专利名称：一种生物降解支架复合材料及其制备方法
技术领域：
本发明属于医用功能材料领域，涉及一种生物降解支架复合材料及其制备方法。
背景技术：
对于食道、胆管、肠道、尿道、气管等的良/恶性狭窄及梗阻，传统的药物治 疗和外科手术效果有限，而植入支架在近年来发展成为一种有效的微创治疗技术，是一 种快速、，但作为留存体内的“永久性支架”，表现出的问题也非常有效和相对安全的 医疗手段，为传统手术不治或难治的疾病开拓了新的治疗途径，提高了肿瘤患者的生存 期限和治愈几率。目前临床医学广泛使用的支架主要是Ni/Ti合金支架、不锈钢支架、 塑胶支架等。这些支架确实已在介入临床治疗方面起到了积极的效果突出比如植入后 持续疼痛、异物炎性反应、内膜增生、晚期血栓等远期并发症。可降解支架在临床治疗的早期提供力学支撑，在特定的治疗周期结束后在体 内降解，克服了永久性支架的缺点与诸多并发症，成为近期医疗界和材料学的研究热 点。目前降解支架的研究主要集中在有机高分子材料方面。李文涛、谢建在专利ZL 200510104766.5 “生物可降解载药高分子材料支架的制备方法”中报道了用聚乳酸和 聚己内酯按一定比例混合并经熔融挤出成型制备一种载药支架。Labinaz M，Stack RS 等在 J.Interv.Cardiol.(1995，8 395-405)发表文章 “Biodegradable stents the future of interventional cardiology"报道了以聚左旋乳酸(PLLA)高分子材料制备的可自身释放支 架，用以治疗经皮冠状动脉球囊术后的再狭窄。聚合物降解支架在临床应用中还存在很多不足，暴露出的主要问题有(1)机 械支撑强度不足，在限制管腔回缩方面逊于金属材质的支架，目前主要在心血管支架方 面有一定应用，但食道、胆管、肠道、尿道、气管等非血管管腔通常需要更大的径向支 撑力，纯粹聚合物材料很难满足要求；(2)降解可控性差、加工成型过程中易发生热降 解，随着高分子材料在体内的降解，支架的力学性能明显下降，满足不了支撑要求，导 致发生移位和滑脱事故；(3)聚合物在体内降解过程中局部产热过多、酸性降解产物积 聚，导致发生组织炎症反应等诸多问题。在已知的金属材料中，镁、铁及其合金是可以在人体体液中降解的材料，具有 良好的力学性能和最小的降解副作用，已被验证可用于医学材料，而且镁和铁都是是人 体中不可缺少的重要营养元素。Peuster M等在期刊Heart(2001，86: 563-569)发表文 章 “ A novel approach to temporary stenting degradable cardiovascular stents produced from corrodible metal-results 6-18 months after implantation into New Zealand white rabbits”， 艮 道了一种铁支架(含铁> 99.8% )在新西兰白兔降主动脉中的试验情况。Heublein B等 在其月干1J Heart (2003, 89: 651-656)发表文章"Biocorrosion of magnesium alloys anew principle in cardiovascular implant technology”，报道了一种镁合金支架的制作及其在家猪 动脉 中的试验结果。
以上镁、铁及其合金是近几年引起国际重视的可降解医用金属材料，目前的研 究只限于动脉血管支架，但在食道、胆管、肠道、尿道、气管等方面还很少涉及。而人 体消化系统、泌尿系统、呼吸系统各类管腔的狭窄、梗阻甚至癌变的发病率在临床占有 更大比例，因此研究适用于这些领域的实用可降解支架具有很大的迫切性和临床意义。但是，镁、铁及其合金单独用作生物医学材料也存在一些问题，主要是(1)在电解质环境中化学性质太活泼，耐腐蚀性能较差，降解速率过快，因此必 须通过适当的表面处理方可具有使用价值；(2)金属材料的表面没有有机官能团，难以吸收和附载治疗性药物，所以有必要 在其表面引入有机高分子功能层。
发明内容
