专利名称：糖尿病性肾病的治疗剂的制作方法
糖尿病性肾病的治疗剂技术分野
本发明涉及含有三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的糖尿病性肾病或心衰等的治疗和/或预防剂。
背景技术：
糖尿病性肾病是透析导入的主要原因，达到透析疗法的糖尿病患者的生命预后不良。因此，防止糖尿病性肾病的发病、并抑制其发展的治疗是重要的。糖尿病中的肾病由白蛋白尿的出现而发病(早期肾病)，若不治疗，则白蛋白尿一年增加10 20%，10 15年后蛋白尿变为阳性(显性肾病)。若病期发展到肾病显性期则认为半数以上的症例会在10年以内陷入末期肾衰竭(基于科学性根据的糖尿病诊疗指南、日本糖尿病学会、2007 )。作为糖尿病性肾病的发病机理，肾内血流动力学异常或肾小球内代谢异常、糖化终产物的形成等是重要的。特别是在糖尿病中，与肾小球输出小动脉相比，输入小动脉扩张，可见肾小球高血压，肾小球高血压所致的压力负荷使系膜细胞的机能降低，引起白蛋白尿的出现或肾小球硬化(工夕7《'J 乂 >夕 >才口夕一7、y F 乂 r ^ ν > (Exp Biol Med. ) 2008 ；233:4-11)。这类糖尿病性肾病的发展抑制中，严格的血糖和血压的控制是重要的。早期肾病中，认为血糖和血压控制会抑制糖尿病性肾病的发展。此外，肾病显性期中，利用降压药的血压的管理在治疗中有可能有用，特别地，认为利用ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂的血压控制会抑制向显性肾病发展。血管紧张素II受体拮抗剂特异性地抑制细胞膜表面的血管紧张素II类型I(ATl) 受体。认为血管紧张素II受体拮抗剂通过扩张肾小球输出小动脉而降低肾小球高血压，同时抑制引起肾小球的纤维化或肥大的血管紧张素II的作用，从而抑制肾小球硬化的发病、发展。过氧物酶体增殖活性化受体(PPAR) γ激动剂通过改善胰岛素抗性来改善2型糖尿病患者的高血糖。糖尿病性肾病的发病、发展的抑制中，血糖管理是重要的，认为PPARy 激动剂纠正高血糖而抑制糖尿病性肾病的发病、发展。此外，据报道，PPARy激动剂除了胰岛素抗性改善作用之外，还具有降低脂质作用、或抗氧化作用、抗炎症作用、降低血压作用， 这些作用也有助于降低尿中白蛋白作用K 二 4 4 >夕一 f * 3 f A (Kidney Int.) 2001 ；60:14-30)。慢性心衰被定义为“慢性的心肌损伤导致心脏的泵功能降低、相对或绝对地无法输出与末梢主要脏器的氧需要量相应的血液量的状态，招致肺或体静脉系充血、产生生活机能障碍的病态”(慢性心衰治疗指南(2005年修订版))。作为心衰的基础疾病，可分为基于瓣膜病或高血压等机械性损伤、缺血性心脏病或扩张型心肌病等心肌损伤、心房纤颤等传导障碍的疾病。心衰中，认为心输出量降低所致的肾血流量降低与压力受体反射介导的交感神经活性的亢进所活化的肾素血管紧张素系起着病态形成的主要作用。血管紧张素II受体拮抗剂特异性地抑制细胞膜表面的血管紧张素II类型1(ATI)受体，而抑制肾素血管紧张素系的活化。心衰中，认为抑制肾素血管紧张素系的活化会带来下述血流动力学的改善效果伴随末梢血管阻力降低的后负荷减少引起的心输出量的增加或肾血流增加与肾Na再吸收抑制引起的利尿作用、交感神经活化的亢进抑制引起的循环血浆量、静脉回流量、左室舒张末容积得减少等前负荷的减少引起的肺充血的减轻。此外，据报道血管紧张素II会诱发心肌细胞的肥大或细胞外基质的增加、血管平滑肌或成纤维细胞的增殖这样的心血管重构。据报道，血管紧张素II受体拮抗剂抑制上述血管紧张素II的作用，抑制心衰的前阶段即心肥大或心血管重构，改善心衰的病态(循环 (Circulation) 2006;114:2850-70)。据报道，PPAR γ激动剂除了胰岛素抗性改善作用之外，还具有降低脂质作用、抗氧化作用、抗炎症作用、降低血压作用，会抑制糖尿病模型大鼠的左室舒张功能不全、心肌梗塞后的左室重构、压力负荷所致的心肥大(心血管药理学杂志(J Cardiovasc Pharmacol.) 2001 ；38:868-74、循环(Circulation) 2002 ； 1063126-32、循环(Circulation) 2002 ； 105:1240-46)ο已知含有本发明所用的化合物作为有效成分、具有PPARY激动活性、优选进一步具有血管紧张素II受体拮抗作用的药剂(参照专利文献1)。现有技术文献专利文献
专利文献1 国际公开第2008/0968 号小册子。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于提供含有三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的糖尿病性肾病或心衰等的治疗和/或预防剂等。用于解决课题的手段本发明涉及以下的(1) (26)。(1)糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其含有式(I)所表示的三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
权利要求
1.糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其含有式(I)所表示的三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分， [化3
2.权利要求1所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式(I)所表示的三环系化合物为式(IA)所表示的三环系化合物， [化 42]
3.权利要求2所述的糖尿病性肾病的治疗和 [化 47]R1a田或预防剂，其中，式(IA)中的基团N^ N-R2A R3A 为选自上述式(Al) (A20)的基团。
