，该支架具有支架纵向长度和涂层具有沿着所述支架纵向长度的 涂层外表面，其中所述涂层包括在所述涂层外表面下的一直到至少5 μ m涂层中存在的晶 体形式的药剂。
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在一些实施方案中，该涂层显示X射线光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。在一 些实施方案中，涂层显示拉曼光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。在一些实施方案中，该 涂层显示差示扫描量热法(DSC)曲线，展示存在晶体形式的所述药剂。权利要求36-38的 装置，其中所述涂层显示广角X射线散射(WAXQ光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。在 一些实施方案中，该涂层显示广角辐射散射光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。在一些实 施方案中，该涂层显示红外线(IR)光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层与基本上沿着所述支架长度的支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层与沿着至少75%的所述支架长度的支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支 架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中所述涂层与沿着至少85%的所述支架长度的 支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层与沿着至少90%的所述支架长度的支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支 架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中所述涂层与沿着至少95%的所述支架长度的 支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层与沿着至少99%的所述支架长度的支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的多个支柱，其中 所述涂层与至少50%的所述支柱共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所 述支架纵轴的多个支柱，其中所述涂层与至少75%的所述支柱共形。在一些实施方案中，该 支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的多个支柱，其中所述涂层与至少90%的所述支柱 共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的多个支柱，其中所述 涂层与至少99%的所述支柱共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支 架纵轴的支架长度，其中电子显微镜学检查该装置显示所述涂层与沿着至少90%的所述支 架长度所述支架共形。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层具有基本上沿着所述支架长度的基本均勻的厚度。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层具有沿着至少75%的所述支架长度的基本均勻的厚度。在一些实施方案中，该支 架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中所述涂层具有沿着至少95%的所述 支架长度的基本均勻的厚度。在一些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 所述涂层具有由沿着所述支架纵轴多个点测量的涂层厚度值计算平均值所确定的平均厚 度；其中沿着支架纵轴任何点测量的涂层厚度为约75%至约125%的所述平均厚度。在一 些实施方案中，该支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中所述涂层具有 由沿着所述支架纵轴多个点测量的涂层厚度值计算平均值所确定的平均厚度；其中沿着支 架纵轴任何点测量的涂层厚度为约95%至约105%的所述平均厚度。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中第 一层包括第一种生物可吸收性聚合物、第二层包括药剂、第三层包括第二种生物可吸收性 聚合物、第四层包括药剂、和第五层包括第三种生物可吸收性聚合物，其中药剂选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐；且其中至少部分药剂是结晶形式。在一些实施方案中，所述第一种生物可吸收性聚合物、所述第二种生物可吸收性 聚合物和所述第三种生物可吸收性聚合物中的至少两种是相同的聚合物。在一些实施方案 中，第一种生物可吸收性聚合物、第二种生物可吸收性聚合物和第三种生物可吸收性聚合 物是相同的聚合物。在一些实施方案中，所述第一种生物可吸收性聚合物、所述第二种生物 可吸收性聚合物和所述第三种生物可吸收性聚合物中的至少两种是不同的聚合物。在一些 实施方案中，第一种生物可吸收性聚合物、所述第二种生物可吸收性聚合物和所述第三种 生物可吸收性聚合物是不同的聚合物。在一些实施方案中，第三层具有至少一个与所述第二层中所述药剂颗粒接触的 点；和所述第三层具有至少一个与所述第一层接触的点。在一些实施方案中，第一种聚合物、第二种聚合物、和第三种聚合物中的至少两种 是相同的聚合物，和其中所述相同的聚合物包括PLGA共聚物。在一些实施方案中，第三种 聚合物的体外溶出度高于第一种聚合物的体外溶出度。在一些实施方案中，第三种聚合物 为约40 60至约60 40比率的PLGA共聚物，和第一种聚合物为约70 30至约90 10 比率的PLGA共聚物。在一些实施方案中，第三种聚合物为分子量约IOkD的PLGA共聚物， 和第二种聚合物为分子量约19kD的PLGA共聚物。在一些实施方案中，测量所述聚合物的体外溶出度包括用洗脱介质接触该装置， 并在一个或多个选定的时间点测定聚合物的重量损失。在一些实施方案中，测量所述聚合 物的体外溶出度包括用洗脱介质接触该装置，并在一个或多个选定的时间点测定聚合物的
重量损失。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的涂层，所述涂层包括第一种生 物可吸收性聚合物、第二种生物可吸收性聚合物；和选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似 物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式，和其中第一种聚合物的体外溶 出度高于第二种聚合物的体外溶出度。在一些实施方案中，第一种聚合物为约40 60至约60 40比率的PLGA共聚物， 和第二种聚合物为约70 30至约90 10比率的PLGA共聚物。在一些实施方案中，第一 种聚合物为分子量约IOkD的PLGA共聚物，和第二种聚合物为分子量约19kD的PLGA共聚 物。在一些实施方案中，测量所述聚合物的体外溶出度包括用洗脱介质接触该装置，并在一 个或多个选定的时间点测定聚合物的重量损失。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所 述层的至少一层包括第一种生物可吸收性聚合物，所述层的至少一层包括第二种生物可吸 收性聚合物，和所述层的至少一层包括一种或多种活性剂；其中至少部分活性剂是结晶形 式，和其中第一种聚合物的体外溶出度高于第二种聚合物的体外溶出度。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所 述层的至少一层包括第一种生物可吸收性聚合物，所述层的至少一层包括第二种生物可吸 收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、 和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式，和其中第一种聚合物的体外溶出度高于第二 种聚合物的体外溶出度。在一些实施方案中，第一种聚合物为约40 60至约60 40比率的PLGA共聚物，和第二种聚合物为约70 30至约90 10比率的PLGA共聚物。在一些实施方案中，第一 种聚合物为分子量约IOkD的PLGA共聚物，和第二种聚合物为分子量约19kD的PLGA共聚 物。在一些实施方案中，测量体外溶出度包括用洗脱介质接触该装置，并在一个或多个选定 的时间点测定聚合物的重量损失。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所 述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，所述层的至少一层包括第一种活性剂和所述层 的至少一层包括第二种活性剂；其中至少部分第一种和/或第二种活性剂是结晶形式。在一些实施方案中，生物可吸收性聚合物选自PLGA、PGA聚(乙交酯)、LPLA聚 (1-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e_己内酯)PD0、聚(二氧戊环)PGA-TMC、 85/15DLPLG ρ (dl-丙交酯-共-乙交酯)、75/2OTLPL、65/3OTLPLG、50/50DLPLG、TMC 聚(碳 酸三甲酯)、p(CPP:SA)聚(1，3_双-对-(羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸)。在一些实 施方案中，聚合物包括两种或更多种聚合物的紧密混合物。在一些实施方案中，第一种和第二种活性剂独立地选自药剂和活性生物制剂。在一些实施方案中，该支架是不锈钢材料形成的。在一些实施方案中，该支架是包 括钴铬合金材料形成的。在一些实施方案中，该支架由包括以下重量百分比的材料形成约 0. 05 至约 0. 15C、约 1. 00 至约 2. OOMn、约 0. 04Si、约 0. 03P、约 0. 3S、约 19. 0 至约 21. OCr、约 9. 0至约11. ONi、约14. 0至约16. 00W、约3. (Fe、和Bal. Co。在一些实施方案中，该支架由包 括至多以下重量百分比的材料形成约0. 025C、约0. 15Mn、约0. 15Si、约0. 015P、约0. 01S、 约 19. 0 至约 21. OCr、约 33 至约 37Ni、约 9. 0 至约 10. 5Mo、约 1. OFe、约 1. OTi、和 Bal. Co。 在一些实施方案中，该支架是由包括L605合金材料形成的。在一些实施方案中，该支架具有厚度为约50%至约90%的所述装置的总厚度。在 一些实施方案中，该装置具有厚度为约20 μ m至约500 μ m。在一些实施方案中，该装置具有 厚度为约90 μ m或更小。在一些实施方案中，层压涂层具有厚度为约5μπι至约50μπι。在 一些实施方案中，层压涂层具有厚度为约10 μ m至约20 μ m。在一些实施方案中，该支架具 有厚度为约50 μ m至约80 μ m。本文提供一种装置，包括支架，其中该支架由包括以下重量百分比的材料形 成0. 05-0. 15C、1. 00-2. 00Μη、0· 040Si、0. 030Ρ、0· 3S、19. 00—21. 00Cr、9. 00—11. 00Ni、 14. 00-16. 00W、3. 0(Fe、和Bal. Co ；和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中第一层包 括第一种生物可吸收性聚合物、第二层包括药剂、第三层包括第二种生物可吸收性聚合物、 第四层包括药剂、和第五层包括第三种生物可吸收性聚合物，其中药剂选自雷帕霉素、其前 药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐，其中至少部分药剂是结晶形式，和其中所述第一种聚 合物、第二种聚合物和第三种聚合物中的至少一种包括PLGA共聚物。在一些实施方案中，该装置具有药剂含量为约0.5 μ g/mm至约20 μ g/mm。在一些 实施方案中，该装置具有药剂含量为约8 μ g/mm至约12 μ g/mm。在一些实施方案中，该装置 具有药剂含量为约5 μ g至约500 μ g。在一些实施方案中，该装置具有药剂含量为约100 μ g 至约160 μ g。在一些实施方案中，该装置具有药剂含量为约IOOyg至约160 μ g。本文以μ g/mm为单位表示含量，然而，这可以简单转换为μ g/mm2或其他单位面 积的量(例如μ g/cm2)。本文提供制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述
45方法包括(a)提供支架；(b)在所述支架上形成复数层以在所述支架上形成所述层压涂 层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括一种或多种 活性剂；其中至少部分活性剂是结晶形式。本文提供制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述 方法包括(a)提供支架；(b)形成复数层以在所述支架上形成所述层压涂层；其中所述层 的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍 生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式。本文提供制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述 方法包括(a)提供支架；(b)形成复数层以在所述支架上形成所述层压涂层；其中所述层 的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍 生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式，其中所述方法包括 形成至少一个由所述药剂晶体颗粒占有的三维物理空间所确定的药剂层，且所述三维物理 空间不含有聚合物。本文提供制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述 方法包括(a)提供支架；(b)通过第一孔排出干粉末形式的至少一种药剂和/或至少一种 活性生物制剂；(C)形成包含至少一种超临界流体溶剂和至少一种聚合物的超临界或接近 超临界的流体溶液，并通过第二孔在足以形成聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临界或 接近超临界的流体溶液；(d)将聚合物与药剂和/或活性生物制剂颗粒沉积在所述基材上， 其中在基材与聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势，从而形成所述涂层； 和(e)在基本上不会改变所述药剂形态和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述聚合 物。在一些实施方案中，步骤(b)包括排出选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水 合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式。在一些实施方案中，步骤(C)包括形 成生物可吸收性聚合物的固体颗粒。在一些实施方案中，步骤(e)包括形成具有沿着所述装置水平轴的长度的聚合物 层，其中所述聚合物层具有沿着所述长度的层部分，其中所述层部分不含有药剂。在一些实施方案中，步骤(e)包括用致密流体接触所述聚合物。在一些实施方案 中，步骤(e)包括在温度约5°C 150°C和压力约IOpsi至约500psi下用致密流体接触所述 聚合物一段时间。在一些实施方案中，步骤(e)包括在温度约25°C 95°C和压力约25psi 至约IOOpsi下用致密流体接触所述聚合物一段时间。在一些实施方案中，步骤(e)包括在 温度约50°C 85°C和压力约35psi至约65psi下用致密流体接触所述聚合物一段时间。本文提供制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述 方法包括(a)提供支架；(b)形成包含至少一种超临界流体溶剂和第一种聚合物的超临界 或接近超临界的流体溶液，在足以形成所述第一种聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临 界或接近超临界的流体溶液，将所述第一种聚合物颗粒沉积在所述支架上，其中在该支架 和第一种聚合物之间保持电势，和烧结所述第一种聚合物；(c)以干粉末形式将药剂颗粒 沉积在所述支架上，其中在该支架和所述药剂颗粒之间保持电势；和(d)形成包含至少一 种超临界流体溶剂和第二种聚合物的超临界或接近超临界的流体溶液，并在足以形成所述 第二种聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临界或接近超临界的流体溶液，其中在该支架和第二种聚合物之间保持电势，和烧结所述第二种聚合物。在一些实施方案中，步骤(C)和步骤(d)重复至少一次。在一些实施方案中，步骤 (c)和步骤(d)重复2 20次。在一些实施方案中，药剂选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和 盐；其中至少部分药剂是结晶形式。在一些实施方案中，第一种和第二种聚合物是生物可吸 收的。在一些实施方案中，步骤(d)包括形成具有沿着所述装置的水平轴长度的聚合物 层，其中所述聚合物层具有沿着所述长度的层部分，其中所述层部分不含有药剂。在一些实施方案中，烧结所述第一种和/或烧结所述第二种聚合物，包括用致密 流体接触所述第一种和/或第二种聚合物。在一些实施方案中，接触步骤进行约1分钟至约60分钟的时期。在一些实施方案 中，接触步骤进行约10分钟至约30分钟的时期。在一些实施方案中，在所述聚合物颗粒和或药剂颗粒与所述支架之间保持所述电 势，包括保持电压为约5千伏至约100千伏。在一些实施方案中，在所述聚合物颗粒和或药 剂颗粒与所述支架之间保持所述电势，包括保持电压为约20千伏至约30千伏。本文提供一种由包括如本文所述方法所制备的装置。本文提供一种治疗受试者的方法，包括在所述受试者体腔内递送如本文所述的装置。本文提供一种治疗受试者的方法，包括在所述受试者体内递送装置，所述装置 包括支架，其中该支架由包括以下重量百分比的材料形成0. 05-0. 15CU.00-2. OOMn, 0. 040Si、0. 030Ρ、0· 3S、19. 00-21. 00Cr、9. 00-11. OONi,14. 00-16. 00W、3. OOFe,和 Bal. Co ；