本发明的目的是克服现有支架材料存在的不足，提出一种多梯度复合的降解支 架材料。所述支架复合材料具有优异的力学性能、降解性能和生物相容性能，同时还可 以吸收和附载所需的治疗性药物，满足临床治疗的需要。所述支架复合材料优选用作食 道、胆管、肠道、尿道、气管等非血管管腔的支架材料。本发明的另一目的是提出上述降解支架复合材料的制备方法。本发明提供如下技术方案一种生物降解支架复合材料，具有多梯度的复合结构，包括由医用金属或其 合金构成的基体；附于所述基体表面的化学偶联层；附于所述化学偶联层表面的高分子 过渡层；固定于所述高分子过渡层表面的可降解高分子功能层。其中，所述的医用金属或其合金，优选镁、铁金属或其合金。所述的镁金属或 其合金，优选自纯镁(99.9%)、镁含量大于50%的镁铝系列合金、镁锰系列合金、镁 锌系列合金、镁锆系列合金、镁稀土系列合金、镁锂系列合金、镁钙系列合金或镁银系 列合金的一种或两种以上的体系组合成的镁合金。所述的铁金属或其合金，优选自含 铁量99.9%以上的纯铁或铁含量50%以上的合金。其中，所述的附于基体表面的化学偶联层，优选具有有机官能团的硅烷，在其 分子结构中同时具有(1)能与无机材料化学结合的反应性基团，所述基团优选自氯 基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙酰氧基；以及(2)能与有机材料化学结合的反 应性基团，所述基团优选自乙烯基、氨基、环氧基、甲基丙烯酰氧基、巯基或脲基。适用于本发明的硅烷偶联剂，优选自乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三叔丁基 过氧硅烷、氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、氨丙基 三乙氧基硅烷、3-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三异丙氧基硅烷或其两种以 上的组合成分。其中，所述的化学偶联层表面的高分子过渡层，优选聚氰基丙烯酸酯类高分 子。所述的聚氰基丙烯酸酯，包括一系列氰基丙烯酸酯类单体的均聚物以及共聚物，所 述均聚物以 及共聚物优选自聚氰基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁 酯、聚氰基丙烯酸辛酯、聚氰基丙烯酸丁酯-辛酯共聚物或其两种以上的组合成分。所 述的聚氰基丙烯酸酯类高分子，其优选的化学结构表达式如下
权利要求
1.一种生物降解支架复合材料，其特征在于，所述复合材料包括由医用金属或其合金构成的基体；附于所述基体表面的化学偶联层；附于所述化学偶联层表面的高分子过渡层；固定于所述高分子过渡层表面的可降解高分子功能层。
2.如权利要求1所述的一种生物降解支架复合材料，其特征在于，所述医用金属或 其合金，优选镁、铁金属或其合金，所述镁金属或其合金，优选自纯镁(99.9%)、镁 含量大于50%的镁铝系列合金、镁锰系列合金、镁锌系列合金、镁锆系列合金、镁稀土 系列合金、镁锂系列合金、镁钙系列合金或镁银系列合金，所述铁金属或其合金，优选 自含铁量99.9%以上的纯铁或铁含量50%以上的合金。
3.如权利要求1所述的一种生物降解支架复合材料，其特征在于，所述的附于基体表 面的化学偶联层，优选具有有机官能团的硅烷，在其分子结构中同时具有(1)能与无 机材料化学结合的反应性基团，所述基团优选自氯基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧 基或乙酰氧基；以及(2)能与有机材料化学结合的反应性基团，所述基团优选自乙烯 基、氨基、环氧基、甲基丙烯酰氧基、巯基或脲基，所述化学偶联层，优选自乙烯基 三乙氧基硅烷、乙烯基三叔丁基过氧硅烷、氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰 氧基丙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷或乙 烯基三异丙氧基硅烷。
4.如权利要求1所述的一种生物降解支架复合材料，其特征在于，所述高分子过渡 层，优选聚氰基丙烯酸酯类高分子，所述聚氰基丙烯酸酯类高分子，其优选的化学结构 表达式如下
5.如权利要求1所述的一种生物降解支架复合材料，其特征在于，所述的降解高分子 功能层，优选自聚乳酸、聚羟基乙酸，聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚氰基 丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸辛酯、聚氰基丙烯 酸烷基酯共聚物、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚原酸酯、聚氨基酸、胶 原蛋白、明胶、琼脂、葡聚糖、壳聚糖或透明质酸。
6.—种生物降解支架复合材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法优选同时包 含以下步骤(1)金属合金的表面清洗；(2)金属合金的表面预处理；(3)合金表面化学偶联层的生长；(4)偶联层表面高分子过渡层的聚合；(5)过渡层表面降解功能高分子的接枝反应。
