专利名称：非pH依赖型制剂(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及使得游离碱的水溶解/溶出不依赖于胃肠道的PH的药物组合物 (6- (5-氯-2-吡啶基)-5- [ (4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)。该些组合物用于口服给药是有用的。
背景技术：
艾司佐匹克隆(eszopiclone)，又称(S)-佐匹克隆或(S)-(6_(5_氯_2_吡啶基)-5-[(4_甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4_b]吡嗪)， 被配制成游离碱并以LUNESTA 出售。其被用来治疗不同类型的睡眠问题，诸如难以入眠，难以在夜间维持睡眠，以及早上过早醒来等等。大多数失眠者都有不止一个这些问题。 例如见 WO 93/10787 ；Brun, J. P.，Pharm. Biochem. Behav. 29 :831832 (1988)。化合物艾司佐匹克隆和各种不同的治疗方法至少被公开在下列的美国专利中 7，125，874 ；6，864，257 ；6，444，673 ；6，319，926 和 5，786，357。外消旋佐匹克隆，外消旋-(6- (5-氯-2-吡啶基)-5- [ (4-甲基哌嗪基)羰氧基]-7-氧代_6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)，也被配制成游离碱，已在欧洲出售多年，用作来治疗不同类型的睡眠问题。
发明内容
一方面，本发明涉及包含(a)艾司佐匹克隆游离碱；和(b)超化学计量的固体酸的口服药物剂型。另一方面，本发明涉及(1)使得经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的溶出不依赖于PH ； (2)促进经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的餐后溶出；以及(3)提高经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的生物利用度的方法。该些方法包含在存在化学计量过量的选自以上所公开的酸的情况下经口给予外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱。或者，该些方法包含经口给予以上所述的剂型。
图1描绘了与9%的富马酸复合的艾司佐匹克隆游离碱在不同pH时的示例性溶出曲线。图2描绘了与各种不同的酸复合的艾司佐匹克隆游离碱与游离碱相比在水中的示例性溶出曲线。图3描绘了艾司佐匹克隆游离碱以及与9%的富马酸复合的艾司佐匹克隆在PH为 1时的示例性溶出曲线。
图4描绘了艾司佐匹克隆游离碱以及与的富马酸、3%的富马酸、9%的富马酸和20%的富马酸复合的艾司佐匹克隆在pH为6. 8的水中的示例性溶出曲线。
具体实施例本发明涉及外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱的口服剂型。令人吃惊的是，已发现这些游离碱型能用化学计量过量的固体酸配制，尤其是选自以下的酸己二酸、 天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。所产生的口服固体剂型将会展示不依赖于溶出介质的PH的溶出曲线。术语“固体酸”指酸，例如羧酸、磺酸或磷酸，其在25°C时为固体。术语“超化学计量”指酸与游离碱的摩尔比超过1 1的酸的量。因此，带有一元酸的佐匹克隆盐，例如苯磺酸盐，会含有1 1摩尔比的佐匹克隆和苯磺酸，而超化学计量会是大于一摩尔当量的苯磺酸的量。带有二元酸的佐匹克隆盐，例如苹果酸盐，可能含有2 1或1 1摩尔比的佐匹克隆和苹果酸；但是，用于本发明的目的的超化学计量会是大于一摩尔当量的苹果酸的量。带有三元酸的盐，例如柠檬酸盐，可能含有3 1、2 1或1 1摩尔比的佐匹克隆和柠檬酸；用于本发明的目的的超化学计量仍会是大于一摩尔当量的柠檬酸的量。该酸能基于该剂型的总重以重量的约0. 1%,0. 5%, 1%、2%或3% (范围低端)和重量的约10%、15%、20%、25%和30% (范围高端)之间的量存在。在一些实施例中，该酸以该剂型的重量的约0.5%和约30%之间的量存在。在一些实施例中，该酸以该剂型的重量的约2%和约10%之间的量存在。在一个实施例中，该酸选自苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸和磷酸二氢钠。在一个实施例中，该酸可为马来酸；在另一实施例中，该酸可为富马酸； 在另一实施例中，该酸可为L-苹果酸；而在另一实施例中，该酸可为D-苹果酸。在各种不同的实施例中，该外消旋的或富含对映体的佐匹克隆可以0. 5mg、lmg、 1. 5mg、ang、2. 5mg,3mg,4mg和5mg或之间分数增量为0. Img的量存在。一特定实施例是 IOOmg的片剂，其包含量在约Img至约3mg之间的艾司佐匹克隆和量在约3至约9mg之间的酸。本发明还针对治疗对象的睡眠障碍的方法，包含将如上所述的组合物给予需要其的对象。本发明提供了治疗和/或防止睡眠障碍的方法，包括原发性失眠以及睡眠-觉醒节律障碍(例如工作倒班综合征、时区综合征(时差))。失眠的特征是难以入睡或睡眠模式紊乱。失眠可能是原发性的，与直接的躯体或心理事件几乎无明显的关系，或者继发于某些获得性疼痛、焦虑或抑郁。另一方面，本发明提供了治疗对象的焦虑的方法，包含将如上所述的组合物给予需要其的对象。如本文中所使用，术语“焦虑”指焦虑性障碍。可用本文所公开的组合物和方法治疗的焦虑障碍的例子包括但不限于惊恐发作、广场恐怖症、急性应激障碍、特定对象恐怖症、惊恐障碍、精神活性物质焦虑障碍、器质性焦虑障碍、强迫性焦虑障碍、创伤后应激障碍和广泛性焦虑障碍。本文所指的焦虑还包括情境性焦虑(例如表演者在表演前经历的焦虑)。该些命名的焦虑障碍的特征见于DSM-IV-R. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Revised,4th Ed. (1994)中。DSM-IV-R 由美国心理协会的命名和统计任务小组准备，并提供了诊断类别的清楚描述。如本文所使用，术语佐匹克隆和(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基) 羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)指下列结构所代表的化合物