和在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中第一层包括第一种生物可吸收性聚合物、第 二层包括药剂、第三层包括第二种生物可吸收性聚合物、第四层包括药剂、和第五层包括第 三种生物可吸收性聚合物，其中药剂选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和 盐，其中至少部分药剂是结晶形式，和其中所述第一种聚合物、第二种聚合物和第三种聚合 物中的至少一种包括PLGA共聚物在一些实施方案中，该装置具有药剂含量为约0.5 μ g/mm至约20 μ g/mm。在一些 实施方案中，该装置具有药剂含量为约8 μ g/mm至约12 μ g/mm。在一些实施方案中，该装 置具有药剂含量为约IOOyg至约160 μ g。在一些实施方案中，该装置具有药剂含量为约 120 μ g 至约 150 μ go在一些实施方案中，该装置具有初始药剂量，且通过所述装置递送至所述受试者 血管壁组织的药剂量高于通过具有与所述装置初始药剂含量相同的初始药剂含量的常规 药物洗脱支架所递送的药剂量。在一些实施方案中，通过所述装置递送至所述受试者血管 壁组织的药剂量至少大于通过所述常规药物洗脱支架递送至所述受试者血管壁组织的药 剂量的25%以上。在一些实施方案中，该方法包括治疗所述受试者的血管再狭窄。在一些 实施方案中，受试者选自猪、兔子和人类。本文所用的“血管壁组织”是如图11中所示，其描绘了围绕血管腔的组织，包括内 皮、新内膜、中膜、IEL(内弹性膜)、EEL(外弹性膜)、和外膜。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约5 %至约25 %的药剂在该装置用洗脱介质接触后一天被洗脱；15 %至约45 %的药剂在 该装置用洗脱介质接触后7天被洗脱；约25 %至约60 %的药剂在该装置用洗脱介质接触后 14天被洗脱；约35%至约70%的药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；和约40% 至约100%的药剂在该装置用洗脱介质接触后观天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约7 %至约15 %的药剂在该装置用洗脱介质接触后一天被洗脱；25 %至约35 %的药剂在 该装置用洗脱介质接触后7天被洗脱；约35%至约55%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 14天被洗脱；约45%至约60%的药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；和约50% 至约70%的药剂在该装置用洗脱介质接触后观天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示至少5%的药剂在该装置用洗脱介质接触后一天被洗脱；至少15%的药剂在该装置用洗 脱介质接触后7天被洗脱；至少25%的药剂在该装置用洗脱介质接触后14天被洗脱；至少 30%的药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；至少40%的药剂在该装置用洗脱介 质接触后观天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约10%的药剂在该装置用洗脱介质接触后一天被洗脱；约30%的药剂在该装置用洗脱 介质接触后7天被洗脱；约45%的药剂在该装置用洗脱介质接触后14天被洗脱；约50%的 药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；约60%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 28天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约10%至约75%的药剂在该装置用洗脱介质接触后第1周洗脱，约25%至约85%的药 剂在第2周洗脱，和约50%至约100%的药剂在第10周洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供图5所示的体外药剂洗脱曲线。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序包括(i)用 包含按体积计5%乙醇的洗脱介质接触该装置，其中介质的pH值为约7. 4，且其中用洗脱介 质接触该装置在温度约37°C ； (ii)在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；(iii)在指 定的时间点除去洗脱介质；和(iv)测定除去的洗脱介质以确定药剂的含量。
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在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序包括(i)用 包含按体积计5%乙醇的洗脱介质接触该装置，其中介质的pH值为约7. 4，且其中用洗脱介 质接触该装置在温度约37°C ； (ii)在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；(iii)在指 定的时间点从洗脱介质中除去所述装置；和(iv)测定洗脱介质以确定药剂的含量。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线在没有搅拌下确定。在一些实施方案中，所述程序进一步包括(V)通过比较该装置在接触步骤前和 后的重量确定聚合物的重量损失，和调节如步骤(iv)中确定的洗脱至洗脱介质中的药剂 量。在一些实施方案中，在该装置用介质接触90天或以上后，步骤(ν)显示至少50%的聚 合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触90天或以上后，步骤(ν)显 示至少75%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触90天或以上后，步骤(ν)显示至少85% 的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触约90天后，步骤(ν)显 示至少50%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触约90天后， 步骤(ν)显示至少75%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触 约90天后，步骤(ν)显示至少85%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置 用介质接触约90天后，步骤(ν)显示至少95%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案 中，在该装置用介质接触约90天后，步骤(ν)显示高达100%的聚合物释放到介质中。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约至约35%的药剂在该装置用洗脱介质接触后1小时洗脱；5%至约45%的药剂在 该装置用洗脱介质接触后3小时洗脱；约30%至约70%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 1天被洗脱；约40%至约80%的药剂在该装置用洗脱介质接触后3天被洗脱；约50%至约 90%的药剂在该装置用洗脱介质接触后10天被洗脱；约55%至约95%的药剂在该装置用 洗脱介质接触后15天被洗脱；和约60%至约100%的药剂在该装置用洗脱介质接触后20 天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显 示约5%至约25%的药剂在该装置用洗脱介质接触后1小时洗脱；5%至约35%的药剂在 该装置用洗脱介质接触后3小时洗脱；约30%至约65%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 1天被洗脱；约45%至约70%的药剂在该装置用洗脱介质接触后3天被洗脱；约55%至约 85%的药剂在该装置用洗脱介质接触后10天被洗脱；约65%至约85%的药剂在该装置用 洗脱介质接触后15天被洗脱；和约75%至约100%的药剂在该装置用洗脱介质接触后20 天被洗脱。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供图9中所示的体外药剂洗脱曲线。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序包括(i)用包含乙醇和磷酸缓冲盐溶液的洗脱介质接触该装置，其中介质的PH值为约7. 4，且其中用 洗脱介质接触该装置在温度约37°C;(ii)在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；(iii) 在指定的时间点除去洗脱介质；和(iv)测定除去的洗脱介质以确定药剂的含量。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序包括(i)用 包含乙醇和磷酸缓冲盐溶液的洗脱介质接触该装置，其中介质的PH值为约7. 4，且其中用 洗脱介质接触该装置在温度约37°C;(ii)在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；(iii) 在指定的时间点从洗脱介质中除去所述装置；和(iv)测定洗脱介质以确定药剂的含量。在一些实施方案中，体外药剂洗脱曲线在没有搅拌下确定。在一些实施方案中，所述程序进一步包括(V)通过比较该装置在接触步骤前和 后的重量确定聚合物的重量损失，和调节如步骤iv中确定的洗脱至洗脱介质中的药剂量。 权利要求160的装置，其中在该装置用介质接触90天或以上后，步骤ν显示至少50%的聚 合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触90天或以上后，步骤(ν)显示至少75% 的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触90天或以上后，步骤(ν) 显示至少85%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接触约90天 后，步骤(ν)显示至少50%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装置用介质接 触约90天后，步骤(ν)显示至少75%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案中，在该装 置用介质接触约90天后，步骤(ν)显示至少85%的聚合物释放到介质中。在一些实施方案 中，在该装置用介质接触约90天后，步骤(ν)显示至少95%的聚合物释放到介质中。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与聚合物的涂层，其中涂层具有初始药剂量；其中当所述装置递送 至受试者的体腔内时，药剂在受试者的血管壁组织中的递送如下在该装置递送至受试者 体内后一周，约0. 至约35%的初始药剂量递送到受试者的血管壁组织中；和在该装置 递送至受试者体内后两周，约0. 5%至约50%的初始药剂量递送到受试者的血管壁组织 中。在一些实施方案中，通过在所述受试者的血管壁组织中加入单独存在的药剂和与 所述聚合物一起递送的药剂，得到递送至受试者的腔内的量。在一些实施方案中，受试者是 人。在一些实施方案中，受试者是猪，并如下确定在受试者的血管壁组织中递送的药 剂量在猪的血管腔内递送该装置；在该装置递送至猪的血管腔内后的预定时期对猪施无 痛致死术并移出装置；测量血管壁组织中递送的药剂量。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性聚合物的涂层，其中涂层具有约1 μ g/mm至约 15μ g/mm的初始药剂含量；其中所述装置提供受试者血管壁组织中随时间递送的药剂含 量的曲线下面积(AUC)如下当从该装置递送至受试者体内之时 该装置递送至受试者体 内后一天计算AUC时，约0. 05 ( μ g/mm) *天至约1 ( μ g/mm) *天；当从该装置递送至受试者 体内第一周后开始 该装置递送至受试者体内后第二周计算AUC时，约5(μ g/mm)*天至约 10(μ g/mm)*天；当从该装置递送至受试者体内第二周后开始 该装置递送至受试者体内 后第四周计算AUC时，约10 ( μ g/mm) *天至约20 ( μ g/mm) *天；和AUC最后约40 ( μ g/mm) *天至约60(yg/mm广天。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其 中当所述装置递送至受试者的体腔内时，在该装置递送至受试者的体腔内后90天或以上， 约75%的聚合物从该装置中释放。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其 中当所述装置递送至受试者的体腔内时，在该装置递送至受试者的体腔内后约90天，约 85%的聚合物从该装置中释放。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其 中当所述装置递送至受试者的体腔内时，在该装置递送至受试者的体腔内后约90天，至少 约75%的聚合物从该装置中释放。本文提供一种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、 水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其 中当所述装置递送至受试者的体腔内时，在该装置递送至受试者的体腔内后约90天，约 100%的聚合物从该装置中释放。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是猪，并如下确定聚 合物从该装置中释放的量在猪的血管腔内递送该装置；在该装置递送至猪的血管腔内后 的预定时期对猪施无痛致死术并移出装置；测量聚合物从该装置中释放的量。在一些实施方案中，测量聚合物从该装置中释放的量包括LC/MS/MS测量。在一些 实施方案中，测量从该装置中释放的量包括重量损失测量。在一些实施方案中，重量损失测 量包括测量聚合物在该装置中剩余的量，并从该装置递送至猪血管腔内之前该装置中存在 的初始量减去所述剩余量。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂，其中该装置具有初始药剂含量约1 μ g/mm至约15yg/mm; 其中当所述装置递送至受试者体腔内时，所述装置提供从所述装置递送至受试者体腔内60 分钟内的血药浓度，其为类似条件下由常规药物洗脱支架递送至受试者所提供的约至 约50%的血药浓度。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一 层包括生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂，其中该装置具有初始药剂含量约1 μ g/mm至约15 μ g/mm; 其中当所述装置递送至受试者体腔内时，所述装置提供从所述装置递送至受试者体腔内60 分钟内的血药浓度，其为类似条件下由常规药物洗脱支架递送至受试者所提供的约11%至 约20%的血药浓度。本文提供一种装置，包括支架；和在所述支架上的涂层；其中所述涂层包括生物 可吸收性聚合物和选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂，其中该 装置具有初始药剂含量约1 μ g/mm至约15 μ g/mm;其中当所述装置递送至受试者体腔内时，所述装置提供第一个72小时内从所述装置递送至受试者体腔内的大约相同的血药浓度。在一些实施方案中，第一个72小时期间从所述装置递送至受试者体腔内的血药 浓度保持在75% 125%的从所述装置递送至受试者体腔内遍及第一个72小时内所计算 的平均血药浓度。在一些实施方案中，平均血药浓度为约0. 05ng/mL至约0. 5ng/mL。在一 些实施方案中，在该装置递送至受试者体腔后72小时期间，该装置提供血药浓度的AUC为 约2 (ng/mL) *小时至约20 (ng/mL) *小时。在一些实施方案中，在该装置递送至受试者体腔后72小时期间，该装置提供血药 浓度的AUC为约4(ng/mlT小时至约10 (ng/mL)*小时。在一些实施方案中，至少部分药剂 是结晶形式。在一些实施方案中，与常规药物洗脱支架相比，以减少的量提供药剂。在一些 实施方案中，所述层的至少一层包括PLGA生物可吸收性聚合物。在一些实施方案中，在所述装置中的药剂具有至少12个月的货架稳定性。在一些实施方案中，该装置提供与一级动力学相当的体外药剂洗脱曲线。在一些实施方案中，该装置提供药剂的组织浓度至少两倍于常规支架所提供的组 织浓度。在一些实施方案中，该装置提供药剂的组织浓度与常规支架所提供的组织浓度相 比至少大于5倍。在一些实施方案中，该装置提供药剂的组织浓度与常规支架所提供的组 织浓度相比至少大于25倍。在一些实施方案中，该装置提供药剂的组织浓度与常规支架所 提供的组织浓度相比至少大于100倍。在一些实施方案中，约有50%的所述聚合物在其中所述装置递送至受试者体内的 血管成形术操作后45-90天内吸收。在一些实施方案中，约有75%的所述聚合物在其中所 述装置递送至受试者体内的血管成形术操作后45-90天内吸收。在一些实施方案中，约有 95%的所述聚合物在其中所述装置递送至受试者体内的血管成形术操作后45-90天内吸 收。在一些实施方案中，99 %的所述聚合物在其中所述装置递送至受试者体内的血管 成形术操作后45-90天内被吸收。在一些实施方案中，该装置提供遍于聚合物吸收过程中与常规支架相比减轻的炎症。本文提供治疗受试者的方法，包括在体腔内递送如本文所述的装置。本文提供治疗受试者的方法，包括在受试者体内递送一种装置，所述装置包括支 架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂与聚合物的涂 层，其中涂层具有初始的药剂量；其中所述装置递送至受试者体腔内且药剂在受试者血管 壁组织中如下递送i.在该装置递送至受试者体内后一周，在受试者血管壁组织中递送约 0.05%至约35%的初始药剂量；和ii.在该装置递送至受试者体内后两周，在受试者血管 壁组织中递送约0. 5%至约50%的初始药剂量。在一些实施方案中，该装置提供遍于聚合物吸收过程中减轻的炎症。在一些实施方案中，通过至少一种XRD、拉曼光谱、红外分析方法、和DSC显示存在结晶。在一些实施方案中，所述支架的近腔表面涂层具有比所述支架的腔表面涂层更大 的厚度。在一些实施方案中，近腔表面涂层与该装置的腔表面涂层的比例是80 20。在一些实施方案中，近腔表面涂层与该装置的腔表面涂层的比例是75 25。在一些实施方案 中，近腔表面涂层与该装置的腔表面涂层的比例是70 30。在一些实施方案中，近腔表面 涂层与该装置的腔表面涂层的比例是60 40。在一些实施方案中，该支架是冠状支架、血管支架、末梢支架、胆管道支架、和颅内 支架。
