专利名称：注射用辅酶q的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生化药物的剂型及其制备方法，特别涉及注射用辅酶Q10无菌冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
辅酶Q10是一种脂溶性醌类化合物，具有维生素常见特征，化学结构类似维生素K，它具有多种生物学功能。尤其是使用它具有剂量小、毒性低，能辅助治疗多种疾病的优点，在临床上得到广泛应用。辅酶Q10是一种良好的生化药品，具有天然抗氧化和细胞代谢激活的作用，能显著提高人体免疫力。该药物临床主要用于心血管疾病、坏血病、再生障碍性贫血、十二指肠溃疡、急慢性病毒性肝炎、亚急性肝坏死、充血性心脏病、肺气肿等病的治疗以及癌症患者的辅助治疗。
但辅酶Q10具有水不溶性的特殊理化性，使其难于加工成注射用无菌冻干制剂。现有技术中，辅酶Q10的剂型通常为片剂、胶囊、注射液等，由于片剂和胶囊经口服后都要有首过效应，所以其生物利用度不高；而现有辅酶Q10注射液不太稳定，储存过程中容易产生浑浊现象。如中国专利CN1226823公开的“含辅酶Q10的药学组合物”提供一种含辅酶Q10作为活性成分的药学组合物，促进口服后辅酶Q10的吸收；日本专利JP59148718公开的“辅酶Q10成分”为获得好的口服吸收性和效果，采用冻干法制成微粒。但目前还没有从剂型上突破解决其生物利用度和稳定性等问题，未见将辅酶Q10制成符合注射用要求的无菌冻干制剂及相关报道。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足，本发明的目的是克服辅酶Q10水不溶性及光不稳定性，提供一种高生物利用度，耐光耐热性强，具有较好稳定性的新型制剂——注射用辅酶Q10无菌冻干制剂及其制备方法。
本发明的目的是这样实现的注射用辅酶Q10无菌冻干制剂，由辅酶Q10、增溶剂、注射用溶剂和赋形剂组成，活性成分为辅酶Q10，制成注射用无菌冻干制剂。
该制剂规格范围为5-60mg(以辅酶Q10计)，每1000瓶冻干制剂含有下述成份辅酶Q105-60g增溶剂 1-200g注射用溶剂 适量赋形剂 10-200g其中增溶剂可用非离子型表面活性剂吐温、司盘类、普郎尼克类、卖泽类、聚氧乙烯二醇类，之一种或几种合并使用。所述非离子型表面活性剂最好为吐温类。
注射用溶剂可单独用水，或水与丙二醇、聚乙二醇两个或三个合并使用。
其中赋形剂可用葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、尿素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮之一者，可以单独使用，也可两个或两个以上合并使用。
优选配方1每1000瓶冻干制剂含有下述成份辅酶Q105-60g聚山梨酯8010-80g注射用水 适量甘露醇10-200g优选配方2每1000瓶冻干制剂含有下述成份辅酶Q105-30g聚山梨酯8015-30g注射用水 1800-2000ml甘露醇20-100g注射用辅酶Q10无菌冻干制剂制备方法，是用增溶剂、溶剂和赋形剂把水不溶性的辅酶Q10制成澄清透明溶液，通过冷冻干燥制成符合注射剂要求的冻干制剂。
其主要步骤为1)按配方称取各组分，将辅酶Q10、增溶剂、注射用溶剂和赋形剂混匀得澄清透明溶液；2)加入0.1-0.5％(w/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，在水浴中保温10-30分钟，趁热过滤，先用无菌无热原滤器初滤脱炭，再用0.22μm滤膜除菌过滤，取样测含量，用无菌无热原注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶；3)取溶液分装入无菌无热原的冻干瓶中，半塞药用橡胶瓶塞，送入冻干机冻干；4)冷冻干燥条件将该溶液于-40℃以下，预冻2～10小时；然后在-25℃～-10℃、压力0.01～0.1mmHg条件下，一期冻干10～20小时；再升温至0℃～10℃、压力0.001～0.01mmHg条件下，二期冻干5～10小时；5)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。
采用本发明制成的注射用冻干制剂，人体吸收时无首过效应，提高了生物利用度，在使用时即配即用，有效防止了降解，大大增强了光稳定性。该制剂不但可以肌注，而且更适宜于静脉滴注，拓宽了该制剂的适用范围，具有很强的实用性。
具体实施例方式
下面通过具体实施方式
对本发明作进一步说明。但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
1、产品配方
2、制备工艺1)在严密的无菌操作条件下，在无菌无热原的容器中按上述1-5配方之一称取各组分，将辅酶Q10、增溶剂、赋形剂和注射用溶剂混合，使其充分溶解得澄清透明溶液。
2)加入0.2％(w/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，水浴中保温30分钟，趁热过滤，先用无菌无热原滤器初滤脱炭，再用0.22μm滤膜除菌过滤，取样测含量，用无菌无热原注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶。
3)取溶液分装入无菌无热原的冻干瓶中，半塞药用氯化丁橡胶瓶塞，送入冻干机冻干。