4.权利要求2所述的糖尿病性肾病的治疗和/ [化 48]R1A或预防剂，其中，式(IA)中的
5.权利要求2所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式(IA)中的 [化 50]
6.权利要求2所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式(IA)中的 [化 52]
7.权利要求2 6中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和为C = CR13aa (式中，R13aa与上述意义相同)、CH — CHR15aa (式中，R15aa与上述意义相同)、或 N — CR16AAR17a (式中，R16aa和Rm分别与上述意义相同)。或预防剂，其中，Zia— Z2A
8.权利要求2 述式(B3) [化 54] 7中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，Aa为下
9.权利要求2 8中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，Qia— Q2a — Q3a 为 CH = CH — CH = CH0
10.权利要求2 9中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，Ya为 CH2CH2 或 CH2O。
11.糖尿病性肾病的预防和/或治疗方法，其包括给予权利要求1 10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的有效量。
12.权利要求1 10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的用途，用于糖尿病性肾病的预防和/或治疗剂的制造。
13.用于糖尿病性肾病的预防和/或治疗中使用的含有权利要求1 10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的剂。
14.心衰的治疗和/或预防剂，其含有式(I)所表示的三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
15.权利要求14所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式(I)所表示的三环系化合物为式(IA)所表示的三环系化合物， [化 59]
16.权利要求15所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式(IA)中的基团 [化 64]
17.权利要求15所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式(IA)中的 [化 65]
18.权利要求15所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式(IA)中的 [化 67]
19.权利要求15所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式(IA)中的 [化 69]
20.权利要求15 19中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，Zia— Z2a为C =CR13aa (式中，R13aa与上述意义相同)、CH — CHR15aa (式中，R15aa与上述意义相同)、或N — CR16aaR17a (式中，R16aa和Rm分别与上述意义相同)。
21.权利要求15 20中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，Aa为下述式
22.权利要求15 21中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，Qia— Q2a — Q3a CH = CH - CH = CH0
23.权利要求15 22中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，Ya为CH2CH2或 CH2O。
24.心衰的预防和/或治疗方法，其包括给予权利要求14 23中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的有效量。
25.权利要求14 23中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的用途，用于心衰的预防和/或治疗剂的制造。
26.用于心衰的预防和/或治疗中使用的含有权利要求14 23中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的剂。
全文摘要
本发明提供糖尿病性肾病或心衰等的治疗和/或预防剂，其含有通式(I)[式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基等，R2和R3相同或不同，表示氢原子等，R4和R5相同或不同，表示氢原子等，Q1－Q2－Q3表示CH＝CH－CH＝CH等，Y表示单键等，Z1－Z2表示C＝CR13(式中，R13表示氢原子等)等，A表示选自下述式(b1)～(b6)的基团(式中，R18表示可以具有取代基的低级烷基等)]所表示的三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
文档编号A61P13/12GK102196809SQ20098014187
公开日2011年9月21日 申请日期2009年10月22日 优先权日2008年10月22日
发明者内井雅子, 滨口晃规 申请人:协和发酵麒麟株式会社