实施例提供以下实施例以举例说明所选的实施方案。他们不应视为限制本发明的范围， 而仅仅是作为其说明性和代表性的。对于下列的每一个实施例，可提供多种分析技术。列 出的多种技术的任何单项技术可足以显示待测的参数和/或特征，或任何组合的技术可用 于显示这样的参数和/或特征。本领域技术人员熟悉广泛的用于药物/聚合物涂层特征的 分析技术。在此提出的但不限于此的技术可用于额外和/或替代表征涂层所用变化和调整 的特定性质，这对本领域技术人员来说是明显的。样品制备一般来说，在支架上、试样上的涂层或为体内模型制备的样品如下制备。然而，对 于给定分析方法的修改存在于所示的实施例中，和/或对本领域技术人员来说是显而易见 的。因此，在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到众多的变更、变化、和替代。 应该了解，对本文所述的本发明实施方案和提供的实施例的各种替代可用于实施本发明并 显示所述的参数和/或特征。支架上的涂层如本文所述和/或本文披露方法制作的涂层支架得到制备。在一些实施例中， 涂层支架具有定向厚度 15微米( 5微米的活性剂)。在一些实施例中，涂布方法为 PDPDP(聚合物、烧结、药物、聚合物、烧结、药物、聚合物、烧结)，其经由本文所述的RESS方 法和设备应用干粉形式的药物沉积和聚合物颗粒沉积。在下面的具体说明中，形成的涂层 支架可具有3层涂层，包括在第一层的聚合物(例如PLGA)、在第二层的药物(例如雷帕霉 素)和在第三层的聚合物，其中第三层的部份是基本上无药物的(例如在第三层内具有厚 度等于第三层部份厚度的子层)。如上所述的层，中间层(或药物层)可与第一(聚合物) 和第三(聚合物)层中的一层或两层重叠。药物层和聚合物层之间的重叠定义为聚合物材 料延伸到主要由药物占有的物理空间。药物和聚合物层之间的重叠可涉及药物层形成期间 药物颗粒的部分包裹。当晶体药物颗粒沉积在第一聚合物层之上时，空隙和或间隙可保持 在干晶体颗粒之间。空隙和间隙可被第三(聚合物)层形成期间的颗粒沉积有效占领。第 三(聚合物)层的一些颗粒可搁在第二(药物)层的药物颗粒附近。当完成第三(聚合物) 层的烧结步骤时，第三聚合物层颗粒融合形成连续的薄膜以形成第三(聚合物)层。在一 些实施方案中，然而第三(聚合物)层将有沿着该支架纵轴的部分，凭此该部分不接触聚合 物材料和药物颗粒。基本上接触药物颗粒的第三层部分是薄如1纳米的。具有包含聚合物但没有药物涂层的涂布聚合物的支架是由本文披露的方法制成 的，并制成具有定向厚度例如 5微米。涂布方法的实例为PPP(PLGA、烧结、PLGA、烧结、 PLGA、烧结)，其应用本文所述的RESS方法和设备。这些涂布聚合物的支架可用作一些实施 例的对照样品，参看下文。
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在一些实施例中，支架是由钴铬合金制成的，且为5 50mm的长度、优选10_20mm 的长度，支柱厚度从近腔表面至腔表面测量、或从侧壁到侧壁测量为20 100微米、优选 50-70微米。在一些实施例中，使用提供的特定分析技术，该支架可纵长切割并打开以平放 直视和/或分析。涂层可通过应用手术刀、刀或其他利器削去涂层而除去(例如，用于分析涂层带 和/或支柱上的涂层、和/或扁平支架近腔表面上的涂层)。这种涂层可切成切片，应用本 文提出的表面成分技术或本领域已知的其他技术可90度旋转和直视，以进行表面成分分 析(或其他特征例如结晶性)。以这种方式，当涂层在支架上或从支架除去时，通过深度分 析涂层成分(即一旦接触支柱或其部分，从涂层近腔表面至除去的涂层表面的深度)变成 涂层的表面分析，这可以在涂料切片中以更高分辨率显示这些多层。应用所述的技术和/ 或本领域技术人员已知的其他技术，从支架除去的涂层可如本文提出的一样用相同方式处 理，和分析、直视、和/或特征化。试样上的涂层在一些实施例中，样品包括玻璃、金属例如钴铬、或其它物质的试样，其被制备成 具有如本文所述的涂层，如本文所述的复数层，和/或其由本文披露的方法制成。在一些实 施例中，涂层包括聚合物。在一些实施例中，涂层包括聚合物和活性剂。在一些实施例中， 涂布的试样被制备成具有定向厚度 10微米(具有 5微米的活性剂)，和具有如涂层支 架样品所示的涂布层，参看下文。体内樽型的样品制备将本文披露的包括具有涂层的支架的装置植入猪(国产猪，幼年农场猪，或尤卡 坦(Yucatan)小猪)的猪冠状动脉。本文利用猪冠状支架，因为这种模型产生相当于人体受 试者中分析新生内膜增生的其他研究的结果。将支架扩大到1 1.1的气囊动脉比例。 在多个时间点，将动物安乐死(例如T = 1天、7天、14天、21天、和观天)，将支架移出和 分析。替代选择地，将本文披露的包括具有涂层的支架的装置植入新西兰白兔的普通髂 动脉。将支架扩大到1 1.1的气囊动脉比例。在多个时间点，将动物安乐死(例如T =1天、7天、14天、21天、和观天)，将支架移出和分析。实施例1.本实施例说明了实施方案，其提供涂层冠状的支架，包括支架框架和雷帕霉 素-聚合物涂层，其中至少部分雷帕霉素是结晶形式，且雷帕霉素-聚合物涂层包括一种或 多种可吸收性聚合物。在这些实验中，应用两种不同的聚合物聚合物A :-50 50PLGA-酯端基(Ester End Group)，MW 19kD，降解速度 1-2 个月聚合物B :-50 50PLGA-羧端基(Carboxylate End Group)，MW IOkD，降解速
度 沘日金属支架如下涂布ASl 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物AAS2 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物B
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ASl⑶或ASl (213)聚合物B/雷帕霉素/聚合物B/雷帕霉素/聚合物BASlb 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物AAS2b 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物B实施例2.结晶性活性剂结晶性的存在和或定量化可以由本领域已知的许多表征方法来确定，但是 不限于XRPD、振动光谱(FTIR、NIR、拉曼)、偏振光学显微镜、量热法、热分析和固态核磁共 振。麵細丨陞·^^喊賴· X身寸_身寸应用316L不锈钢试样，制备了活性剂和聚合物涂布的代用品基材，用于X射线粉 末衍射(XRPD)测量以确定该活性剂结晶性的存在。试样上的涂层相当于本文所述的支架 上的涂层。可同样制备并测试本文所述的其他材料的试样，如钴铬合金。同样，可制备并测 试本文所述的基材如支架、或其他医疗装置。在涂层支架被测试时，该支架可纵向切割并打 开以平放在样品架中。应用X射线粉末衍射仪(例如Bruker D8 Advance X射线衍射仪)使用CuK α辐 射，进行例如XRPD分析。通常在2 40度的2Θ收集衍射图。在需要低背景XRPD时，应 用样品架以将背景噪音减到最少。将沉积活性剂的衍射图与已知结晶活性剂的衍射图相比，例如粉末形式的微粉化 结晶西罗莫司。结晶形式的XRPD图显示强的衍射峰，而无定形显示冗长和不明显的图。以 任意强度单位显示结晶性。也可用于提供结晶性检测的相关分析技术为广角散射辐射(例如广角X射线 散射或 WAXS),例如描述于 F. Unger 等，"Poly (ethylenecarbonate) :A thermoelastic and biodegradable biomaterial for drugeluting stent coatings ？ " Journal of Controlled Release，第117卷，第3期，312-321 (2007)，该技术和该技术的变化具体应用 到特定样品对本领域技术人员来说是显而易见的。拉曼光谱拉曼光谱(振动光谱学技术)可以有用于例如化学鉴定、分子结构的表征、结 合的效果、固态形式的鉴定、对样品的环境和应激反应。拉曼光谱可以从非常小的体积 (< Iym3)收集；这些光谱允许鉴定该体积内存在的物种。通过映射或成像(术语往往可 互换使用)的空间分辨的化学信息，可以通过拉曼显微镜检查获得。可以使用拉曼光谱和其他分析技术，诸如描述于Balss等，"Quantitative spatial distribution of sirolimus and polymers indrug-eluting stents using confocal Raman microscopy" J. of BiomedicalMaterials Research Part A, 258-270 (2007)，在此将其全文引入作为参考，和/或描述于Belu等，“Three-Dimensional Compositional Analysisof drug eluting stent Coatings Using Cluster Secondary Ion MassSpectroscopy" Anal. Chem. 80 :624-632 Q008)，在此将其全文引入作为参考。例如为了测试样品，应用拉曼显微镜检查且特别是共焦拉曼显微镜检查，应当了 解，为了得到适当的拉曼高分辨度波谱，需要将足够的采集时间、激光功率、激光波长，样品 步长和显微镜物镜进行优化。例如，如本文所述制备样品(涂层支架)。替代选择地，在这 个方法中可以测试涂层试样。利用拉曼显微镜检查采取涂层图像。在拉曼成像模式中应用WITec CRM 200扫描共焦拉曼显微镜，在532nm处使用Nd: YAG激光。应用100 X干物镜(数 值孔径0.90)将激光焦距于样品，并用细微聚焦的激光束点对样品进行扫描。当激光扫描 样品时，在每个0. 33微米间距，应用0. 3秒积分时间收集高信噪比的拉曼光谱。涂层的每 个共焦横断面图像显示70 μ m宽10 μ m深的区域，并引起总显像时间32分钟聚集6300波
■i並 曰O应用雷帕霉素样品(无定形和结晶)和聚合物的参考光谱进行多元分析，采用多 元分析对光谱数据集去卷积，以提供化学品的分布图像。体外试验的红外(IR)光谱学红外(IR)光谱学如FIlR和ATR4R是充分可应用技术，可用于显示例如样品涂层 中定量的药物含量、药物分布，涂层中定量的聚合物含量、涂层中聚合物的分布。红外(IR) 光谱学如FIlR和ATR4R可同样用于显示例如药物的结晶性。下表(表1)列出了各种应 用的一般顶材料。这些顶材料用于红外窗口，稀释剂或ATR晶体。表 1
材料NaClKBrCsIAgClGeZnSe金刚石透射范围 (cm-1)40,000 -62540,000 -40040,000 ~20025,000 ~3605,500 - 62520,000 -45440,000 ~ 2500& 1667-33水溶解性 (g/100g,2 5C)35.753.544.4不溶解不溶解不溶解不溶解攻击材料湿溶剂湿溶剂湿 溶 剂铵盐H2S04, 王 7j<- (aqua regin)酸，强 碱,氯 化溶剂K2Cr20s，农 H2S04在一次测试中，通过本文所述的方法涂上结晶的试样，建立PDPDP (聚合物、 药物、聚合物、药物、聚合物)的分层涂层，厚约10微米。应用FIlR分析涂层试样。当与药 品标准结晶形式取得的光谱(即参考谱)比较进行确定时，由此产生的光谱显示结晶的药 物。差示扫描量热法(DSC)使用本领域技术人员明白的标准DSC技术，DSC可以提供药物(例如雷帕霉素)结 晶性的定性证据。使用这种分析方法(例如雷帕霉素结晶熔化-在约185摄氏度 200摄 氏度，并具有熔化热为或约46. 8J/g)可显示结晶熔化。熔化热随着结晶性百分数下降。因 此，相对于纯样品，或由无定形药物样品通过DSC波峰和测试建立的校准曲线与已知量的 结晶药物相比较，可以确定结晶性的程度。通过从支架上除去(削去或剥去)一些药物，并 使用DSC设备测试涂层以确定熔化温度，且将样品的熔化热与已知的标准和/或标准曲线 相比，可以测量支架上的结晶药物存在(至少)。实施例3 聚合物涂布装置的生物可吸收性/生物可再吸收性/溶出度/的测定
本领域已知的标准方法可以用于确定聚合物的重量损失，例如凝胶渗透色 谱和其它分析技术诸如描述于Jackson等，“Characterizationof perivascular po1y (1 actic_co_glyco 1 ic acid)films containing paclitaxel" Int.J.of Pharmaceutics, 283 :97-109 (2004)，在此将其全文引入作为参考。例如将上述的体内模型兔在多个时间点(t= 1天、2天、4天、7天、14天、21天、28 天、35天每个时间点η =幻施用安乐死。替代选择地，将上述的体内模型猪在多个时间点 (t = 1天、2天、4天、7天、14天、21天、28天、35天每个时间点η = 5)施用安乐死。移出 支架，在30°C以下气流下完成干燥至干。将尚未在动物中植入的支架用作无聚合物损失的 对照。将保持在移出支架上的聚合物应用增溶溶剂(例如氯仿)除去。在每个时间点 将包含释放聚合物的溶液过滤。随后进行GPC分析，用于每个外植体时间点保持在支架上 的聚合物量的定量。该系统例如包括Siimadzu LC-10 AD HPLC泵、偶联到5θΑ Hewlett Packard Pl-Gel柱的Siimadzu RID-6A折光率检测器。该聚合物组分通过折射率检测测 定，和峰面积被用来确定在外植体时间点保持在支架上的聚合物量。应用聚苯乙烯标准的 分子量300、600、1.41^、91^、2(^、和3(^ g/mol，为50A Pl-Gel柱建立对数分子量对保留时间 的校准图。在这项研究随后的时间点的聚合物峰面积的减少以相对于0天支架的重量百分 比表示。凝胶渗诱饩谱的体外试骑凝胶渗透色谱法(GPC)也可用于量化聚合物涂层的生物可吸收性/生物可再 吸收性、溶出度、和/或生物降解。体外试验为降解试验，其中当聚合物在模仿生理环境 的水溶液中从支架上释放时，聚合物的浓度和分子量可以评估，例如，参见Jackson等 “Characterization ofperivascular poly(lactic-co-glycolic acid)films containing paclitaxel” Int. J. of Pharmaceutics, 283 :97-109 Q004)，在此将其全文引入作为参考。例如将本文所述的支架(n = 15)展开，然后置于1. 5ml含有0. 05% wtTween20 的磷酸盐缓冲盐水(pH = 7. 4)的溶液中，或在替代的IOmMTris,0. 4wt. % SDS，pH 7. 4中， 37°C浴，70rpm浴器旋转。替代选择地，涂布试样可以在这个方法中进行测试。然后在以下 时间点收集溶液例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小 时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时、48小时、和每日最多至70天。溶液至少在 每个时间点，和/或定期(例如每四个小时、每天、每周、或以后时间点时更长)更换以防止 饱和，收集移出的溶液，保存和检测。将每个时间点包含释放的聚合物的溶液进行过滤，以 减少堵塞GPC系统。对于超过4小时的时间点，将多个收集的溶液汇集在一起，用于液体提 取。将Iml氯仿添加到磷酸盐缓冲盐水溶液，摇动以从水相提取释放的聚合物。然后 收集氯仿相，经由GPC进行分析。该系统例如包括Shimadzu LC-10 AD HPLC 泵、偶联到5θΑ Hewlett Packard Pl-Gel柱的Siimadzu RID-6A折光率(RI)检测器。流动相为流速lmL/min的氯仿。聚合 物样品的注入体积为100 μ L的聚合物浓度。样品在环境温度运行20分钟。为了在各个时间点确定释放的聚合物浓度，应用包含已知浓度的各个聚合物的氯
57仿溶液，首先制作定量校准线图。首先对包含0-5mg/ml浓度范围的各个聚合物的母液进行 GPC分析，峰面积用来建立各个聚合物的单独校准曲线。为了聚合物的降解研究，应用聚苯乙烯标准的分子量300、600、1.4k、9k、20k、和 30k g/mol，为50人Pi-Gel柱(Hewlett Packard)建立对数分子量对保留时间的校准线 图。作为替代，多角度的光散射(MALQ检测器可直接适合评估聚合物的分子量而不需要聚 苯乙烯标准化。为了进行生物吸收性聚合物的加速体外溶出度，方案改编自ISO标准 13781 "Poly (L-Iactide) resides and fabricated an accelerated fromsfor surgical implants-in vitro degradation testing”(1997)，在此将其全文引入作为参考。简单 地说，使用PH 7. 4洗脱缓冲液，其包括18% ν/ν的0. 067mol/L KH2PO4母液和82% ν/ν的 0. 067mol/L Na2HPO4母液。将本文所述的支架展开，然后置于70°C浴器70rpm旋转的1. 5ml 这种加速洗脱溶液中。然后在以下时间点收集溶液0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小 时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小时。 将新鲜的加速洗脱缓冲液每两小时定期加入，以更换孵育缓冲液，对其收集并保存以防止 饱和。将每个时间点包含释放的聚合物的溶液进行过滤，以减少堵塞GPC系统。对于超过 2小时的时间点，将多个收集的溶液汇集在一起，用于氯仿液体萃取。以上述方式进行氯仿 萃取和GPC分析。肺胃觸顿(FIB)申孑謹t絲(SEM)丰先肖_本夕卜微聚焦离子束FIB是一种工具，允许精确地位点专一切片、铣削和沉积材料。FIB可 在环境或低温条件下与SEM结合使用，以生产原位切片，随后高分辨率成像。FIB-SEM可以 产生支架上的聚合物层的横截面图像。这种图像可以用于层厚度的定量，以揭示单种或多 种聚合物的生物吸收性速率，以及显示层厚度在制造和在支架后(或在各种时间点的体外 洗脱后)的时间点是否有均勻性。例如，在多个时间点进行测试。将支架从洗脱介质中除去，干燥，将干燥的支架用 FIB-SEM直视涂层中的变化。替代选择地，涂布的试样可以在这个方法中进行测试。将本文所述的支架(n = 15)展开，然后置于1. 5ml含有0. 05% wtTween20的磷 酸盐缓冲盐水(pH=7.4)的溶液中，37°C浴，70rpm浴器旋转。替代选择地，涂布的试样可 以在这个方法中进行测试。磷酸盐缓冲盐水溶液用新鲜溶液在每个时间点更换和/或每四 个小时定期更换以防止饱和。在以下时间点收集支架30分钟、1小时、2小时、4小时、6小 时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时、48小时、60小时和72小时。 支架在30°C以下气流下完成干燥至干。将尚未受到这些条件的支架用作t = 0的对照。FEI Dual Beam Strata 235FIB/SEM系统是细微聚焦镓离子束(FIB)的组合，其在 扫描电子显微镜仪器中通过30kV场发射电子束加速，并用于支架的成像和切片。双束聚焦 在样品的相同点上，探针直径小于lOnm。FIB也可以产生变薄的切片，用于TEM分析。为防止入射离子损害支架表面，在FIB切片前首先经由电子束辅助沉积和离子束 沉积将钼涂层沉积。为了 FIB切片，将镓离子束加速到30kV，切片过程的持续时间约为2小 时。完成FIB切片，允许人们通过SEM观察和量化聚合物层的厚度，所述聚合物层是在它们 被吸收时留在支架上的。体外试验的拉曼光谱