7.如权利要求6所述的一种生物降解支架复合材料的制备方法，其特征在于，所述 金属合金的表面清洗，优选方法为依次用丙酮、无水乙醇、去离子水进行超声清洗各 5-30分钟，优选10-20分钟，除去表面油污；用280 1000#金相砂纸逐级打磨，分别 用去离子水和无水乙醇超声清洗5-30分钟，优选10-20分钟，然后干燥；在10%的硝 酸-甲醇溶液中浸泡，进行化学抛光，取出后用去离子水冲洗干净。
8.如权利要求6所述的一种生物降解支架复合材料的制备方法，其特征在于，所述 金属合金的表面预处理，优选方法为铬酸盐转化膜法、磷酸-高锰酸钾转化膜法、锡 酸盐转化膜法、稀土转化膜法、钴酸盐转化膜法、氟化物转化膜法、仿生法沉积羟基磷 灰石、碳酸盐处理、碱热处理、阳极氧化、等离子微弧氧化、喷丸强化、滚压强化、Zn 离子注入或Ti离子注入，更优选氟化物转化膜法，优选方法为配制2-40%的HF酸溶 液，浓度优选20-30%，将金属合金在溶液中浸泡处理24小时，然后用去离子水和无水 乙醇分别超声清洗10分钟并干燥。
9.如权利要求6所述的一种生物降解支架复合材料的制备方法，其特征在于，所述 合金表面化学偶联层的生长，优选方法为将权利要求3所述硅烷偶联剂中的一种或两 种以上的组合，配制成浓度为0.1-10%的溶液，所述浓度优选0.5-1% ；所用溶剂优选 水、醇、或水/醇的混合物，更优选乙醇、异丙醇；优选醋酸作催化剂，将pH值调至 3.5-5.5 ；在洁净的金属合金表面涂刷硅烷溶液或将样品浸于溶液中20-60秒，待其表干 后，放入烘箱中加热老化，温度80-120°C，时间10-60分钟，然后随炉冷却至室温。
10.如权利要求6所述的一种生物降解支架复合材料的制备方法，其特征在于，所 述偶联层表面高分子过渡层的聚合，优选采用阴离子聚合工艺进行，更优选的方法为 将去离子水、离子型乳化剂、非离子型乳化剂配制成水乳液，所述水乳液浓度优选为 1-3%,所述离子型乳化剂优选十二烷基苯磺酸，所述非离子型乳化剂优选聚山梨醇酯， 其中离子型乳化剂和非离子型乳化剂的比例优选为6 1-2 1 ；加入水溶性引发剂， 所述引发剂优选过硫酸钾或过硫酸铵，浓度优选0.1-2%，调整体系的酸碱度优选为pH 1-2；然后在500-800rpm搅拌下滴加权利要求4所述氰基丙烯酸酯类单体，单体总浓度优 选为2-40%，在室温下进行反应，反应时间优选10-120分钟。
11.如权利要求6所述的一种生物降解支架复合材料的制备方法，其特征在于，所 述过渡层表面降解功能高分子的接枝反应，优选的方法为将权利要求5所述的可降 解性聚合物溶解于相应溶剂中，所述溶剂优选自去离子水、乙醇、丙酮、丁酮、环 己酮、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿或乙腈，聚合物溶液的浓度优选为 0.1-40%,反应温度优选50-95°C，反应时间优选10-200分钟，最后依次用乙醇、去离子 水将样品漂洗干净，真空干燥，密封保存。
12.一种由权利要求1-11任一项所述的生物降解复合材料及其制备方法得到的食道、 胆管、肠道、尿道、气管或血管等管腔支架，以及人造骨、骨钉、骨连接件、骨缝合 线、缝合用锚、脊椎骨盘、止血夹、止血钳、止血板、止血螺钉、组织粘合剂或密封剂等医用器件或制品。
13.—种权利要求1-5任一项所述的降解复合材料作为食道、胆管、肠道、尿道、气 管或血管等管腔支架的用途，以及人造骨、骨钉、骨连接件、骨缝合线、缝合用锚、脊 椎骨盘、止血夹、止血钳、止血板、止血螺钉、组织粘合剂或密封剂等医用器件或制品 的用途。
全文摘要
本发明涉及一种生物降解支架复合材料及其制备方法，该降解材料具有多梯度的复合结构，包括由医用金属或其合金构成的基体；附于基体表面的化学偶联层；附于化学偶联层表面的高分子过渡层；固定于高分子过渡层表面的可降解高分子功能层。本发明所公开的支架复合材料具有优异的力学性能、降解性能和生物相容性能，同时还可以吸收和附载所需的治疗性药物，满足临床治疗的需要。本发明的降解复合材料可用作食道、胆管、肠道、尿道、气管等非血管管腔以及血管的支架材料，同时还可用于制作人造骨、骨钉、骨连接件、骨缝合线、缝合用锚、脊椎骨盘、止血夹、止血钳、止血板、止血螺钉、组织粘合剂、密封剂等医用器件或制品。
文档编号C23C22/02GK102008751SQ20101055575
公开日2011年4月13日 申请日期2010年11月24日 优先权日2010年11月24日
发明者王文慧, 邢长民 申请人:北京道淼浩博科技发展有限公司