4)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。
5)临床应用时加注射用溶媒(注射用生理盐水或葡萄糖注射液)溶解，摇匀使用。
临床应用时加注射用溶媒得到乳浊液，其微粒粒径符合肌注和静脉滴注要求。
3、冷冻干燥条件将该溶液置于-40℃以下，预冻4小时；然后在-25℃、压力0.1mmHg条件下，一期冻干18小时；再升温至0℃，压力0.001mmHg条件下，二期冻干10小时。
测定结果 检测样品的稳定性。
取本发明配方制备的注射用辅酶Q10无菌冻干制剂进行试验，以辅酶Q10注射液为对照物。
实验方法及结果1、强光照射试验将样品置于可调光强度的强光照射试验箱中，在光强度为4500lx±500lx的条件下处理10天，分别检测0天、5天和10天样品的重点质量指标。从表1所示结果可以得出如下结论。
在强光照射下，无外包装样品均随照射时间的延长，外观发生很大的变化，pH值和含量大幅度降低，有关物质增加显著；有外包装的样品主要质量指标均无明显变化，产品合格。说明本品见光极易分解，但只要避光良好，完全可使产品稳定储存。
在本实验条件下，尽管无外包装市售注射液采用了棕色安瓶装，但同样易见光分解，且分解程度远大于本品，并且有外包装的注射液也有一定的降解。
上述结果充分说明，将辅酶Q10制备成无菌冻干品，可以大大地提高其光稳定性，更有利于临床应用。
表1.强光照射试验结果
2.高温试验结果在40℃条件下进行高温试验，分别对处理0天、5天和10天样品的重点质量指标进行检测。其结果如表2和表3所示。
表2.高温试验结果(注射用辅酶Q10) 表3.高温试验结果(辅酶Q10注射液) 从表2和表3含量和有关物质的变化可知，40℃条件下存放，本品的质量稳定，含量和有关物质均无显著变化；而在此条件下，注射液的含量和有关物质均有显著变化，说明本品的热稳定性优于辅酶Q10注射液。
权利要求
1.注射用辅酶Q10无菌冻干制剂，其特征在于由辅酶Q10、增溶剂、注射用溶剂和赋形剂组成，活性成分为辅酶Q10，是注射用无菌冻干制剂。
2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于该制剂规格范围为5-60mg(以辅酶Q10计)，每1000瓶冻干制剂含有下述成份辅酶Q105-60g增溶剂 1-200g注射用溶剂 适量赋形剂 10-200g
3.根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于其中增溶剂可用非离子型表面活性剂吐温、司盘类、普郎尼克类、卖泽类、聚氧乙烯二醇类，之一种或几种合并使用。
4.根据权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于所述非离子型表面活性剂最好为吐温类。
5.根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于注射用溶剂可单独用水，或水与丙二醇、聚乙二醇两个或三个合并使用。
6.根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于其中赋形剂可用葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、尿素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮之一者，可以单独使用，也可两个或两个以上合并使用。
7.根据权利要求2所述的冻干制剂，其特征在于每1000瓶冻干制剂含有下述成份辅酶Q105-60g聚山梨酯80 10-80g注射用水 适量甘露醇 10-200g
8.根据权利要求2所述的冻干制剂，其特征在于每1000瓶冻干制剂含有下述成份辅酶Q105-30g聚山梨酯8015-30g注射用水 1800-2000ml甘露醇20-100g
9.注射用辅酶Q10无菌冻干制剂制备方法，其特征在于用增溶剂、溶剂和赋形剂把水不溶性的辅酶Q10制成澄清透明溶液，通过冷冻干燥制成冻干制剂，符合注射剂要求。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于主要步骤为1)按配方称取各组分，将辅酶Q10、增溶剂、注射用溶剂和赋形剂混匀得澄清透明溶液；2)加入0.1-0.5％(w/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，在水浴中保温10-30分钟，趁热过滤，先用无菌无热原滤器初滤脱炭，再用0.22μm滤膜除菌过滤，取样测含量，用无菌无热原注射用水定容，使其主药含量为5-60mg/瓶；3)取溶液分装入无菌无热原的冻干瓶中，半塞药用橡胶瓶塞，送入冻干机冻干；4)冷冻干燥条件将该溶液于-40℃以下，预冻2～10小时；然后在-25℃～-10℃、压力0.01～0.1mmHg条件下，一期冻干10～20小时；再升温至0℃～10℃、压力0.001～0.01mmHg条件下，二期冻干5～10小时；5)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。
全文摘要
注射用辅酶Q
文档编号A61P37/00GK1454589SQ0311769
公开日2003年11月12日 申请日期2003年4月11日 优先权日2003年4月11日
发明者刘红, 李玉林, 陈真文, 彭力, 朱小红, 周玲, 杨红涛 申请人:西南药业股份有限公司