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如实施例2所述，拉曼光谱可用于表征药物和聚合物涂层的化学结构和相对浓 度。这也适用于表征体外测试支架或其他基材上的聚合物涂层。例如，共焦拉曼光谱/显微镜检查可用于表征在涂层表面外部 1 μ m的相对药物 与聚合物的比作为暴露给洗脱介质的时间函数。此外共焦拉曼x-z或ζ (图或行扫描)显 微镜检查可用于表征相对药物与聚合物的比作为暴露给洗脱介质后时间的深度函数。例如，如本文所述制备样品(涂层支架)，并置于洗脱介质(例如IOmM三(羟甲 基)氨基甲烷(Tris), 0. 4wt. %十二烷基硫酸钠(SDS)，pH7. 4，或1. 5ml含有0. 05 % wt Tween20的磷酸盐缓冲盐水(pH = 7.4)的溶液)中，37°C浴，70rpm浴器旋转。共焦拉曼光 谱图像在涂层洗脱前采取。在48天间隔内至少四个洗脱时间点(例如0分钟、15分钟、30 分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36 小时和48小时)上，将样品从洗脱中除去，干燥(例如氮气流)。将干燥的支架用拉曼光谱 直视涂层中的变化。替代选择地，涂布的试样可以在这个方法中进行测试。分析后，各自返 回至缓冲液以进一步洗脱。可以使用拉曼光谱和其他分析技术，诸如描述于Balss等，"Quantitative spatial distribution of sirolimus and polymers indrug-eluting stents using confocal Raman microscopy" J. of BiomedicalMaterials Research Part A, 258-270(2007)，在此将其全文引入作为参考，和/或描述于Belu等，"Three-Dimensional Compositional Analysisof drug eluting stent Coatings Using Cluster Secondary Ion MassSpectroscopy" Anal. Chem. 80 :624-632 Q008)，在此将其全文引入作为参考。例如，在拉曼成像模式中应用WITec CRM 200扫描共焦拉曼显微镜，使用Nd:YAG 激光波长为532nm，以产生χ-z图。将样品置于压电驱动表，应用100X干物镜(数值孔径 0. 90)将激光焦距于样品，并用细微聚焦的激光束点扫描样品。当激光扫描样品时，在每个 0. 33微米间距，应用0. 3秒积分时间收集高信噪比的拉曼光谱。涂层的每个共焦横断面图 像显示70 μ m宽10 μ m深的区域，并引起总显像时间32分钟聚集6300波谱。SEM-体外试验在多个时间点(例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小 时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小时)进行测试。将支架从洗
脱介质中除去(详见上文)，并在这些时间点干燥。将干燥的支架用SEM直视涂层中的变 化。例如，通过SEM用Hitachi S-4800在加速电压800V下观察样品。应用各种放大 以评估涂层的完整性，尤其在高应变区域。评估涂层随时间的变化以使聚合物随时间的生 物吸收具体化。X射线光电子能谱(XPS)-体外试验XPS可用于定量测定样品表面外部5-lOnm处的元素种类和化学键的环境。该技术 可在光谱或成像模式中操作。当与溅射源相结合时，XPS可用于给出深度剖面的化学特征。XPS试验可用于表征样品涂层真正表面的药物与聚合物的比率。另外，XPS试验 可以延时运行以检测组分的变化。因此，在一次试验中，应用XPS在多个时间点(例如0分 钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小 时、30小时、36小时和48小时)测试样品。将支架从70rpm旋转的37°C浴器中的洗脱介质(例如 IOmM Tris, 0. 4wt. % SDS, pH 7. 4，或 1. 5ml 含有 0. 05% wt Tween20 的磷酸盐缓冲 盐水(pH = 7.4)的溶液)中除去，并在这些时间点干燥。可以使用XPS(ESCA)和其他分析技术，诸如描述于Belu等，"Three-Dimensional Compositional Analysis of drug eluting stentCoatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy” Anal. Chem. 80 :624-632 Q008)，在此将其全文引入作为参考。例如，应用 Physical Electronics Quantum 2000 Scanning ESCA (物理电子学量 子2000扫描ESCA)，进行XPS分析。在15kV功率4. 5W操作单色Al Ka光源。在45°离源 角(take off angle)进行分析。沿着各个支架的长度在分析区域 20微米直径内采取三 次测量。低能电子与Ar+离子溢流被用于电荷补偿。飞行时间次级离子质谱法(TOF-SIMS)TOF-SIMS在静态条件下操作时可用于确定样品表面外部l-2nm处的分子种类。该 技术可在光谱学或成像模式下以高空间分辨率进行操作。当在本领域已知的动态试验条件 下操作时，可以获得深度剖面的化学特征。TOF-SIMS测试可表征样品涂层表面最上面的聚合物和或药物的存在。此外 TOF-SIMS测试可以延时运行以检测组分的变化。因此，在一次试验中，应用TOF-SIMS在多 个时间点(例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、 16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小时)测试样品。将支架从70rpm旋转的 37°C浴器中的洗脱介质(例如 IOmM Tris, 0. 4wt. % SDS, pH 7. 4，或 1. 5ml 含有 0. 05% wt Tween20的磷酸盐缓冲盐水(pH=7.4)的溶液)中除去，并在这些时间点干燥。例如，为了仅仅分析最上面的表面，应用25Kv Bi++初级离子源维持IO12离子/cm2 以下，从而使用静电条件(例如iToF-SIMS IV(IonToF，Munster))。如需要，应用低能量电 子流枪(0.6nA DC)以充电补偿绝缘样品。Cluster Secondary Ion Mass Spectrometry (簇次级离子质谱法)可用于深度 咅1J面，如描述于 Belu 等,“Three—Dimensional CompositionalAnalysis of drug eluting stent Coatings Using Cluster Secondary IonMass Spectroscopy "Anal. Chem. 80 624-632 (2008)，在此将其全文引入作为参考。例如，可获得本文所述的支架。制备该支架用于SIMS分析，其通过纵向切割，并用 镊子打开它。然后将该支架压进具有面外径向外的铟(indium)箔多层。应用装备Bi和SF5+两种初级离子束簇源的Ion-TOF IV仪器，进行TOF-SIMS深 度剖析实验。以双光束模式进行溅射深度剖析(sputterd印th profiling)，同时保留样品 的化学完整性。例如，分析源是脉冲的、25-keV铋簇离子源，其以表面法线的45°入射角 轰击表面。维持靶电流在 0.3 ρ人(+10% )脉冲电流，所有实验的光栅大小为200微米 x200微米。阳性和阴性次级离子均从样本中提取到反射式(reflectron-type)飞行时间质 谱仪。然后由微通道板检测器在后加速能量IOkV下检测次级离子。该分析模式中低能量 电子流枪用于电荷中和。所用的溅射源是5-keV。SF5+簇源也在相对表面法线45°入射角下操作。至于 Si上的薄模型样品，维持SF5+电流在 2.7η人，750微米Χ750微米的光栅。至于试样上 的厚样品和支架上的样品，维持电流在6ηΑ，500微米χ500微米的光栅。所有的原射线束电 流用法拉第杯在深度剖析之前和之后测量。
以逐行模式获得所有深度剖面(cbpth profiles)，在溅射和分析之间具有5-ms 间歇。在7. 37秒时期平均处理各个波谱。该分析后，紧接着进行15秒的SF5+溅射。仅仅为 了表面和表面下区域的深度剖面，将溅射时间减少至5%活性剂样品为1秒，25%和50%活 性剂样品两者为2秒。应用Eurotherm Controls (欧陆控制器)温度控制器和IPSGV3. 08 软件，应用可调温度阶段，获得温度控制的深度剖面。首先在室温下将样品置于分析盒。样 品在超高真空条件下达到期望的温度，并允许在分析前稳定1分钟。所有深度剖析实验均 在-100摄氏度和25摄氏度进行。体外试验的红外(IR)光谱学红外(IR)光谱学例如但不限于FTIR、ATR-IR和微ATR4R是充分可应用技术，可 用于显示涂层中定量的聚合物含量、涂层中聚合物的分布。例如，使用FTIR，通过本文所述的方法涂上结晶的试样，建立PDPDP (聚合 物、药物、聚合物、药物、聚合物)分层涂层，厚约10微米。在时间=0和在48天间隔内至 少四个洗脱时间点(例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、 12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小时)上，将样品(涂层晶体)通 过FIlR测试聚合物的含量。将样品置于70rpm浴器旋转的37°C浴器中的洗脱介质(例如 IOmM Tris, 0. 4wt. % SDS，pH7. 4，或 1. 5ml 含有 0. 05% wt Tween20 的磷酸盐缓冲盐水(pH =7.4)的溶液)中，并在各个时间点将样品从洗脱介质中除去，干燥(例如氮气流)。FIlR 光谱法用于量化分析样品上的聚合物。分析后，各自返回缓冲液中，以进一步洗脱。在另一个实施例中，应用FI1R，在各个时间点测试样品洗脱介质的聚合物含量。在 此实施例中，通过本文所述的方法涂布，制备涂层支架，建立PDPDP (聚合物、药物、聚合物、 药物、聚合物)分层涂层，厚约10微米。将涂层支架置于70rpm旋转的37°C浴器中的洗脱 介质(例如 IOmM Tris, 0. 4wt. % SDS, pH 7. 4，或 1. 5ml 含有 0. 05% wtTween20 的磷酸盐 缓冲盐水(pH = 7. 4)的溶液)中，并在各个时间点(例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、 2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小 时)将样品从洗脱介质中除去，干燥至晶体窗口(例如氮气流)。在各个洗脱时间点， 通过FIlR测试样品洗脱介质的聚合物含量。原子力显微镜检杳(AFM)AFM是一种高分辨率的表面表征技术。AFM用于本领域以提供地形的成像，此外用 在轻敲模式(Tapping Mode )时可以对表面的材料和或化学性质成像。该技术可用于环 境、溶液、潮湿或温度控制的条件中。其他的操作模式是众所周知的，并且可以被本领域技 术人员容易地用于本文中。AFM的地形成像可以延时运行以表现表面作为洗脱时间的函数 特征。三维提出的图像显示出涂层支架的表面，其可以显示涂层的孔或空隙，这可以因为聚 合物被吸收和药物随时间被洗脱而出现。获得了如本文所述的支架。AFM用于确定药物聚合物的分布。使用AFM可以如 Ranade 等所述，"Physical characterization of controlledrelease of paclitaxel from the TAXUS Express2 drug-eluting stent"J.Biomed.Mater. Res. 71(4) 625-634 (2004)，在此将其全文引入作为参考。例如，使用多模式的受Nanoscope IIIa和NanoScope Extender电子控制的 AFM(Digital Instruments/Veeco Metrology, Santa Barbara, CA)。在药物(例如雷中白霄素)洗脱前，使用AFM检查干燥状态下的样品。还通过使用AFM探针尖端和允许分析湿样 品建立的流通阶段，在洗脱期(例如48小时)的选择时间点检查样品。在相同的用于体 外药物释放动力学分析的洗脱介质(例如PBS-Tween20，或IOmM Tris, 0. 4wt. % SDS, pH 7.4)存在下，进行湿样品检查。通过用数体积的新鲜介质频繁更换释放介质，防止溶液饱 和。Tapping Mode AFM成像可用于显示AFM对样品区域的地形学(涂层表面微观结构的 真实空间投影)和相角变化，以对比材料和物理结构的差异。纳米X射线计算机断层扫描另一种可用于3-D观察装置的物理结构的技术是纳米X射线计算机断层扫描 (Nano X-Ray Computer ^Tomography)(例如SkyScan制造)，其可用于如本文所述的洗脱测 试和/或生物可吸收性测试，与洗脱/生物吸收性前的扫描比较，以显示各个时间点涂层保 持在支架上的物理结构。pH 测试涂层支架的PLGA的生物吸收性可以通过测试其中放置涂层支架的洗脱介质(例 如肚浙^^幻的pH来显示。随着时间的推移，生物可吸收的PLGA涂层支架(含有或不含 有药物)会显示PH值降低，直到PLGA完全被洗脱介质生物吸收。使用单独涂布PLGA的支架、涂布PLGA和雷帕霉素的支架、PLGA薄膜、含有雷帕霉 素的PLGA薄膜进行测试。将样品在37°C放入20%K0H/PBS的洗脱介质中。在0到48天 多个间隔，测试了洗脱介质。在图1、2和3中，具有如本文提供的涂层支架，根据此方法其 测试了随时间推移的PH。图4显示了根据此方法测试的PLGA薄膜(含有或不含有雷帕霉 素)结果。除样品外，还将对照的洗脱介质一式三份运行，将此PH测试的结果进行平均，并 在各个图1-4中以“对照平均值”提出。在图2中，“30D2Rapa支架平均值”线代表具有根据ASl (213)的实施例1 (PDPDP) 涂布聚合物B(50 50 PLGA-羧端基，丽 IOkD)和雷帕霉素的支架，在涂层从该支架上 除去时，一式三份测试了洗脱介质随时间的PH变化，以其平均值提出。“30D2支架平均值” 线代表具有仅仅涂布聚合物B (50 50 PLGA-羧端基，MW IOkD)的支架(无雷帕霉素)， 在涂层从该支架上除去时，一式三份测试了洗脱介质随时间的PH变化，以其平均值提出。在图1中，“60DRapa支架平均值”线代表具有根据ASl的实施例1 (PDPDP)涂布聚 合物A(50 50 PLGA-酯端基，MW 19kD)和雷帕霉素的支架，在涂层从该支架上除去时， 一式三份测试了洗脱介质随时间的PH变化，以其平均值提出。“60D支架平均值”线代表具 有仅仅涂布聚合物A(50 50 PLGA-酯端基，MW 19kD)的支架(无雷帕霉素)，在涂层从 该支架上除去时，一式三份测试了洗脱介质随时间的PH变化，以其平均值提出。在图3中，“85 15Rapa支架平均值”线代表具有根据PDPDP涂布包含85%乳酸、 15%乙醇酸的PLGA和雷帕霉素的支架，在涂层从该支架上除去时，一式三份测试了洗脱介 质随时间的PH变化，以其平均值提出。“85 15支架平均值”线代表具有仅仅涂布包含 85%乳酸、15%乙醇酸的PLGA的支架(无雷帕霉素)，在涂层从该支架上除去时，一式三份 测试了洗脱介质随时间的PH变化，以其平均值提出。在图4中，“30D平均值”线代表包含聚合物B(50 50 PLGA-羧端基，丽 IOkD) 的聚合物薄膜(无雷帕霉素)，其中一式三份测试了薄膜在洗脱介质中随时间的PH变化，以 其平均值提出。“30D2平均值”线也代表包含聚合物B(50 50 PLGA-羧端基，MW IOkD)的聚合物薄膜(无雷帕霉素)，其中一式三份测试了薄膜在洗脱介质中随时间的PH变化， 以其平均值提出。“30D平均值”线代表包含聚合物A (50 50 PLGA-酯端基，MW 19kD) 的聚合物薄膜(无雷帕霉素)，其中一式三份测试了薄膜在洗脱介质中随时间的PH变化， 以其平均值提出。“85 15平均值”线代表包含85%乳酸、15%乙醇酸的PLGA的聚合物薄 膜(无雷帕霉素)，其中一式三份测试了薄膜在洗脱介质中随时间的PH变化，以其平均值 提出。为了建立图4中的聚合物薄膜，将聚合物溶于二氯甲烷、THF、和乙酸乙酯。测试的薄 膜具有以下平均厚度和质量30D-152. 4um, 12. Omg ；30D2-127. Oum, 11. 9mg ；60D-50. 8um, 12. 4mg ；85 15_127um，12. 5mg。实施例4 聚合物/活性剂层涂布的装置的可视化拉曼光谱如实施例2所述，拉曼光谱可用于表征药物和聚合物涂层的化学结构和相对浓 度。例如，共焦拉曼光谱/显微镜检查可用于表征在涂层表面外部 Iym的相对药物与聚 合物的比。此外共焦拉曼X-Z或Z (图或行扫描)显微镜检查可用于表征相对药物与聚合物 的比作为深度的函数。此外可分析横截面样品。可以使用拉曼光谱和其他分析技术，诸如
Balss "Quantitative spatial distribution of sirolimus andpolymers in drug-eluting stents using confocal Raman microscopy" J. ofBiomedical Materials Research Part A，258-270 (2007)，在此将其全文引入作为参考，和/或描述于Belu等， “Three-Dimensional CompositionalAnalysis of drug eluting stent Coatings Using Cluster Secondary IonMass Spectroscopy” Anal. Chem. 80 :624-632 0008)，在此将其全 文引入作为参考。如本文所述制备样品(涂层支架)。使用拉曼光谱对涂层采取图像。替代选择地， 在这个方法中可以测试涂层试样。为了使用拉曼显微镜检查和特别是共焦拉曼显微镜检查 测试样品，应当了解，为了得到适当的拉曼高分辨度波谱，需要将足够的采集时间、激光功 率、激光波长，样品步长和显微镜物镜进行优化。例如，在拉曼成像模式中应用WITec CRM 200扫描共焦拉曼显微镜，使用Nd:YAG 激光波长为532nm，以产生χ-z图。将样品置于压电驱动表，应用IOOX干物镜(数值孔径 0. 90)将激光焦距于样品，并用细微聚焦的激光束点扫描样品。当激光扫描样品时，在每个 0. 33微米间距，应用0. 3秒积分时间收集高信噪比的拉曼光谱。涂层的每个共焦横断面图 像显示70μπι宽ΙΟμπι深的区域，并引起总显像时间32分钟聚集6300波谱。应用雷帕霉 素和聚合物样品的参考光谱进行多元分析，采用此多元分析对光谱数据集去卷积，以提供 化学品的分布图像。在另一项测试中，用WITec Instruments Corporation (Savoy, IL)的 CRM200 显微 镜系统，进行样品的光谱深度剖面(x-z图)。该仪器装备了 Nd:YAG倍频激光(532激发)、单 个单色器(Acton)，应用600槽/mm格栅和热电冷却的10M乘1 像素阵CXD相机(Andor Technology)。该显微镜装备了适当的收集光学装置(optics)，包括全息激光带通拒波滤波 器(Kaiser Optical Systems Inc.)，以使瑞利(Rayleigh)散射最小化进入单色器。用50 微米的光纤收集拉曼散射光。使用该仪器的“拉曼光谱成像”模式，通过在x，z方向上用压 电驱动的xyz扫描阶段扫描样品并在每个像素收集光谱，获得光谱成像。一般的积分时间