权利要求
1.口服药物剂型，包含有效量的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱；以及超化学计量的固体酸。
2.权利要求1的口服药物剂型，其中该酸选自包括以下酸的群组己二酸、天冬氨酸、 葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。
3.根据权利要求1的口服剂型，另外包含赋形剂。
4.根据权利要求1的口服剂型，其中所述酸以所述剂型的重量的约0.5%和约30%的量存在。
5.根据权利要求1的口服剂型，其中所述酸以所述剂型的重量的约和约20%的量存在。
6.根据权利要求1的口服剂型，其中所述酸以所述剂型的重量的约2%和约10%的量存在。
7.根据权利要求1所述的口服剂型，其中所述酸选自苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、 抗坏血酸、磷酸和酒石酸。
8.根据权利要求1的口服剂型，其中所述酸选自马来酸、富马酸、L-苹果酸和D-苹果酸。
9.根据权利要求1-8中任一项的口服剂型，其中所述外消旋的或富含对映体的佐匹克隆以约0. 5mg和约5mg之间的量存在。
10.根据权利要求8的口服剂型，其中所述富含对映体的佐匹克隆是艾司佐匹克隆。
11.根据权利要求10的口服剂型，其中所述口服剂型是IOOmg的片剂，包含约0.5mg至约3mg之间的艾司佐匹克隆和约0. 5mg至约20mg之间的该酸。
12.使得经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的溶出不依赖于pH的方法，包含在存在化学计量过量的酸的情况下经口给予外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱， 该酸选自包含以下酸的群组己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。
13.使得经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的溶出不依赖于pH的方法，包含经口服给予根据权利要求1_8、10或11中任一项的口服剂型。
14.促进经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆餐后溶出的方法，包含在存在化学计量过量的酸的情况下经口给予外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱，该酸选自己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、 柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。
15.促进经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆餐后溶出的方法，包含经口给予根据权利要求1-8、10或11中任一项的口服剂型。
16.提高经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的生物利用度的方法，包含在存在化学计量过量的酸的情况下经口给予外消旋的或富含对映体的佐匹克隆游离碱，该酸选自己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。
17.提高经口给予的外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的生物利用度的方法，包括经口给予根据权利要求1-8、10或11中任一项的口服剂型。
18.根据权利要求12、14或16中任一项的方法，其中所述富含对映体的佐匹克隆是艾司佐匹克隆。
19.根据权利要求18的方法，所述酸选自马来酸、富马酸、L-苹果酸和D-苹果酸。
20.用于治疗睡眠障碍的口服药物剂型的使用，该口服药物剂型包含外消旋的或富含对映体的佐匹克隆的游离碱和超化学计量的酸，该酸选自己二酸、天冬氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、孟德立酸、苹果酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、抗坏血酸、磷酸、酒石酸、甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、磷酸二氢钠和葡萄糖醛酸。
全文摘要
公开了使得游离碱的水溶解/溶出不依赖于胃肠道的pH的药物组合物佐匹克隆[(6-(5-氯-2-吡啶基)-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰氧基]-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪)]。该些组合物对于口服给药是有用的。
文档编号A61K31/495GK102470108SQ200980160845
公开日2012年5月23日 申请日期2009年7月7日 优先权日2009年7月7日
发明者G·白, 图夏·米斯拉, 普利亚·卡皮拉, 理查德·赫西亚 申请人:桑诺维恩药品公司