专利名称：蛋白磷酸酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的蛋白磷酸酶抑制剂和含有该蛋白磷酸酶抑制剂的药物。
背景技术：
蛋白磷酸酶是将磷酸化蛋白脱磷酸化的酶，在机体内对糖代谢、平滑肌收缩、细胞周期、DNA复制、转录、翻译、细胞粘附、细胞活化、分化等的调控、机体的免疫系统和神经系统的维持发挥作用。因此，从蛋白磷酸酶抑制剂具有能够成为药物的可能性方面进行广泛探索。在蛋白磷酸酶中，丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(Ser/Thr磷酸酶)根据化学性质和基因结构被分类为PPl、PP2A、PP2B、PP2C(PPMl)家族4种。该PPMl家族由于参与特别是DNA修复机制、刺激应答、信号传递、细胞增殖等细胞功能的调控，特别关注该抑制剂的开发。如果由于紫外线和电磁线等在DNA中受到损伤，则受到抑癌蛋白p53依赖性诱导， MT PPMlPPMlD (Protein Phosphatase Magnesium-Dependent 1,Delta) ^tMMPi 增加。报告了 PPMlD在包括乳腺癌的多种癌细胞中过量表达，发癌与PPMlD的关系受到关注(非专利文献1)。另一方面，PPMlD在机体内正常表达，并且，从使用基因敲除小鼠的研究出发，暗示PPMlD不仅参与发癌，而且也参与精子形成和老化、免疫应答(非专利文献2)。这样，蛋白磷酸酶的一部分，例如，PPMlD在发癌以外的其它通路中虽然发挥着重要作用，但是，关于其功能和抑制剂几乎不知道。现有技术文献非专利文献非专利文献1 :Nat. Genet.，31，210-215，2002非专利文献2 :Mol. Cell. Biol.，22，1094-1105，200
发明内容
发明所要解决的问题本发明的目的在于提供新型的蛋白磷酸酶抑制剂。用于解决问题的方法因此，本发明人考虑作为药物投与时的口服给药可能性、免疫原性等方面，合成低分子化合物并评价蛋白磷酸酶抑制活性，结果发现下述通式(1)所示的硅化合物具有优异的蛋白磷酸酶抑制活性，特别是具有PPMlD抑制活性，其抑制活性与对作为类似的磷酸酶 PPMlA(p38依赖性的磷酸酶)的抑制活性相比，PPMlD选择性高，并且在癌细胞内发挥抑制效果，另外，发挥优异的癌细胞增殖抑制效果，因此，作为恶性肿瘤治疗药是有用的，从而完成了本发明。即，本发明提供一种以通式(1)所示的硅化合物或其盐为有效成分的蛋白磷酸酶
抑制剂，
权利要求
1. 一种蛋白磷酸酶抑制剂，其特征在于 以通式(1)所示的硅化合物或其盐为有效成分，
2.如权利要求1所述的蛋白磷酸酶抑制剂，其特征在于X是碳原子数为3 M的直链、支链或环状的烃基、或者含有氮原子或氧原子的5元或 6元的杂环基，其中，在该烃基中，可以具有选自羟基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷氧基、 硫代烷基、取代磺酰基、商原子、三取代甲硅烷基和三取代甲硅氧基中的1 4个取代基；在该杂环基中，可以具有选自芳基、芳烷基、烷基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、酰氧基和芳烷氧基中的1 5个取代基。
3.如权利要求1所述的蛋白磷酸酶抑制剂，其特征在于 其为PPMlD抑制剂。
4.一种以式( 表示的硅化合物或其盐，其特征在于
5.一种含有权利要求1 4中任一项所述的硅化合物或其盐的药物。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于 其为恶性肿瘤治疗药。
7.通式(1)所示的硅化合物或其盐在蛋白磷酸酶抑制剂制造中的使用，
8.如权利要求7所述的使用，其特征在于X是碳原子数为3 M的直链、支链或环状的烃基、或者含有氮原子或氧原子的5元或6元的杂环基，其中，在该烃基中，可以具有选自羟基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷氧基、 硫代烷基、取代磺酰基、商原子、三取代甲硅烷基和三取代甲硅氧基中的1 4个取代基；在该杂环基中，可以具有选自芳基、芳烷基、烷基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、酰氧基和芳烷氧基中的1 5个取代基。
9.如权利要求7所述的使用，其特征在于 其为PPMlD抑制剂。
10.权利要求4、7和8中任一项所述的硅化合物或其盐在药物制造中的使用。
11.如权利要求9所述的使用，其特征在于 其为恶性肿瘤治疗药。
12.一种蛋白磷酸酶抑制方法，其特征在于 投与通式(1)所示的硅化合物或其盐，
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于X是碳原子数为3 M的直链、支链或环状的烃基、或者含有氮原子或氧原子的5元或 6元的杂环基，其中，在该烃基中，可以具有选自羟基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷氧基、 硫代烷基、取代磺酰基、商原子、三取代甲硅烷基和三取代甲硅氧基中的1 4个取代基；在该杂环基中，可以具有选自芳基、芳烷基、烷基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、酰氧基和芳烷氧基中的1 5个取代基。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于 其为PPMlD抑制剂。
15.一种恶性肿瘤治疗方法，其特征在于投与权利要求4、12和13中任一项所述的硅化合物或其盐。
全文摘要
本发明提供一种新型的蛋白磷酸酶抑制剂。该蛋白磷酸酶抑制剂以下述通式(1)(式中，R1、R2和R3相同或不同，表示碳原子数为1～12的烃基；X表示可以具有取代基的碳原子数为3～36的烃基或可以具有取代基的杂环基；n表示0或1的数)所示的硅化合物或其盐为有效成分。
文档编号A61P35/00GK102209547SQ20098014466
公开日2011年10月5日 申请日期2009年10月2日 优先权日2008年10月9日
发明者中马吉郎, 八木宽阳, 吉村文彦, 坂口和靖, 谷野圭持 申请人:Lsip基金运营联合公司