63是每个像素0.3秒。光谱成像为相应物理扫描40乘20微米范围的4800总光谱。为了提 出共焦拉曼光谱数据，产生的图像是基于光谱的独特属性(即拉曼带积分、带高强度、或带 宽)。显微镜载物台用定做的试样架进行修改，试样架围绕其主轴放置并旋转支架。χ方向 定义为与该支架长度平行运行的方向，ζ方向是指从空气-涂布至涂布-金属界面全部涂 层的穿透方向。通常激光功率在样品阶段< 10mW。所有实验可用平场消色差物镜来进行， IOOx Na = 0. 9(Nikon)。可分析包括支架和具有如本文所述的和/或由本文所述方法生产的涂层的样品 (n = 5)，所述支架由 L605(0. 05-0. 15 % C、l. 00-2. 00% Mn、maximum 0. 040 % Si、最高 0. 030% P、最高0. 3% S、19. 00-21. 00% Cr,9. 00-11. 00% Ni、14. 00-16. 00%ff,3. 00% Fe, 和Bal.Co)构成。对于每个样品，沿着该支架的长度选择三个位置。这三个位置位于支架 的三分之一部分，以便数据代表该支架的整个长度。然后该支架绕圆周旋转180度，沿着长 度在另外三个位置进行采样。在每一种情况下，从支架的支柱部分收集数据。也在由L605 构成和具有如本文所述的和/或由本文所述方法生产的涂层试样样品上，随机挑选六个空 间位置进行剖析。还收集了涂层中存在的各个个体成分的拉曼光谱，作为比较和参考。使 用仪器的软件，通过选择每层唯一的光谱图像的像素，计算光谱图像数据的平均值光谱。然 后将平均值光谱输出到GRAMS/AI v. 7. 02软件(Thermo (Galactic)，和将适当的拉曼光谱带 拟合为Voigt函数。记录谱带面积和位移。涂层的每个组分(例如药物，聚合物)的纯组分光谱也在532和785nm激发处收 集。785nm激发光谱用共焦拉曼显微镜(WITechstruments Corp. Savoy, IL)收集，其装备 785nm的二极管激光器、适当的收集光学装置、和优选可见和红外线波长的反照明热电冷却 的 IOMx 128 像素阵 CCD 相机(Andor Technology)。X射线光电子能谱(XPS)XPS可用于定量测定样品表面外部5-lOnm处的元素种类和化学键的环境。该技 术可在光谱或成像模式中操作。当与溅射源相结合时，XPS可用于给出深度剖面的化学 特征。可以使用XPS(ESCA)和其他分析技术，诸如描述于Belu等，“Three-Dimensional CompositionalAnalysis of drug eluting stent Coatings Using Cluster Secondary IonMass Spectroscopy” Anal. Chem. 80 :624-632 Q008)，在此将其全文引入作为参考。例如，在一次测试中，获得了包括由本文所述方法涂布的支架和/或如本文所述 装置的样品。应用 Physical Electronics Quantum 2000Scanning ESCA(物理电子学量子 2000扫描ESCA)，进行样品的XPS分析。在15kV功率4. 5W操作单色Al Ka光源。在45° 离源角进行分析。沿着各个样品的长度在分析区域 20微米直径内采取三次测量。低能 电子与Ar+离子溢流被用于电荷补偿。飞行时间次级离子质谱法(TOF-SIMS)TOF-SIMS在静态条件下操作时可用于确定样品表面外部l-2nm处的分子种类(药 物和聚合物)。该技术可在光谱学或成像模式下以高空间分辨率进行操作。此外可以对横 截面样品进行分析。当在本领域已知的动态试验条件下操作时，可以获得深度剖面的化学 特征。例如，为了仅仅分析最上面的表面，应用25Kv Bi++初级离子源维持IO12离子/cm2 以下，从而使用静电条件(例如iToF-SIMS IV(IonToF，Munster))。如需要，应用低能量电子流枪(0.6nA DC)以充电补偿绝缘样品。Cluster Secondary Ion Mass Spectrometry (簇次级离子质谱法)可用于深度 咅1J面，如描述于 Belu 等,“Three—Dimensional CompositionalAnalysis of drug eluting stent Coatings Using Cluster Secondary IonMass Spectroscopy "Anal. Chem. 80
624-632(2008)，在此将其全文引入作为参考。例如，可获得本文所述的支架。制备该支架用于SIMS分析，其通过纵向切割，并用 镊子打开它。然后将该支架压进具有面外径向外的铟箔多层。应用装备Bi和SF5+两种初级离子束簇源的Ion-TOF IV仪器，进行TOF-SIMS深度 剖析实验。以双光束模式进行溅射深度剖析，同时保留样品的化学完整性。该分析源是脉 冲的、25-keV铋簇离子源，其以表面法线的45°入射角轰击表面。维持靶电流在 0.3 ρ人 (+10% )脉冲电流，所有实验的光栅大小为200umX200um。阳性和阴性次级离子均从样本中 提取到反射式飞行时间质谱仪。然后由微通道板检测器在后加速能量IOkV下检测次级离 子。该分析模式中低能量电子流枪用于电荷中和。所用的溅射源是5-keV。SF5+簇源也在相对表面法线45°入射角下操作。至于 Si上的薄模型样品，维持SF5+电流在 2.7nA，750Umx750Um的光栅。至于试样上的厚样 品和支架上的样品，维持电流在6nA，500UmX500Um微米的光栅。所有的原射线束电流用法 拉第杯在深度剖析之前和之后测量。以逐行模式获得所有深度剖面，在溅射和分析之间具有5-ms间歇。在7. 37秒时 期平均处理各个波谱。该分析后，紧接着进行15秒的SF5+溅射。仅仅为了表面和表面下区 域的深度剖面，将溅射时间减少至5%活性剂样品为1秒，25%和50%活性剂样品两者为2 秒。应用Eurotherm Controls温度控制器和IPSG V3. 08软件，应用可调温度阶段，获得温 度控制的深度剖面。首先在室温下将样品置于分析盒。样品在超高真空条件下达到期望的 温度，并允许在分析前稳定1分钟。所有深度剖析实验均在-100C和25C进行。原子力显微镜检杳(AFM)AFM是一种高分辨率的表面表征技术。AFM用于本领域以提供地形的成像，此外用 在轻敲模式(Tapping Mode )时可以对表面的材料和或化学性质成像。此外可以对横截面 样品进行分析。该技术可用于环境、溶液、潮湿或温度控制的条件中。其他的操作模式是众 所周知的，并且可以被本领域技术人员容易地用于本文中。获得了如本文所述的支架。AFM用于确定药物聚合物层的结构。使用AFM 可以如 Ranade 等所述，"Physical characterization ofcontrolled release of paclitaxel from the TAXUS Express2 drug-elutingstent"J. Biomed. Mater. Res. 71(4)
625-634(2004)，在此将其全文引入作为参考。用原子力显微镜检查(AFM)分析，至少可确定聚合物和药物的形态、涂层成 分。使用多模式的受Nanoscope IIIa和Nanc^cope Extender电子控制的AFM(Digital Instruments/Veeco Metrology, Santa Barbara, CA)。在药物(例如雷中白霄素)洗脱前， 使用AFM检查干燥状态下的样品。还通过使用AFM探针尖端和允许分析湿样品建立的流通 阶段，在洗脱期(例如48小时)的选择时间点检查样品。在相同的用于体外药物释放动力 学分析的洗脱介质(例如PBS-Tween20，或IOmM Tris, 0. 4wt. % SDS，pH 7. 4)存在下，进行 湿样品检查。通过用数体积的新鲜介质频繁更换释放介质，防止溶液饱和。Tapping Mode AFM成像可用于显示AFM对样品区域的地形学(涂层表面微观结构的真实空间投影)和相 角变化，以对比材料性质的差异。AFM的地形成像可以三维提出，以显示出涂层支架的表面， 其可以显示涂层的孔或空隙，这可以例如因为聚合物被吸收和药物随时间被洗脱而出现。肺胃觸顿(FIB)申孑謹t絲(SEM) _先肖”应用SEM-FIB观察如本文所述的和或由本文所述方法生产的铣削支架(Milling Stents) 0替代选择地，涂布的试样可以在这个方法中进行测试。聚焦离子束FIB是一种工 具，允许精确地位点专一切片、铣削和沉积材料。FIB可在环境或低温条件下与SEM结合使 用，以生产原位切片，随后高分辨率成像。FIB-SEM可以产生支架上的聚合物和药物层的横 截面图像。这种图像可以用于在制造和在支架后(或在各种时间点的体外洗脱后)的时间 点上定量层厚度和层厚度均勻性。FEI Dual Beam Strata 235 FIB/SEM系统是细微聚焦镓离子束(FIB)的组合，其 在扫描电子显微镜仪器中通过30kV场发射电子束加速，并用于支架的成像和切片。双束聚 焦在样品的相同点上，探针直径小于lOnm。FIB也可以产生变薄的切片，用于TEM分析。为防止入射离子损害支架表面，在FIB切片前首先经由电子束辅助沉积和离子束 沉积将钼涂层沉积。为了 FIB切片，将镓离子束加速到30kV，切片过程的持续时间约为2小 时。完成FIB切片，允许人们通过SEM观察和量化聚合物层的厚度，所述聚合物层例如是在 它们被吸收时留在支架上的。实施例5 装置涂层厚度的分析分析可通过在原位分析或从横截面样品来确定。X射线光电子能谱(XPS)XPS可用于定量测定样品表面外部5-lOnm处的元素种类和化学键环境的 存在。该技术可在光谱或成像模式中操作。当与溅射源相结合时，XPS可用于给出 深度剖面的化学特征。可以使用XPS(ESCA)和其他分析技术，诸如描述于Belu等， “Three-DimensionalCompositional Analysis of drug eluting stent Coatings Using ClusterSecondary Ion Mass Spectroscopy，，Anal. Chem. 80 :624-632 0008)，在此将其全 文引入作为参考。因此，在一次测试中，获得了包括由本文所述方法涂布的支架和/或如本文所述 装置的样品。应用 Physical Electronics Quantum 2000Scanning ESCA(物理电子学量子 2000扫描ESCA)，进行样品的XPS分析。在15kV功率4. 5W操作单色Al Ka光源。在45° 离源角进行分析。沿着各个支架的长度在分析区域 20微米直径内采取三次测量。低能 电子与Ar+离子溢流被用于电荷补偿。飞行时间次级离子质谱法TOF-SIMS在静态条件下操作时可用于确定样品表面外部l-2nm处的分子种类(药 物和聚合物)。该技术可在光谱学或成像模式下以高空间分辨率进行操作。此外可以对横 截面样品进行分析。当在本领域已知的动态试验条件下操作时，可以获得深度剖面的化学 特征。例如，在应用25Kv Bi++初级离子源维持IO12离子/cm2以下的静电条件(例如 ToF-SIMS IV(IonToF, Munster))得到使用..。如需要，应用低能量电子流枪(0. 6nA DC) 以充电补偿绝缘样品。
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Cluster Secondary Ion Mass Spectrometry (簇次级离子质谱法)可用于深度 咅1J面，如描述于 Belu 等,“Three—Dimensional CompositionalAnalysis of drug eluting stent Coatings Using Cluster Secondary IonMass Spectroscopy "Anal. Chem. 80 624-632 (2008)，在此将其全文引入作为参考。获得本文所述的支架。制备该支架用于SIMS分析，其通过纵向切割，并用镊子打 开它。然后将该支架压进具有面外径向外的铱(iridium)箔多层。在装备Bi和SF5+两种初级离子束簇源的Ion-TOF IV仪器上，进行T0F-SIMS实 验。以双光束模式进行溅射深度剖析。该分析源是脉冲的、25-keV铋簇离子源，其以表面法
线的45°入射角轰击表面。维持靶电流在 0.3 ρ人(+10%)脉冲电流，所有实验的光栅
大小为200umX200um。阳性和阴性次级离子均从样本中提取到反射式飞行时间质谱仪。然 后由微通道板检测器在后加速能量IOkV下检测次级离子。该分析模式中低能量电子流枪 用于电荷中和。所用的溅射源是5-keV。SF5+簇源也在相对表面法线45°入射角下操作。至于 Si上的薄模型样品，维持SF5+电流在 2.7nA，750Umx750Um的光栅。至于试样上的厚样 品和支架上的样品，维持电流在6nA，500umX500um微米的光栅。所有的原射线束(primary beam)电流用法拉第杯在深度剖析之前和之后测量。以逐行模式获得所有深度剖面，在溅射和分析之间具有5-ms间歇。在7. 37秒时 期平均处理各个波谱。该分析后，紧接着进行15秒的SF5+溅射。仅仅为了表面和表面下区 域的深度剖面，将溅射时间减少至5%活性剂样品为1秒，25%和50%活性剂样品两者为2 秒。应用Eurotherm Controls温度控制器和IPSG V3. 08软件，应用可调温度阶段，获得温 度控制的深度剖面。首先在室温下将样品置于分析盒。样品在超高真空条件下达到期望的 温度，并允许在分析前稳定1分钟。所有深度剖析实验均在-100C和25C进行。原子力显微镜检杳(AFM)AFM是一种高分辨率的表面表征技术。AFM用于本领域以提供地形的成像，此外用 在轻敲模式(Tapping Mode )时可以对表面的材料和或化学性质成像。此外可以对横截面 样品进行分析。获得了如本文所述的支架。替代选择地，使用AFM可以如Ranade等所述， "Physical characterization of controlled release of paclitaxel fromthe TAXUS Express2 drug-eluting stent"J. Biomed. Mater. Res. 71 (4) :625-634 (2004),
文引入作为参考。用原子力显微镜检查(AFM)分析，至少可确定聚合物和药物的形态、涂层成分、 和横截面厚度。使用多模式的受Nanoscope IIIa和NanoScope Extender电子控制的 AFM(Digital Instruments/VeecoMetrology,Santa Barbara,CA)。Tapping Mode AFM 成 像可用于显示AFM对样品区域的地形学(涂层表面微观结构的真实空间投影)和相角变 化，以对比材料性质的差异。AFM的地形成像可以三维提出，以显示出涂层支架的表面或横 截面。具有聚焦离子束(FIB)的扫描电子显微镜检杳(SEM)应用SEM-FIB分析观察如本文所述的和或由本文所述方法生产的支架。替代选择 地，涂布的试样可以在这个方法中进行测试。聚焦离子束FIB是一种工具，允许精确地位点专一切片、铣削和沉积材料。FIB可在环境或低温条件下与SEM结合使用，以生产原位切片， 随后高分辨率成像。FIB-SEM可以产生支架上的聚合物层的横截面图像。这种图像可以用 于定量层厚度，以及显示层厚度在制造和在支架后(或在各种时间点的体外洗脱后)的时 间点是否有均勻性。FEI Dual Beam Strata 235FIB/SEM系统是细微聚焦镓离子束(FIB)的组合，其在 扫描电子显微镜仪器中通过30kV场发射电子束加速，并用于支架的成像和切片。双束聚焦 在样品的相同点上，探针直径小于lOnm。FIB也可以产生变薄的切片，用于TEM分析。为防止入射离子损害支架表面，在FIB切片前首先经由电子束辅助沉积和离子束 沉积将钼涂层沉积。为了 FIB切片，将镓离子束加速到30kV，切片过程的持续时间约为2小 时。完成FIB切片，允许人们通过SEM观察和量化聚合物层的厚度，所述聚合物层例如是在 它们被吸收时留在支架上的。干渉测量法干涉测量法可以额外和/或替代选择地用于确定涂层的厚度，如注释于Belu等， “Three-Dimensional Compositional Analysis of drugeluting stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy，，Anal. Chem. 80 :624-632 0008)，在此将其全 文引入作为参考。椭圆测量法椭圆测量法是灵敏的测量技术，用于试样上的涂层分析。它采用偏振光探测样 品的介电性能。通过对从样品反射的光线偏振态的分析，该技术允许精确表征层的厚度 和均勻度。对单层或多层系统，从几埃到几十微米范围的厚度测定是可能的。例如参见 Jewell 等"Release of Plasmid DNA from Intravascular Stents Coated withUltrathin Mulyikayered Polyelectrolyte Films”Biomacromolecules. 7 :2483-2491 (2006)，在此将 其全文引入作为参考。实施例6 装置涂层厚度的分析扫描电子显微镜检杳(SEM)获得本文所述的涂层支架的样品。该装置的厚度可使用这种分析技术来评估。采 用多支柱的厚度以确保重现性以及表征涂层和支架。涂层的厚度通过SEM用800V加速电 压的Hitachi S-4800得到了观察。使用各种放大倍数。SEM可以提供各种放大倍数的自上 而下和横截面图像。纳米X射线计算机断层扫描另一种可用于3-D观察装置的物理结构的技术是纳米X射线计算机断层扫描(例 如Sk於can制造)。实施例7 聚合物涂层装置的类型或组成的测定核磁共振(Mffi)聚合物样品在洗脱前后的组成可以由1H NMR光谱测定法测定，如描述于Xu等， "Biodegradation of poly (1-lactide-co-glycolide tubestents in bil"Polymer Degradation and Stability，93 :811-817 Q008)，在此将其全文引入作为参考。聚合物样 品的组成例如使用300M Bruker光谱仪在室温下用d_氯仿为溶剂来测定。拉曼光谱
FT-拉曼或共焦拉曼显微镜检查可用来测定组成。例如，如本文所述制备样品(涂层支架)。使用拉曼光谱对涂层采取图像。替代 选择地，在这个方法中可以测试涂层试样。为了使用拉曼显微镜检查和特别是共焦拉曼显 微镜检查测试样品，应当了解，为了得到适当的拉曼高分辨度波谱，需要将足够的采集时 间、激光功率、激光波长，样品步长和显微镜物镜进行优化。可以使用拉曼光谱和其他分 析技术，诸如描述于 Balss 等，"Quantitative spatial distribution ofsirolimus and polymers in drug-eluting stents using confocal Ramanmicroscopy"J. of Biomedical Materials Research Part A，258-27(^2007)，在此将其全文引入作为参考，和/或描述于 Belu^,"Three-Dimensional Compositional Analysis of drug eluting stentCoatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy"Anal. Chem. 80 :624-632 (2008),在此 将其全文引入作为参考。例如，在拉曼成像模式中应用WITec CRM 200扫描共焦拉曼显微镜，使用Nd:YAG 激光波长为532nm。将样品置于压电驱动表，应用IOOX干物镜(数值孔径0. 90)将激光焦 距于样品，并用细微聚焦的激光束点扫描样品。当激光扫描样品时，在每个0. 33微米间距， 应用0. 3秒积分时间收集高信噪比的拉曼光谱。涂层的每个共焦横断面图像显示70 μ m宽 10 μ m深的区域，并引起总显像时间32分钟聚集6300波谱。应用雷帕霉素(无定形和晶 体)和聚合物参考样品的参考光谱进行多元分析，采用此多元分析对光谱数据集去卷积， 以提供化学品的分布图像。在另一项测试中，用 WITec Instruments Corporation (Savoy，IL)的 CRM200 显 微镜系统，进行样品的光谱深度剖面。该仪器装备了 NdYAG倍频激光(532激发)、单个 单色器(Acton)，应用600槽/mm格栅和热电冷却的10M乘1 像素阵CXD相机(Andor Technology) 0该显微镜装备了适当的收集光学装置，包括全息激光带通拒波滤波器 (Kaiser Optical Systems he.)，以使瑞利散射最小化进入单色器。用50微米的光纤收 集拉曼散射光。使用该仪器的“拉曼光谱成像”模式，通过在χ，ζ方向上用压电驱动的xyz 扫描阶段扫描样品并在每个像素收集光谱，获得光谱成像。一般的积分时间是每个像素0.3 秒。光谱成像为相应物理扫描40乘20微米范围的4800总光谱。为了提出共焦拉曼光谱数 据，产生的图像是基于光谱的独特属性(即拉曼带积分、带高强度、或带宽)。显微镜载物台 用定做的试样架进行修改，试样架围绕其主轴放置并旋转支架。χ方向定义为与该支架长度 平行运行的方向，ζ方向是指从空气-涂布至涂布-金属界面全部涂层的穿透方向。通常激 光功率在样品阶段< 10mW。所有实验可用平场消色差物镜来进行，IOOx Na = 0. 9 (Nikon)。可分析包括由L605构成的支架和具有如本文所述的和/或由本文所述方法生产 的涂层的样品(n =幻。对于每个样品，沿着该支架的长度选择三个位置。这三个位置位于 支架的三分之一部分，以便数据代表该支架的整个长度。然后该支架绕圆周旋转180度，沿 着长度在另外三个位置进行采样。在每一种情况下，从支架的支柱部分收集数据。也在由 L605构成和具有如本文所述的和/或由本文所述方法生产的涂层试样样品上，随机挑选六 个空间位置进行剖析。还收集了涂层中存在的各个个体成分的拉曼光谱，作为比较和参考。 使用仪器的软件，通过选择每层唯一的光谱图像的像素，计算光谱图像数据的平均值光谱。 然后将平均值光谱输出到GRAMS/AI v. 7. 02软件(Thermofeilactic)，和将适当的拉曼光谱 带拟合为Voigt函数。记录谱带面积和位移。
涂层的每个组分(例如药物，聚合物)的纯组分光谱也在532和785nm激发处收 集。785nm激发光谱用共焦拉曼显微镜(WITechstruments Corp. Savoy, IL)收集，其装备 785nm的二极管激光器、适当的收集光学装置、和优选可见和红外线波长的反照明热电冷却 的 像素阵 CCD 相机(Andor Technology)。飞行时间次级离子质谱法TOF-SIMS在静态条件下操作时可用于确定样品表面外部l-2nm处的分子种类(药 物和聚合物)。该技术可在光谱学或成像模式下以高空间分辨率进行操作。此外可以对横 截面样品进行分析。当在本领域已知的动态试验条件下操作时，可以获得深度剖面的化学 特征。例如，在应用25Kv Bi++初级离子源维持IO12离子/cm2以下的静电条件(例如 ToF-SIMS IV(IonToF, Munster))得到使用..。如需要，应用低能量电子流枪(0. 6nA DC) 以充电补偿绝缘样品。可以应用 Cluster Secondary Ion Mass Spectrometry,如描述于 Belu 等， “Three-Dimensional Compositional Analysis of drug eluting stentCoatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy，，Anal. Chem. 80 :624-632 0008)，在此将其全 文引入作为参考。获得本文所述的支架。制备该支架用于SIMS分析，其通过纵向切割，并用镊子打 开它。然后将该支架压进具有外径向外的铱箔(iridium foil)多层。在装备Bi和SF5+两种初级离子束簇源的Ion-TOF IV仪器上，进行TOF-SIMS实 验。以双光束模式进行溅射深度剖析。该分析源是脉冲的、25-keV铋簇离子源，其以表面法 线的45°入射角轰击表面。维持靶电流在 0.3 ρ人(+10%)脉冲电流，所有实验的光栅 大小为200umX200um。阳性和阴性次级离子均从样本中提取到反射式飞行时间质谱仪。然 后由微通道板检测器在后加速能量IOkV下检测次级离子。该分析模式中低能量电子流枪 用于电荷中和。所用的溅射源是5-keV。SF5+簇源也在相对表面法线45°入射角下操作。至于 Si上的薄模型样品，维持SF5+电流在 2.7nA，750Umx750Um的光栅。至于试样上的厚样 品和支架上的样品，维持电流在6nA，500UmX500Um微米的光栅。所有的原射线束电流用法 拉第杯在深度剖析之前和之后测量。以逐行模式获得所有深度剖面，在溅射和分析之间具有5-ms间歇。在7. 37秒时 期平均处理各个波谱。该分析后，紧接着进行15秒的SF5+溅射。仅仅为了表面和表面下区 域的深度剖面，将溅射时间减少至5%活性剂样品为1秒，25%和50%活性剂样品两者为2 秒。应用Eurotherm Controls温度控制器和IPSG V3. 08软件，应用可调温度阶段，获得温 度控制的深度剖面。首先在室温下将样品置于分析盒。样品在超高真空条件下达到期望的 温度，并允许在分析前稳定1分钟。所有深度剖析实验均在-100C和25C进行。原子力显微镜检杳(AFM)AFM是一种高分辨率的表面表征技术。AFM用于本领域以提供地形的成像，此外用
在轻敲模式(Tapping Mode )时可以对表面的材料和或化学性质成像。此外可以对横截面
样品进行分析。应用TappingMode 的原子力显微镜检查(AFM)分析，可确定涂层成分。其
他的操作模式是众所周知的，并且可以被本领域技术人员用于本文中。
获得如本文所述的支架。使用AFM可以如Ranade等所述，"Physical characterization of controlled release of paclitaxel from theTAXUS Express2 drug-eluting stent，，J. Biomed. Mater. Res. 71 (4) :625-634 (2004)，在此将其全文引入作 为参考。用原子力显微镜检查(AFM)分析，至少可确定聚合物和药物的形态、涂层成 分。使用多模式的受Nanoscope IIIa和Nanc^cope Extender电子控制的AFM(Digital Instruments/Veeco Metrology, Santa Barbara, CA)。Tapping Mode AFM 成像可用于显 示AFM对样品区域的地形学(涂层表面微观结构的真实空间投影)和相角变化，以对比材 料性质的差异。体外试验的红外(IR)光谱学应用FTIR、ATR-IR和微ATR4R的红外(IR)光谱学，通过与标准聚合物参考光谱 比较，可用于鉴别聚合物成分。实施例8 装置的生物吸收性的测定在该装置的一些实施方案中，自身涂布的基材是由生物可吸收材料，如本文提出 的生物可吸收性聚合物，或另一种生物可吸收材料如镁构成的，因此，整个装置是生物可吸 收的。就显示聚合物涂层的生物吸收性而论提出的技术，可用于额外和/或替代选择地显 示装置的生物吸收性，例如通过如本文所述的GPC体内试验、HPLC体内试验、GPC体外试验、 HPLC体外试验、SEM-FIB试验、拉曼光谱、SEMjP XPS，其变化和调整对本领域技术人员是 明显的。另一种用于3-D观察装置的物理结构的技术是纳米X射线计算机断层扫描(例如 SkyScan制造)，其可用于如本文所述的洗脱测试和/或生物可吸收性测试，与洗脱/生物 吸收性前的扫描比较，以显示各个时间点涂层保持在支架上的物理结构。实施例9 生物制剂存在的二级结构的测定拉曼光谱FT-拉曼或共焦拉曼显微镜检查可用来测定生物制剂的二级结构。例如，对拉曼 光谱的酰胺I、II、III区域拟合可以阐明二级结构(例如0-螺旋、0-折叠)。例如参见 Iconomidou 等，"SecondaryStructure of Chorion Proteins of the Teleosetan Fish Dentex dentex byATR FR-IR and FT-Raman Spectroscopy" J. of Structural Biology, 132,112-122 (2000) ；Griebenow 等，‘‘On Protein Denaturation in Aqueous-Organic Mixtures but Not in Pure Organic Solvents" J. Am. Chem. Soc, Vol 118, No. 47, 11695-11700(1996)体外试验的红外(IR)光谱学红外光谱学，例如FI1R、ATR4R和微ATR4R，可用来测定生物制剂的二级结构。例 如，对红外光谱的酰胺I、II、III区域拟合可以阐明二级结构(例如α-螺旋、β-折叠)。实施例10 医疗装置上的涂层微观结构的测定原子力显微镜检杳(AFM)AFM是一种高分辨率的表面表征技术。AFM用于本领域以提供地形的成像，此外用 在轻敲模式(Tapping Mode )时可以对表面的材料和或化学性质成像。此外可以对横截面 样品进行分析。该技术可用于环境、溶液、潮湿或温度控制的条件中。其他的操作模式是众 所周知的，并且可以被本领域技术人员容易地用于本文中。
获得了如本文所述的支架。AFM用于确定涂层的微观结构。获得了如本文所述 的支架。使用 AFM 可以如 Ranade 等所述，"Physicalcharacterization of controlled release of paclitaxel from the TAXUSExpress2 drug-eluting stent" J. Biomed. Mater. Res. 71 (4) =625-634(2004)，在此将其全文引入作为参考。
例如，用原子力显微镜检查(AFM)分析，可确定聚合物和药物的形态、涂层成 分、和物理结构。使用多模式的受Nanoscope IIIa和NanoScope Extender电子控制的 AFM(Digital Instruments/VeecoMetrology, Santa Barbara, CA)。在药物(例如雷中白霄 素)洗脱前，使用AFM检查干燥状态下的样品。还通过使用AFM探针尖端和允许分析湿样 品建立的流通阶段，在洗脱期(例如48小时)的选择时间点检查样品。在相同的用于体 外药物释放动力学分析的洗脱介质(例如PBS-Tween20，或IOmM Tris,0. 4wt. % SDS, pH 7.4)存在下，进行湿样品检查。通过用数体积的新鲜介质频繁更换释放介质，防止溶液饱 和。Tapping Mode AFM成像可用于显示AFM对样品区域的地形学(涂层表面微观结构的 真实空间投影)和相角变化，以对比材料性质的差异。AFM的地形成像可以三维提出，以显 示出涂层支架的表面，其可以显示涂层的孔或空隙，这可以例如因为聚合物被吸收和药物 从聚合物中随时间释放而出现。纳米X射线计算机断层扫描另一种可用于3-D观察装置的物理结构的技术是纳米X射线计算机断层扫描(例 如SkyScan制造)，其可用于如本文所述的洗脱测试和/或生物可吸收性测试，与洗脱/生 物吸收性前的扫描比较，以显示各个时间点涂层保持在支架上的物理结构。实施例11 洗脱曲线的测定体外实施例Ila:在一个方法中，获得如本文所述的支架。如下确定洗脱曲线将 支架置于16mL试管中，顶部吸入15mL IOmM PBS(pH7.4)。将管盖帽并于37C从头到尾 (end-over-end)以8rpm旋转孵育。然后在指定的时间点(例如1天、7天、14天、21天、和 28天)(例如1周、2周、和10周)收集溶液，并在各个时间点补充新鲜的1. 5ml溶液以防 止饱和。向收集的样品缓冲液中加入一毫升DCM，将管盖帽并摇动一分钟，然后在200xG离 心2分钟。将该上清液丢弃，在微热(40°C)和氮气下蒸发DCM相至干。将干的DCM重新 溶解在ImL的60 40乙腈水(ν/ν)中，并通过HPLC分析。使用Waters HPLC系统(流 动相 58 37 5 的乙腈水甲醇 lmL/min，20uL 进样，C18 NovapakWaters 柱，232nm 检 测)，进行HPLC分析。实施例lib 在另一个方法中，体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序包 括用包含乙醇(5%)的洗脱介质接触该装置，其中介质的pH值为约7. 4，且其中用洗脱介 质接触该装置在温度约37°C。将包含该装置的洗脱介质在接触步骤期间任选搅拌此洗脱 介质。至少在指定的时间点(例如1小时、3小时、5小时、7小时、1天、和每日直至28天) (例如1周、2周、和10周)除去该装置(和/或除去该洗脱介质)。然后使用紫外可见光 (UV-Vis)分析洗脱介质，以确定药剂的含量。在各个时间点用新鲜的洗脱介质替换洗脱 介质，以避免洗脱介质的饱和。含有已知量药物的校准标准也在洗脱介质中保持与样品相 同的持续时间，并在各个时间点用于确定药物当时洗脱的量(为绝对量和作为洗脱的累积 量)O
在一次测试中，使用此方法测试涂层装置。在这些实验中，应用两种不同 的聚合物聚合物A :-50 50PLGA-酯端基，丽 19kD，降解速度 70天；聚合物 B -50 50PLGA-羧端基，丽 10kD，降解速度 28日。金属支架如下涂布AS1 (η = 6) 聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物A ；AS2 (η = 6)聚合物A/雷帕霉素/ 聚合物A/雷帕霉素/聚合物B ；ASl (213) (η = 6)聚合物B/雷帕霉素/聚合物B/雷帕霉 素/聚合物B =ASlb (η = 6)聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物A ；AS2b (η = 6)聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物B。通过用包含乙醇(5% )的 洗脱介质接触各个装置，其中介质的PH值为约7. 4，且其中用洗脱介质接触该装置在温度 约37°C，确定体外药剂洗脱曲线。至少在1小时、3小时、5小时、7小时、1天、和在另外一 直至70天的时间点(参见图5-8)，将洗脱介质从装置接触中除去。然后使用紫外可见光 (UV-Vis)分析洗脱介质，以确定药剂的含量(绝对量和洗脱累积量)。在各个时间点用新鲜 的洗脱介质替换洗脱介质，以避免洗脱介质的饱和。含有已知量药物的校准标准也在洗脱 介质中保持与样品相同的持续时间，并在各个时间点通过紫外可见光(UV-Vis)分析，以确 定与含有光谱级乙醇的空白相比药物当时洗脱的量(为绝对量和作为洗脱的累积量)。图 5-8所示的洗脱曲线，显示了各个时间点雷帕霉素以微克值洗脱的平均量(所有测试支架 平均值)。表2显示了在每个组(ASl、AS2、AS(213)、ASlb、AS2b)中的每组支架(η = 6)， 雷帕霉素装载在支架上的ug平均量，聚合物装载在支架上的ug平均量，雷帕霉素和聚合物 装载在支架上的ug总量。表 权利要求
1.一种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性 聚合物和所述层的至少一层包括一种或多种活性剂；其中至少部分活性剂是结晶形式。
2.一种装置，包括a.支架；b.在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性 聚合物和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐 的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式。
3.权利要求2的装置，其中所述装置具有至少一层由所述药剂晶体颗粒占有的三维物 理空间所确定的药剂层，且所述三维物理空间不含有聚合物。
4.权利要求3的装置，其中在所述三维物理空间所确定的所述至少一层药剂层中的至 少一些晶体颗粒与聚合物层中存在的聚合物颗粒相接触，所述聚合物层邻近于由所述不含 有聚合物的三维空间所确定的所述至少一层药剂层。
5.权利要求2的装置，其中所述复数层包括包含第一种生物可吸收性聚合物的第一聚 合物层和包含第二种生物可吸收性聚合物的第二聚合物层，其中所述包含所述药剂的至少 一层位于所述第一聚合物层和所述第二聚合物层之间。
6.权利要求5的装置，其中所述第一种和第二种生物可吸收性聚合物是相同的聚合物。
7.权利要求5的装置，其中所述第一种和第二种生物可吸收性聚合物是不同的。
8.权利要求5的装置，其中所述第二聚合物层具有至少一个与所述药剂层中所述药剂 的至少一个颗粒接触的点，且所述第二聚合物层具有至少一个与所述第一聚合物层接触的 点ο
9.权利要求8的装置，其中所述支架具有支架纵轴；和所述第二聚合物层具有沿着所 述支架纵向的第二聚合物层部分，其中所述第二层部分不接触所述药剂的颗粒。
10.权利要求9的装置，其中所述装置具有至少一层由所述药剂晶体颗粒占有的三维 物理空间所确定的药剂层，且所述三维物理空间不含有聚合物。
11.权利要求9的装置，其中所述支架包括至少一个具有沿着所述支架纵轴的支柱长 度的支柱，其中所述第二层部分基本上沿着所述支柱的长度延伸。
12.权利要求9的装置，其中所述支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二 层部分基本上沿着所述的支架长度延伸。
13.权利要求9的装置，其中所述支架包括至少五个支柱，每个支柱具有沿着所述支架 纵轴的支柱长度，其中所述第二层部分基本上沿着至少两个支柱的基本支柱长度延伸。
14.权利要求9的装置，其中所述支架包括至少五个支柱，每个支柱具有沿着所述支架 纵轴的支柱长度，其中所述第二层部分基本上沿着至少三个支柱的基本支柱长度延伸。
15.权利要求9的装置，其中所述支架包括至少五个支柱，每个支柱具有沿着所述支架 纵轴的支柱长度，其中所述第二层部分基本上沿着至少四个支柱的基本支柱长度延伸。
16.权利要求9的装置，其中所述支架包括至少五个支柱，每个支柱具有沿着所述支架 纵轴的支柱长度，其中所述第二层部分基本上沿着所有所述至少五个支柱的基本支柱长度延伸。
17.权利要求9的装置，其中所述支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二 层部分基本上沿着所述的支架长度延伸。
18.权利要求9的装置，其中所述支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二 层部分沿着至少50%的所述支架长度延伸。
19.权利要求9的装置，其中所述支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二 层部分沿着至少75%的所述支架长度延伸。
20.权利要求9的装置，其中所述支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二 层部分沿着至少85%的所述支架长度延伸。
21.权利要求9的装置，其中所述支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二 层部分沿着至少90%的所述支架长度延伸。
22.权利要求9的装置，其中所述支架具有沿着所述支架纵轴的支架长度，且所述第二 层部分沿着至少99%的所述支架长度延伸。
23.权利要求9的装置，其中所述层压涂层具有总的厚度且所述第二聚合物层部分具 有厚度约0.01%至约10%的所述层压涂层的总厚度。
24.权利要求9的装置，其中所述层压涂层具有总的厚度且所述水平线的第二聚合物 层部分具有厚度约至约5%的所述层压涂层的总厚度。
25.权利要求9的装置，其中所述层压涂层具有总的厚度约5μ m至约50 μ m且所述水 平线的第二聚合物层部分具有厚度约0. 001 μ m至约5 μ m。
26.权利要求9的装置，其中所述层压涂层具有总的厚度约10μ m至约20 μ m且所述第 二聚合物层部分具有厚度约0. 01 μ m至约5 μ m。
27.权利要求2的装置，其中所述层压涂层为按体积计至少25%的药剂。
28.权利要求2的装置，其中所述层压涂层为按体积计至少35%的药剂。
29.权利要求2的装置，其中所述层压涂层为按体积计约50%的药剂。
30.权利要求2的装置，其中至少部分药剂存在于由所述聚合物形成的一个或多个相 位所分开的相位中。
31.权利要求2的装置，其中所述药剂为至少50%的晶体。
32.权利要求2的装置，其中所述药剂为至少75%的晶体。
33.权利要求2的装置，其中所述药剂为至少90%的晶体。
34.权利要求2的装置，其中所述药剂为至少95%的晶体。
35.权利要求2的装置，其中所述药剂为至少99%的晶体。
36.权利要求2的装置，其中该支架具有支架纵向长度和涂层具有沿着所述支架纵向 长度的涂层外表面，其中所述涂层包括在所述涂层外表面下的涂层中存在晶体形式的药 剂。
37.权利要求2的装置，其中该支架具有支架纵向长度和涂层具有沿着所述支架纵向 长度的涂层外表面，其中所述涂层包括在所述涂层外表面下的一直到至少1 μ m涂层中存 在的晶体形式的药剂。
38.权利要求2的装置，其中该支架具有支架纵向长度和涂层具有沿着所述支架纵向 长度的涂层外表面，其中所述涂层包括在所述涂层外表面下的一直到至少5 μ m涂层中存在的晶体形式的药剂。
39.权利要求36-38的装置，其中所述涂层显示X射线光谱，展示存在晶体形式的所述 药剂。
40.权利要求36-38的装置，其中所述涂层显示拉曼光谱，展示存在晶体形式的所述药剂。
41.权利要求36-38的装置，其中所述涂层显示差示扫描量热法(DSC)曲线，展示存在 晶体形式的所述药剂。
42.权利要求36-38的装置，其中所述涂层显示广角X射线散射(WAXS)光谱，展示存在 晶体形式的所述药剂。
43.权利要求36-38的装置，其中所述涂层显示广角辐射散射光谱，展示存在晶体形式 的所述药剂。
44.权利要求36-38的装置，其中所述涂层显示红外线(IR)光谱，展示存在晶体形式的 所述药剂。
45.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层与基本上沿着所述支架长度的支架共形。
46.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层与沿着至少75%的所述支架长度的支架共形。
47.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层与沿着至少85%的所述支架长度的支架共形。
48.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层与沿着至少90%的所述支架长度的支架共形。
49.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层与沿着至少95%的所述支架长度的支架共形。
50.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层与沿着至少99%的所述支架长度的支架共形。
51.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的多个支柱， 其中所述涂层与至少50%的所述支柱共形。
52.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的多个支柱， 其中所述涂层与至少75%的所述支柱共形。
53.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的多个支柱， 其中所述涂层与至少90%的所述支柱共形。
54.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的多个支柱， 其中所述涂层与至少99%的所述支柱共形。
55.权利要求9的装置，所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度，其中 电子显微镜学检查该装置显示所述涂层与沿着至少90%的所述支架长度所述支架共形。
56.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层具有基本上沿着所述支架长度的基本均勻的厚度。
57.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层具有沿着至少75%的所述支架长度的基本均勻的厚度。
58.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层具有沿着至少95%的所述支架长度的基本均勻的厚度。
59.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层具有由沿着所述支架纵轴多个点测量的涂层厚度值计算平均值所确定的平 均厚度；其中沿着支架纵轴任何点测量的涂层厚度为约75%至约125%的所述平均厚度。
60.权利要求2的装置，其中所述支架具有支架纵轴和沿着所述支架纵轴的支架长度， 其中所述涂层具有由沿着所述支架纵轴多个点测量的涂层厚度值计算平均值所确定的平 均厚度；其中沿着支架纵轴任何点测量的涂层厚度为约95%至约105%的所述平均厚度。
61.一种装置，包括a.支架；b.在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中第一层包括第一种生物可吸收性聚合 物、第二层包括药剂、第三层包括第二种生物可吸收性聚合物、第四层包括药剂、和第五层 包括第三种生物可吸收性聚合物，其中药剂选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐，和其中至少部分药剂是结晶形式。
62.权利要求61的装置，其中所述第一种生物可吸收性聚合物、所述第二种生物可吸 收性聚合物和所述第三种生物可吸收性聚合物中的至少两种是相同的聚合物。
63.权利要求61的装置，其中所述第一种生物可吸收性聚合物、所述第二种生物可吸 收性聚合物和所述第三种生物可吸收性聚合物是相同的聚合物。
64.权利要求61的装置，其中所述第一种生物可吸收性聚合物、所述第二种生物可吸 收性聚合物和所述第三种生物可吸收性聚合物中的至少两种是不同的聚合物。
65.权利要求61的装置，其中所述第一种生物可吸收性聚合物、所述第二种生物可吸 收性聚合物和所述第三种生物可吸收性聚合物是不同的聚合物。
66.权利要求61的装置，其中所述第三层具有至少一个与所述第二层中所述药剂颗粒 接触的点；和所述第三层具有至少一个与所述第一层接触的点。
67.权利要求61的装置，其中第一种聚合物、第二种聚合物、和第三种聚合物中的至少 两种是相同的聚合物，和其中所述相同的聚合物包括PLGA共聚物。
68.权利要求61的装置，其中第三种聚合物的体外溶出度高于第一种聚合物的体外溶 出度。
69.权利要求68的装置，其中第三种聚合物为约40 60至约60 40比率的PLGA共 聚物，和第一种聚合物为约70 30至约90 10比率的PLGA共聚物。
70.权利要求69的装置，其中第三种聚合物为分子量约IOkD的PLGA共聚物，和第二种 聚合物为分子量约19kD的PLGA共聚物。
71.权利要求70的装置，其中测量所述聚合物的体外溶出度包括用洗脱介质接触该装 置，并在一个或多个选定的时间点测定聚合物的重量损失。
72.权利要求68的装置，其中测量所述聚合物的体外溶出度包括用洗脱介质接触该装 置，并在一个或多个选定的时间点测定聚合物的重量损失。
73.一种装置，包括支架；和在所述支架上的涂层，所述涂层包括第一种生物可吸收性聚合物、第二种生物可吸收 性聚合物；和选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部 分药剂是结晶形式，和其中第一种聚合物的体外溶出度高于第二种聚合物的体外溶出度。
74.权利要求73的装置，其中第一种聚合物为约40 60至约60 40比率的PLGA共 聚物，和第二种聚合物为约70 30至约90 10比率的PLGA共聚物。
75.权利要求74的装置，其中第一种聚合物为分子量约IOkD的PLGA共聚物，和第二种 聚合物为分子量约19kD的PLGA共聚物。
76.权利要求73的装置，其中测量所述聚合物的体外溶出度包括用洗脱介质接触该装 置，并在一个或多个选定的时间点测定聚合物的重量损失。
77.一种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所述层的至少一层包括第一种生物可 吸收性聚合物，所述层的至少一层包括第二种生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层 包括一种或多种活性剂；其中至少部分活性剂是结晶形式，和其中第一种聚合物的体外溶 出度高于第二种聚合物的体外溶出度。
78.一种装置，包括a.支架；b.在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所述层的至少一层包括第一种生物可 吸收性聚合物，所述层的至少一层包括第二种生物可吸收性聚合物，和所述层的至少一层 包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是 结晶形式，和其中第一种聚合物的体外溶出度高于第二种聚合物的体外溶出度。
79.权利要求78的装置，其中第一种聚合物为约40 60至约60 40比率的PLGA共 聚物，和第二种聚合物为约70 30至约90 10比率的PLGA共聚物。
80.权利要求78的装置，其中第一种聚合物为分子量约IOkD的PLGA共聚物，和第二种 聚合物为分子量约19kD的PLGA共聚物。
81.权利要求42的装置，其中测量体外溶出度包括用洗脱介质接触该装置，并在一个 或多个选定的时间点测定聚合物的重量损失。
82.一种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性 聚合物，所述层的至少一层包括第一种活性剂和所述层的至少一层包括第二种活性剂；其 中至少部分第一种和/或第二种活性剂是结晶形式。
83.一种权利要求82的装置，其中所述生物可吸收性聚合物选自PLGA、PGA聚(乙交 酯)、LPLA聚(1-丙交酯)、DLPLA聚(dl_丙交酯)、PCL聚(e-己内酯)PDO、聚(二氧戊环) PGA-TMC、85/15DLPLG ρ (dl_ 丙交酯-共-乙交酯)、75/25DLPL、65/3OTLPLG、50/50DLPLG、 TMC聚(碳酸三甲酯)、p(CPP:SA)聚(1，3_双-对-(羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸)。
84.—种权利要求82的装置，其中聚合物包括两种或更多种聚合物的紧密混合物。
85.权利要求82的装置，其中第一种和第二种活性剂独立地选自药剂和活性生物制剂。
86.权利要求1的装置，其中支架是不锈钢材料形成的。
87.权利要求1的装置，其中支架是包括钴铬合金材料形成的。
88.权利要求1的装置，其中支架由包括以下重量百分比的材料形成约0.05至约 0. 15C、约 1. 00 至约 2. OOMn、约 0. 04Si、约 0. 03P、约 0. 3S、约 19. 0 至约 21. OCr、约 9. 0 至约 11. ONij^J 14. 0 至约 16. 00W、约 3. OFejP Bal. Co。
89.权利要求1的装置，其中支架由包括至多以下重量百分比的材料形成约0.025C、 约 0. 15Mn、约 0. 15Si、约 0. 015P、约 0. 01S、约 19. 0 至约 21. OCr、约 33 至约 37Ni、约 9. 0 至 约 10. 5Mo、约 1. OFej^J 1. OTi、和 Bal. Co。
90.权利要求1的装置，其中支架是由包括L605合金材料形成的。
91.权利要求1的装置，其中支架具有厚度为约50%至约90%的所述装置的总厚度。
92.权利要求1的装置，其中所述装置具有厚度为约20μ m至约500 μ m。
93.权利要求1的装置，其中所述装置具有厚度为约90μπι或更小。
94.权利要求1的装置，其中所述层压涂层具有厚度为约5μπι至约50μπι。
95.权利要求1的装置，其中所述层压涂层具有厚度为约10μ m至约20 μ m。
96.权利要求1的装置，其中所述支架具有厚度为约50μ m至约80 μ m。
97.一种装置，包括a.支架，其中该支架由包括以下重量百分比的材料形成0.05-0.15C、1.00-2. OOMru 0. 040Si、0. 030Ρ、0· 3S、19. 00-21. 00Cr、9. 00-11. OONi,14. 00-16. 00W、3. OOFe,和 Bal. Co ； 禾口b.在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中第一层包括第一种生物可吸收性聚合 物、第二层包括药剂、第三层包括第二种生物可吸收性聚合物、第四层包括药剂、和第五层 包括第三种生物可吸收性聚合物，其中药剂选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合 物、酯、和盐，其中至少部分药剂是结晶形式，和其中所述第一种聚合物、第二种聚合物和第 三种聚合物中的至少一种包括PLGA共聚物。
98.权利要求97的装置，其中所述装置具有药剂含量为约0.5 μ g/mm至约20 μ g/mm。
99.权利要求97的装置，其中所述装置具有药剂含量为约8μ g/mm至约12 μ g/mm。
100.权利要求97的装置，其中所述装置具有药剂含量为约5μ g至约500 μ g。
101.权利要求97的装置，其中所述装置具有药剂含量为约100μ g至约160 μ g。
102.权利要求97的装置，其中所述装置具有药剂含量为约100μ g至约160 μ g。
103.制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述方法包括(a)提供支架；(b)在所述支架上形成复数层以在所述支架上形成所述层压涂层；其中所述层的至少 一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括一种或多种活性剂；其中至少部分 活性剂是结晶形式。
104.制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述方法包括(a)提供支架；(b)在所述支架上形成复数层以在所述支架上形成所述层压涂层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类 似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式。
105.制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述方法包括(a)提供支架；(b)形成复数层以在所述支架上形成所述层压涂层；其中所述层的至少一层包括生物 可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、 酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式，其中所述方法包括形成至少一个由所述药 剂晶体颗粒占有的三维物理空间所确定的药剂层，且所述三维物理空间不含有聚合物。
106.制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述方法包括(a)提供支架；(b)通过第一孔排出干粉末形式的至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；(c)形成包含至少一种超临界流体溶剂和至少一种聚合物的超临界或接近超临界的流 体溶液，并通过第二孔在足以形成聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临界或接近超临界 的流体溶液；(d)将聚合物与药剂和/或活性生物制剂颗粒沉积在所述基材上，其中在基材与聚合 物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势，从而形成所述涂层；和(e)在基本上不会改变所述药剂形态和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述聚合物。
107.权利要求106的方法，其中步骤(b)包括排出选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似 物、水合物、酯、和盐的药剂；其中至少部分药剂是结晶形式。
108.权利要求106的方法，其中步骤(c)包括形成生物可吸收性聚合物的固体颗粒。
109.权利要求106的方法，其中步骤(e)包括形成具有沿着所述装置水平轴的长度的 聚合物层，其中所述聚合物层具有沿着所述长度的层部分，其中所述层部分不含有药剂。
110.权利要求106的方法，其中步骤(e)包括用致密流体接触所述聚合物。
111.权利要求106的方法，其中步骤(e)包括在温度约5°C 150°C和压力约IOpsi至 约500psi下用致密流体接触所述聚合物一段时间。
112.权利要求106的方法，其中步骤(e)包括在温度约25°C 95°C和压力约25psi至 约IOOpsi下用致密流体接触所述聚合物一段时间。
113.权利要求106的方法，其中步骤(e)包括在温度约50°C 85°C和压力约35psi至 约65psi下用致密流体接触所述聚合物一段时间。
114.制备包括支架和在所述支架上形成层压涂层复数层的装置的方法；所述方法包括(a)提供支架；(b)形成包含至少一种超临界流体溶剂和第一种聚合物的超临界或接近超临界的流体 溶液，在足以形成所述第一种聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临界或接近超临界的流 体溶液，将所述第一种聚合物颗粒沉积在所述支架上，其中在该支架和第一种聚合物之间 保持电势，和烧结所述第一种聚合物；(C)以干粉末形式将药剂颗粒沉积在所述支架上，其中在该支架和所述药剂颗粒之间 保持电势；和(d)形成包含至少一种超临界流体溶剂和第二种聚合物的超临界或接近超临界的流体 溶液，并在足以形成所述第二种聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临界或接近超临界的 流体溶液，其中在该支架和第二种聚合物之间保持电势，和烧结所述第二种聚合物。
115.权利要求114的方法，其中步骤(c)和步骤(d)重复至少一次。
116.权利要求114的方法，其中步骤(c)和步骤(d)重复2 20次。
117.权利要求114的方法，其中药剂选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、 酯、和盐；其中至少部分药剂是结晶形式。
118.权利要求114的方法，其中所述第一种和第二种聚合物是生物可吸收的。
119.权利要求114的方法，其中步骤(d)包括形成具有沿着所述装置的水平轴长度的 聚合物层，其中所述聚合物层具有沿着所述长度的层部分，其中所述层部分不含有药剂。
120.权利要求114的方法，其中烧结所述第一种和/或烧结所述第二种聚合物，包括用 致密流体接触所述第一种和/或第二种聚合物。
121.权利要求120的方法，其中所述接触步骤进行约1分钟至约60分钟的时期。
122.权利要求120的方法，其中所述接触步骤进行约10分钟至约30分钟的时期。
123.权利要求120的方法，其中在所述聚合物颗粒和或药剂颗粒与所述支架之间保持 所述电势，包括保持电压为约5千伏至约100千伏。
124.权利要求120的方法，其中在所述聚合物颗粒和或药剂颗粒与所述支架之间保持 所述电势，包括保持电压为约20千伏至约30千伏。
125.由包括权利要求103-124的方法所制备的装置。
126.—种治疗受试者的方法，包括在所述受试者体腔内递送根据权利要求1、2、9或61 的装置。
127.—种治疗受试者的方法，包括在所述受试者体内递送装置，所述装置包括a.支架，其中该支架由包括以下重量百分比的材料形成0.05-0.15C、1.00-2. OOMn、 0. 040Si、0. 030Ρ、0· 3S、19. 00-21. 00Cr、9. 00-11. OONi,14. 00-16. 00W、3. OOFe,和 Bal. Co ； 禾口b.在所述支架上形成层压涂层的复数层；其中第一层包括第一种生物可吸收性聚合 物、第二层包括药剂、第三层包括第二种生物可吸收性聚合物、第四层包括药剂、和第五层 包括第三种生物可吸收性聚合物，其中药剂选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合 物、酯、和盐，其中至少部分药剂是结晶形式，和其中所述第一种聚合物、第二种聚合物和第 三种聚合物中的至少一种包括PLGA共聚物。
128.权利要求127的方法，其中所述装置具有药剂含量为约0.5 μ g/mm至约20 μ g/mmD
129.权利要求127的装置，其中所述装置具有药剂含量为约8μ g/mm至约12 μ g/mm。
130.权利要求127的方法，其中所述装置具有药剂含量为约100μ g至约160 μ g。
131.权利要求127的方法，其中所述装置具有药剂含量为约120μ g至约150 μ g。
132.权利要求127的方法，其中所述装置具有初始药剂量，且通过所述装置递送至所 述受试者血管壁组织的药剂量高于通过具有与所述装置初始药剂含量相同的初始药剂含量的常规药物洗脱支架所递送的药剂量。
133.权利要求132的方法，其中通过所述装置递送至所述受试者血管壁组织的药剂量 至少大于通过所述常规药物洗脱支架递送至所述受试者血管壁组织的药剂量的25%以上。
134.权利要求132的方法，其中所述方法包括治疗所述受试者的血管再狭窄。
135.权利要求132的方法，其中所述受试者选自猪、兔子和人类。
136.—种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显示约5%至约25%的药剂 在该装置用洗脱介质接触后一天被洗脱；15%至约45%的药剂在该装置用洗脱介质接触 后7天被洗脱；约25%至约60%的药剂在该装置用洗脱介质接触后14天被洗脱；约35% 至约70%的药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；和约40%至约100%的药剂在 该装置用洗脱介质接触后28天被洗脱。
137.一种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显示约7%至约15%的药剂 在该装置用洗脱介质接触后一天被洗脱；25%至约35%的药剂在该装置用洗脱介质接触 后7天被洗脱；约35%至约55%的药剂在该装置用洗脱介质接触后14天被洗脱；约45% 至约60%的药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；和约50%至约70%的药剂在该 装置用洗脱介质接触后28天被洗脱。
138.—种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显示至少5 %的药剂在该装 置用洗脱介质接触后一天被洗脱；至少15%的药剂在该装置用洗脱介质接触后7天被洗 脱；至少25%的药剂在该装置用洗脱介质接触后14天被洗脱；至少30%的药剂在该装置 用洗脱介质接触后21天被洗脱；至少40%的药剂在该装置用洗脱介质接触后28天被洗 脱。
139.—种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显示约10%的药剂在该装置 用洗脱介质接触后一天被洗脱；约30%的药剂在该装置用洗脱介质接触后7天被洗脱；约 45%的药剂在该装置用洗脱介质接触后14天被洗脱；约50%的药剂在该装置用洗脱介质接触后21天被洗脱；约60%的药剂在该装置用洗脱介质接触后28天被洗脱。
140.一种装置，包括c.支架；和d.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显示约10%至约75%的药 剂在该装置用洗脱介质接触后第1周洗脱，约25%至约85%的药剂在第2周洗脱，和约 50%至约100%的药剂在第10周洗脱。
141.一种装置，包括c.支架；和b.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所 述装置提供图5所示的体外药剂洗脱曲线。
142.权利要求136-141的装置，其中体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序 包括i.用包含按体积计5%乙醇的洗脱介质接触该装置，其中介质的pH值为约7. 4，且其中 用洗脱介质接触该装置在温度约37°C ； .在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；iii.在指定的时间点除去洗脱介质；和iv.测定除去的洗脱介质以确定药剂的含量。
143.权利要求136-141的装置，其中体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序 包括i.用包含按体积计5%乙醇的洗脱介质接触该装置，其中介质的pH值为约7. 4，且其中 用洗脱介质接触该装置在温度约37°C ； .在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；iii.在指定的时间点从洗脱介质中除去所述装置；和iv.测定洗脱介质以确定药剂的含量。
144.权利要求142-143的装置，其中体外药剂洗脱曲线在没有搅拌下确定。
145.权利要求142-143的装置，其中所述程序进一步包括v.通过比较该装置在接触步骤前和后的重量确定聚合物的重量损失，和调节如步骤 iv中确定的洗脱至洗脱介质中的药剂量。
146.权利要求145的装置，其中在该装置用介质接触90天或以上后，步骤ν显示至少 50 %的聚合物释放到介质中。
147.权利要求145的装置，其中在该装置用介质接触90天或以上后，步骤ν显示至少 75 %的聚合物释放到介质中。
148.权利要求145的装置，其中在该装置用介质接触90天或以上后，步骤ν显示至少 85 %的聚合物释放到介质中。
149.权利要求145的装置，其中在该装置用介质接触约90天后，步骤ν显示至少50% 的聚合物释放到介质中。
150.权利要求145的装置，其中在该装置用介质接触约90天后，步骤ν显示至少75% 的聚合物释放到介质中。
151.权利要求145的装置，其中在该装置用介质接触约90天后，步骤ν显示至少85% 的聚合物释放到介质中。
152.权利要求145的装置，其中在该装置用介质接触约90天后，步骤ν显示至少95% 的聚合物释放到介质中。
153.权利要求145的装置，其中在该装置用介质接触约90天后，步骤ν显示高达100% 的聚合物释放到介质中。
154.一种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显示约至约35%的药剂 在该装置用洗脱介质接触后1小时洗脱；5%至约45%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 3小时洗脱；约30%至约70%的药剂在该装置用洗脱介质接触后1天被洗脱；约40%至约 80 %的药剂在该装置用洗脱介质接触后3天被洗脱；约50 %至约90 %的药剂在该装置用洗 脱介质接触后10天被洗脱；约55%至约95%的药剂在该装置用洗脱介质接触后15天被洗 脱；和约60%至约100%的药剂在该装置用洗脱介质接触后20天被洗脱。
155.—种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所述装置提供体外药剂洗脱曲线，其中所述洗脱曲线显示约5%至约25%的药剂 在该装置用洗脱介质接触后1小时洗脱；5%至约35%的药剂在该装置用洗脱介质接触后 3小时洗脱；约30%至约65%的药剂在该装置用洗脱介质接触后1天被洗脱；约45%至约 70 %的药剂在该装置用洗脱介质接触后3天被洗脱；约55 %至约85 %的药剂在该装置用洗 脱介质接触后10天被洗脱；约65%至约85%的药剂在该装置用洗脱介质接触后15天被洗 脱；和约75%至约100%的药剂在该装置用洗脱介质接触后20天被洗脱。
156.—种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂；其中所 述装置提供图9中所示的体外药剂洗脱曲线。
157.权利要求154-156的装置，其中体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序 包括v.用包含乙醇和磷酸缓冲盐溶液的洗脱介质接触该装置，其中介质的pH值为约7.4， 且其中用洗脱介质接触该装置在温度约37°C ；vi.在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；vii.在指定的时间点除去洗脱介质；和Viii.测定除去的洗脱介质以确定药剂的含量。
158.权利要求154-156的装置，其中体外药剂洗脱曲线通过以下程序确定，所述程序 包括i.用包含乙醇和磷酸缓冲盐溶液的洗脱介质接触该装置，其中介质的PH值为约7.4， 且其中用洗脱介质接触该装置在温度约37°C ； .在(i)的接触步骤期间任选搅拌洗脱介质；iii.在指定的时间点从洗脱介质中除去所述装置；和iv.测定洗脱介质以确定药剂的含量。
159.权利要求154-156的装置，其中体外药剂洗脱曲线在没有搅拌下确定。
160.权利要求154-156的装置，其中所述程序进一步包括v.通过比较该装置在接触步骤前和后的重量确定聚合物的重量损失，和调节如步骤 iv中确定的洗脱至洗脱介质中的药剂量。
161.权利要求160的装置，其中在该装置用介质接触90天或以上后，步骤ν显示至少 50 %的聚合物释放到介质中。
162.权利要求160的装置，其中在该装置用介质接触90天或以上后，步骤ν显示至少 75 %的聚合物释放到介质中。
163.权利要求160的装置，其中在该装置用介质接触90天或以上后，步骤ν显示至少 85 %的聚合物释放到介质中。
164.权利要求160的装置，其中在该装置用介质接触约90天后，步骤ν显示至少50% 的聚合物释放到介质中。
165.权利要求160的装置，其中在该装置用介质接触约90天后，步骤ν显示至少75% 的聚合物释放到介质中。
166.权利要求160的装置，其中在该装置用介质接触约90天后，步骤ν显示至少85% 的聚合物释放到介质中。
167.权利要求160的装置，其中在该装置用介质接触约90天后，步骤ν显示至少95% 的聚合物释放到介质中。
168.—种装置，包括支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂与聚合物的涂层， 其中涂层具有初始药剂量；其中当所述装置递送至受试者的体腔内时，药剂在受试者的血 管壁组织中的递送如下1.在该装置递送至受试者体内后一周，约0. 至约35%的初始药剂量递送到受试者 的血管壁组织中；和ii.在该装置递送至受试者体内后两周，约0.5%至约50%的初始药剂量递送到受试 者的血管壁组织中。
169.权利要求168的装置，其中通过在所述受试者的血管壁组织中加入单独存在的药 剂和与所述聚合物一起递送的药剂，得到递送至受试者的腔内的量。
170.权利要求168的装置，其中受试者是人。
171.权利要求168的装置，其中受试者是是猪，并如下确定在受试者的血管壁组织中递送的药剂量a.在猪的血管腔内递送该装置；b.在该装置递送至猪的血管腔内后的预定时期对猪施无痛致死术并移出装置；c.测量血管壁组织中递送的药剂量。
172.一种装置，包括 支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性 聚合物的涂层，其中涂层具有约ι μ g/mm至约15 μ g/mm的初始药剂含量；其中所述装置提 供受试者血管壁组织中随时间递送的药剂含量的曲线下面积(AUC)如下i.当从该装置递送至受试者体内之时 该装置递送至受试者体内后一天计算AUC时， 约 0. 05 ( μ g/mm)* 天至约 1 ( μ g/mm)* 天； .当从该装置递送至受试者体内第一周后开始 该装置递送至受试者体内后第二周 计算AUC时，约5 ( μ g/mm) *天至约10 ( μ g/mm) *天；iii.当从该装置递送至受试者体内第二周后开始 该装置递送至受试者体内后第四 周计算AUC时，约10 ( μ g/mm) *天至约20 ( μ g/mm) *天；和iv.AUC最后约 40 ( μ g/mm) * 天至约 60 ( μ g/mm) * 天。
173.一种装置，包括 支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性 聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其中当所述装置递送至受试者的体腔内时， 在该装置递送至受试者的体腔内后90天或以上，约75%的聚合物从该装置中释放。
174.一种装置，包括 支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性 聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其中当所述装置递送至受试者的体腔内时， 在该装置递送至受试者的体腔内后约90天，约85%的聚合物从该装置中释放。
175.一种装置，包括 支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性 聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其中当所述装置递送至受试者的体腔内时， 在该装置递送至受试者的体腔内后约90天，至少约75%的聚合物从该装置中释放。
176.一种装置，包括 支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂与生物可吸收性 聚合物的涂层，其中涂层具有初始的聚合物量；其中当所述装置递送至受试者的体腔内时， 在该装置递送至受试者的体腔内后约90天，约100%的聚合物从该装置中释放。
177.权利要求173-176的装置，其中受试者是人。
178.权利要求173-176的装置，其中受试者是猪，并如下确定聚合物从该装置中释放 的量a.在猪的血管腔内递送该装置；b.在该装置递送至猪的血管腔内后的预定时期对猪施无痛致死术并移出装置；和c.测量聚合物从该装置中释放的量。
179.权利要求178的装置，其中测量聚合物从该装置中释放的量包括LC/MS/MS测量。
180.权利要求178的装置，其中测量从该装置中释放的量包括重量损失测量。
181.权利要求180的装置，其中重量损失测量包括测量聚合物在该装置中剩余的量， 并从该装置递送至猪血管腔内之前该装置中存在的初始量减去所述剩余量。
182.一种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂，其中该 装置具有初始药剂含量约1 μ g/mm至约15 μ g/mm ；其中当所述装置递送至受试者体腔内时，所述装置提供从所述装置递送至受试者体腔 内60分钟内的血药浓度，其为类似条件下由常规药物洗脱支架递送至受试者所提供的约 至约50%的血药浓度。
183.—种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物，和所述 层的至少一层包括选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂，其中该 装置具有初始药剂含量约1 μ g/mm至约15 μ g/mm ；其中当所述装置递送至受试者体腔内时，所述装置提供从所述装置递送至受试者体腔 内60分钟内的血药浓度，其为类似条件下由常规药物洗脱支架递送至受试者所提供的约 11%至约20%的血药浓度。
184.一种装置，包括a.支架；和b.在所述支架上的涂层；其中所述涂层包括生物可吸收性聚合物和选自雷帕霉素、其 前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂，其中该装置具有初始药剂含量约1 μ g/mm 至约 15 μ g/mm ；其中当所述装置递送至受试者体腔内时，所述装置提供第一个72小时内从所述装置 递送至受试者体腔内的大约相同的血药浓度。
185.权利要求184的装置，其中所述第一个72小时期间从所述装置递送至受试者体腔 内的血药浓度保持在75% 125%的从所述装置递送至受试者体腔内遍及第一个72小时 内所计算的平均血药浓度。
186.权利要求185的装置，其中所述平均血药浓度为约0.05ng/mL至约0. 5ng/mL。
187.权利要求184的装置，其中在所述装置递送至受试者体腔后72小时期间，该装置 提供血药浓度的AUC为约2(ng/mlT小时至约20(ng/mlT小时。
188.权利要求184的装置，其中在所述装置递送至受试者体腔后72小时期间，该装置 提供血药浓度的AUC为约4(ng/mlT小时至约10(ng/mlT小时。
189.权利要求157-188的装置，其中至少部分药剂是结晶形式。
190.权利要求157-188的装置，其中与常规药物洗脱支架相比，以减少的量提供药剂。
191.权利要求157-188的装置，其中所述层的至少一层包括PLGA生物可吸收性聚合物。
192.权利要求157-188的装置，其中在所述装置中的药剂具有至少12个月的货架稳定性。
193.权利要求157-188的装置，其中所述装置提供与一级动力学相当的体外药剂洗脱 曲线。
194.权利要求157-188的装置，其中所述装置提供药剂的组织浓度至少两倍于常规支 架所提供的组织浓度。
195.权利要求157-188的装置，其中所述装置提供药剂的组织浓度与常规支架所提供 的组织浓度相比至少大于5倍。
196.权利要求157-188的装置，其中所述装置提供药剂的组织浓度与常规支架所提供 的组织浓度相比至少大于25倍。
197.权利要求157-188的装置，其中所述装置提供药剂的组织浓度与常规支架所提供 的组织浓度相比至少大于100倍。
198.权利要求157-188的装置，其中约有50%的所述聚合物在其中所述装置递送至受 试者体内的血管成形术操作后45-90天内吸收。
199.权利要求157-188的装置，其中约有75%的所述聚合物在其中所述装置递送至受 试者体内的血管成形术操作后45-90天内吸收。
200.权利要求157-188的装置，其中约有95%的所述聚合物在其中所述装置递送至受 试者体内的血管成形术操作后45-90天内吸收。
201.权利要求157-188的装置，其中99%的所述聚合物在其中所述装置递送至受试者 体内的血管成形术操作后45-90天内被吸收。
202.权利要求157-188的装置，其中所述装置提供遍于聚合物吸收过程中与常规支架 相比减轻的炎症。
203.治疗受试者的方法，包括在体腔内递送根据权利要求1-202的装置。
204.治疗受试者的方法，包括在受试者体内递送一种装置，所述装置包括 支架；和包含选自雷帕霉素、其前药、衍生物、类似物、水合物、酯、和盐的药剂与聚合物的涂层， 其中涂层具有初始的药剂量；其中所述装置递送至受试者体腔内且药剂在受试者血管壁组织中如下递送i.在该装置递送至受试者体内后一周，在受试者血管壁组织中递送约0.05%至约 35%的初始药剂量；和ii.在该装置递送至受试者体内后两周，在受试者血管壁组织中递送约0.5%至约 50%的初始药剂量。
205.权利要求203-204的方法，其中所述装置提供遍于聚合物吸收过程中减轻的炎症。
206.权利要求1-205中至少一项的装置，其中通过至少一种XRD、拉曼光谱、红外分析 方法、和DSC显示存在结晶。
207.权利要求1-205中至少一项的装置，其中所述支架的近腔表面涂层具有比所述支 架的腔表面涂层更大的厚度。
208.权利要求207的装置，其中近腔表面涂层与该装置的腔表面涂层的比例是 80 20。
209.权利要求207的装置，其中近腔表面涂层与该装置的腔表面涂层的比例是 75 25。
210.权利要求207的装置，其中近腔表面涂层与该装置的腔表面涂层的比例是 70 30。
211.权利要求207的装置，其中近腔表面涂层与该装置的腔表面涂层的比例是 60 40。
212.权利要求1-205中至少一项的装置，其中所述支架是冠状支架、血管支架、末梢支 架、胆管道支架、和颅内支架。
全文摘要
本文提供一种装置，包括a.支架；b.在所述支架框架上形成所述装置的复数层；其中所述层的至少一层包括生物可吸收性聚合物和所述层的至少一层包括一种或多种活性剂；其中至少部分活性剂是结晶形式。
文档编号A61F13/00GK102083397SQ200980122691
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月17日 优先权日2008年4月17日
发明者D·泰勒, J·B·麦克莱因 申请人:米歇尔技术公司